Definição
Semelhança com o produto de referência: Ausência de diferenças clinicamente significativas em segurança, pureza e potência
Especificidade de fabricação: Produzido usando células vivas. Reprodução idêntica da molécula é impossível
Biosimilares em Oftalmologia
Pontos-chave em Resumo
Seção intitulada “Pontos-chave em Resumo”1. O que é um biossimilar?
Seção intitulada “1. O que é um biossimilar?”Um biossimilar é um produto biológico que é altamente semelhante a um medicamento biológico já aprovado (produto de referência) e que foi confirmado como não tendo diferenças clinicamente significativas em segurança, pureza e potência7).
Difere fundamentalmente dos medicamentos genéricos fabricados por síntese química. Os biossimilares são produzidos usando células vivas (como E. coli, levedura, células de ovário de hamster chinês), portanto, têm alto peso molecular e estrutura complexa. É impossível reproduzir uma molécula idêntica ao produto de referência, sendo classificados como produtos altamente semelhantes. Enquanto o desenvolvimento do produto de referência leva de 10 a 15 anos e custa de 1,2 a 2,5 bilhões de dólares, o período de desenvolvimento do biossimilar é de cerca de 8 a 10 anos, com custo de aproximadamente um décimo.
Os biossimilares mais importantes na área oftalmológica são os biossimilares de medicamentos anti-VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) usados para degeneração macular relacionada à idade (nAMD), edema macular diabético e oclusão da veia da retina.
Diferença dos genéricos
Complexidade molecular: Ao contrário de medicamentos de moléculas pequenas, são moléculas proteicas grandes e complexas
Método de produção: Requer células vivas, não síntese química
Custo de desenvolvimento
Produto de referência: 10-15 anos, 1,2-2,5 bilhões de dólares
Biossimilar: 8-10 anos, custo aproximadamente um décimo
Extrapolação de indicações
Princípio da extrapolação: As mesmas indicações do produto de referência podem ser concedidas para indicações não testadas em ensaios clínicos
Q
Qual a diferença entre um biossimilar e um medicamento genérico?
A
O medicamento genérico é quimicamente idêntico ao produto de referência, enquanto o biossimilar é uma molécula proteica complexa produzida em células vivas, altamente semelhante ao produto de referência, mas não idêntica. Devido à complexidade do processo de fabricação, os custos de desenvolvimento são mais altos e os requisitos de ensaios clínicos para aprovação também diferem dos genéricos.
2. Processo de Aprovação e Estrutura Regulatória
Seção intitulada “2. Processo de Aprovação e Estrutura Regulatória”Nos Estados Unidos, a Lei de Concorrência de Preços e Inovação de Produtos Biológicos (BPCIA) foi estabelecida em 2009, codificando os padrões de aprovação para biossimilares. Para a aprovação de biossimilares oftálmicos, enquanto o produto de referência geralmente requer dois ensaios clínicos comparativos, um biossimilar pode precisar apenas de um ensaio clínico comparativo adequado7).
Os ensaios de aprovação para biossimilares oftálmicos direcionados à nAMD exigem um período de acompanhamento de pelo menos 9 meses e devem demonstrar equivalência de segurança e eficácia com o produto de referência8).
Produto Intercambiável (Interchangeable Product)
Seção intitulada “Produto Intercambiável (Interchangeable Product)”Um produto intercambiável é um biossimilar que recebeu um status especial que permite sua substituição pelo produto de referência na farmácia sem a intervenção do médico prescritor. Para obter esse status, são necessários dados adicionais que demonstrem que a segurança e a eficácia são mantidas quando há trocas múltiplas entre o produto de referência e o biossimilar, e vice-versa.
Q
O que significa "produto intercambiável"?
A
Refere-se a um produto que pode ser substituído pelo produto de referência na farmácia sem alteração da prescrição médica. O Cimerli (ranibizumab-eqrn) recebeu o status de produto intercambiável para todas as cinco indicações, e o Byooviz também obteve esse status7). O status de produto intercambiável desempenha um papel importante na disseminação de biossimilares e na redução de custos médicos.
3. Biossimilares Aprovados na Oftalmologia
Seção intitulada “3. Biossimilares Aprovados na Oftalmologia”Biossimilares de Ranibizumabe
Seção intitulada “Biossimilares de Ranibizumabe”Biossimilares de ranibizumabe (produto de referência: Lucentis) foram aprovados em vários países, incluindo Estados Unidos e Japão.
Abaixo estão os principais biossimilares de ranibizumabe:
| Nome do Produto | Nome Genérico (sufixo INN) | Ano de Aprovação (EUA) |
|---|---|---|
| Byooviz | ranibizumab-nuna (SB11) | 2021 |
| Cimerli | ranibizumab-eqrn (FYB201) | 2022 |
| RBZ BS (Japão) | ranibizumabe BS | Setembro de 2021 |
Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11): Primeiro biossimilar oftálmico nos EUA, aprovado pelo FDA em 2021 7). Em um ECR de fase 3 com 705 pacientes com nAMD, a diferença na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA) entre SB11 e o ranibizumabe original foi de apenas −0,8 letras, confirmando equivalência em 1 ano 2),4). A análise de imunogenicidade mostrou que a incidência de anticorpos antidroga (ADA) foi equivalente entre SB11 e o produto original, sem impacto na farmacocinética ou segurança 3). Byooviz posteriormente obteve status de produto intercambiável 7).
Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201): Aprovado pelo FDA em 2022 7). No estudo COLUMBUS-AMD (477 pacientes), a melhora média na BCVA foi de +7,8 letras no grupo FYB201 vs +8,0 letras no grupo original, confirmando equivalência 5). Obteve designação de intercambiabilidade para todas as 5 indicações aprovadas do ranibizumabe 7). O produto foi aprovado como biossimilar com base em dados de fase 3 5).
Ranibizumabe BS do Japão: Aprovado em setembro de 2021 para neovascularização coroidal miópica (CNV) 1). Em um ECR pré-aprovação com 351 pacientes, a equivalência com o produto original foi confirmada, e não houve casos de irite 1). Uma revisão sistemática de múltiplos biossimilares mostrou resultados equivalentes ao produto original 6).
Biossimilares de Aflibercepte
Seção intitulada “Biossimilares de Aflibercepte”Em 2024, 5 biossimilares de aflibercepte (produto original: Eylea) receberam aprovação do FDA 8),9). Todos são formulações de injeção intravítrea de 2 mg, com perfil de eventos adversos consistente com o aflibercepte original 7).
Abaixo estão os biossimilares de aflibercepte aprovados:
| Nome do produto | Nome genérico (sufixo INN) | Fabricante |
|---|---|---|
| Yesafili | aflibercept-jbvf | Biogen/Samsung Bioepis |
| Opuviz | aflibercept-yszy | Regeneron/Mylan |
| Ahzantive | aflibercept-mrbb | Coherus BioSciences |
| Enzeevu | aflibercept-abzv | Amgen |
| Pavblu | aflibercept-ayyh | Pfizer |
4. Evidências de Eficácia e Segurança
Seção intitulada “4. Evidências de Eficácia e Segurança”Eficácia
Seção intitulada “Eficácia”Vários grandes ensaios clínicos randomizados de fase 3 confirmaram que a eficácia dos biossimilares de ranibizumabe é equivalente ao produto de referência2),4),5).
No ensaio de fase 3 de Woo et al. (2021) (nAMD, 705 pacientes), a alteração na melhor acuidade visual corrigida em 52 semanas foi equivalente entre SB11 (Byooviz) e ranibizumabe de referência (diferença: −0,8 letras), atendendo aos critérios de equivalência estatística2).
No ensaio COLUMBUS-AMD (nAMD, 477 pacientes) de Holz et al. (2022), a melhora média da visão no grupo FYB201 (Cimerli) foi de +7,8 letras, e no grupo do produto de referência foi de +8,0 letras, confirmando estar dentro da margem de equivalência pré-especificada5).
Por outro lado, os dados longitudinais de longo prazo ainda são limitados, e o acúmulo de evidências para acompanhamento de longo prazo superior a 5 anos é um desafio futuro7).
Segurança e Imunogenicidade
Seção intitulada “Segurança e Imunogenicidade”A imunogenicidade é um aspecto particularmente importante na avaliação de segurança de biossimilares.
Bressler et al. (2023) em uma análise post hoc do SB11 relataram que a taxa de incidência de anticorpos antidroga (ADA) foi equivalente entre SB11 e ranibizumabe de referência, e a presença de ADA não afetou significativamente a farmacocinética, acuidade visual ou segurança3).
Deve-se notar que diferenças na composição dos excipientes (aditivos) em relação ao produto de referência podem afetar o perfil de segurança8).
Inflamação intraocular não infecciosa pós-injeção: Um evento adverso raramente relatado é a inflamação não infecciosa do segmento anterior após administração de biossimilar.
Tetsumoto et al. (2024) relataram o caso de um homem de 74 anos que desenvolveu inflamação aguda não infecciosa do segmento anterior após injeção intravítrea de biossimilar de ranibizumabe1). O paciente recebeu a injeção 2 dias após a vacinação contra COVID-19 e, dentro de 24 horas, apresentou células de câmara anterior 3+ e flare 2+. Os sintomas melhoraram no dia 4 com colírio de betametasona.
O mecanismo de inflamação intraocular estéril é presumivelmente devido ao reconhecimento de epítopos estranhos específicos do biossimilar pelas células apresentadoras de antígeno, levando à ativação imune 1). Além disso, foi sugerido que a ativação imune após a vacinação contra COVID-19 pode ter potencializado sinergicamente a inflamação 1). Atualmente, recomenda-se um intervalo de pelo menos 2 semanas entre a vacinação contra COVID-19 e a injeção intravítrea de anti-VEGF 1).
Ressalta-se que a endoftalmite (infecciosa 0,02–0,14%, estéril 0,005–4,4%) também é um evento adverso conhecido com os anti-VEGF originais 1), não sendo um risco específico dos biossimilares.
Q
O efeito do biossimilar é o mesmo do original?
A
Múltiplos ECRs de fase 3 confirmaram que a melhora da acuidade visual é estatisticamente equivalente ao original 2),4),5). No entanto, dados prospectivos de longo prazo (>5 anos) ainda são limitados 7), sendo importante a coleta contínua de dados no futuro.
5. Custo e Impacto Econômico em Saúde
Seção intitulada “5. Custo e Impacto Econômico em Saúde”Os anti-VEGF representam mais de 10% do total de pagamentos da Parte B do Medicare (seguro público para idosos nos EUA), e ranibizumabe e aflibercepte estão entre os medicamentos de maior gasto.
O custo de aquisição no atacado (WAC) dos biossimilares é significativamente menor que o dos originais.
| Produto | Concentração | WAC (por frasco) |
|---|---|---|
| ranibizumabe-nuna (Byooviz) | 0,5 mg | $1.130 |
| ranibizumab-eqrn (Cimerli) | 0,3 mg | 816 dólares |
Se todos os pacientes forem transferidos do medicamento de referência para o biossimilar de ranibizumabe, estima-se uma economia anual de aproximadamente US$ 132 milhões para o Medicare e cerca de US$ 33,6 milhões em custos diretos para os pacientes.
A Lei de Redução da Inflação dos EUA (IRA, 2022) aumentou o pagamento adicional para biossimilares (adicional ASP) de 6% para 8%, constituindo um incentivo para promover a prescrição de biossimilares.
Efeito de Redução de Custos Médicos
Medicare como um todo: Economia anual estimada de aproximadamente US$ 132 milhões
Custos diretos do paciente: Redução estimada de aproximadamente US$ 33,6 milhões por ano
Promoção da Concorrência de Preços
WAC mais baixo que o medicamento de referência: Byooviz US$ 1.130, Cimerli US$ 816 (equivalente a 0,5 mg e 0,3 mg)
Lei de Redução da Inflação: Aumento do adicional ASP de 6% para 8%
Melhoria do Acesso
Produtos intercambiáveis: Substituição na farmácia é possível, melhorando o acesso do paciente
Extrapolação de indicações: Pode ser usado para as mesmas múltiplas doenças que o medicamento de referência
Q
Quanto custo pode ser reduzido com a mudança para o biossimilar?
A
Se todos os pacientes mudarem do produto original para o biossimilar de ranibizumabe, estima-se uma economia anual de aproximadamente US$ 132 milhões para o Medicare e cerca de US$ 33,6 milhões em custos diretos para os pacientes. Se incluído o biossimilar de aflibercepte, espera-se uma economia ainda maior.
6. Perspectivas Futuras e Biossimilares em Desenvolvimento
Seção intitulada “6. Perspectivas Futuras e Biossimilares em Desenvolvimento”Biossimilares em Desenvolvimento
Seção intitulada “Biossimilares em Desenvolvimento”Após ranibizumabe e aflibercepte, vários biossimilares anti-VEGF estão em desenvolvimento e revisão. Exemplos notáveis incluem CKD-701, XSB-001, Xlucane, LUBT010 e SB15 (biossimilar de aflibercepte).
Em relação ao biossimilar de bevacizumabe (Avastin), há discussões sobre questões legais e regulatórias, e existem desafios para aprovação na área oftalmológica.
Acúmulo de Dados de Longo Prazo
Seção intitulada “Acúmulo de Dados de Longo Prazo”O acúmulo de dados prospectivos de segurança e eficácia de longo prazo é a questão mais importante 7). Como os ensaios clínicos randomizados de fase 3 atuais têm principalmente um período de acompanhamento de 1 a 2 anos, são necessários dados de acompanhamento de longo prazo de 5 anos ou mais. A coleta de evidências do mundo real (RWE) também está se tornando mais importante.
Desafios Futuros
Seção intitulada “Desafios Futuros”- Expansão das evidências sobre a intercambialidade (switching) entre biossimilares
- Ampliação das indicações aprovadas em cada país, incluindo o Japão
- Melhoria da educação e fornecimento de informações para pacientes e profissionais de saúde
- Desenvolvimento de sistemas de prescrição e dispensação (esclarecimento das regras de substituição para produtos intercambiáveis)
7. Referências
Seção intitulada “7. Referências”- Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
- Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
- Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
- Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
- Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
- Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
- American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.