안과에서의 바이오시밀러

한눈에 보는 포인트

이 글의 요점

• 바이오시밀러는 선도 바이오의약품과 안전성, 순도, 역가에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 것으로 확인된 생물학적 제제입니다.
• 제네릭 의약품과 달리, 살아있는 세포를 이용해 생산되므로 복잡한 분자 구조를 가집니다.
• 안과 영역에서는 2021~2022년에 라니비주맙 바이오시밀러(Byooviz, Cimerli)가, 2024년에는 아플리버셉트 바이오시밀러 5개 제품이 FDA 승인을 받았습니다.
• 여러 3상 무작위 대조 시험을 통해 라니비주맙 바이오시밀러의 시력 개선 효과가 선도 제품과 동등함이 확인되었습니다.
• 모든 환자 전환이 이루어질 경우, 메디케어에서 연간 약 1억 3200만 달러의 절감이 예상됩니다.
• 일본에서는 2021년 9월에 라니비주맙 바이오시밀러가 근시성 맥락막 신생혈관을 대상으로 승인되었습니다.

1. 바이오시밀러란?

바이오시밀러는 이미 승인된 바이오의약품(선행품)과 고도로 유사하며, 안전성·순도·역가에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 것으로 확인된 생물학적 제제입니다⁷⁾.

화학 합성으로 제조되는 제네릭 의약품과 본질적으로 다른 점이 있습니다. 바이오시밀러는 살아있는 세포(대장균, 효모, 차이니즈 햄스터 난소 세포 등)를 이용하여 생산되므로 분자량이 크고 구조가 복잡합니다. 선행품과 완전히 동일한 분자를 재현하는 것은 불가능하며, 유사품(highly similar)으로 위치 지어집니다. 선행품 개발에는 1015년·1225억 달러가 필요한 반면, 바이오시밀러의 개발 기간은 8~10년 정도이고 비용은 약 1/10입니다.

안과 영역의 바이오시밀러 중 가장 중요한 것은 연령 관련 황반변성(nAMD), 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄 등에 사용되는 항VEGF(혈관 내피 성장 인자) 바이오시밀러입니다.

정의

선행품과의 유사성: 안전성·순도·역가에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없음

제조의 특수성: 살아있는 세포를 이용하여 생산. 동일 분자의 재현은 불가능

제네릭과의 차이

분자의 복잡성: 저분자 약물과 달리 크고 복잡한 단백질 분자

생산 방법: 화학 합성이 아닌 살아있는 세포 필요

개발 비용

선행품: 1015년·1225억 달러

바이오시밀러: 8~10년·비용 약 1/10

적응증 외삽

외삽의 원칙: 임상시험을 실시하지 않은 적응증에 대해서도 선행품과 동일한 적응증이 인정될 수 있습니다.

Q 바이오시밀러와 제네릭 의약품의 차이점은 무엇인가요?

A

제네릭 의약품은 선행품과 화학식이 동일한 반면, 바이오시밀러는 살아있는 세포에서 생산되는 복잡한 단백질 분자로, 선행품과 매우 유사하지만 완전히 동일하지는 않습니다. 제조 공정의 복잡성으로 인해 개발 비용이 높고, 승인에 필요한 임상시험 요건도 제네릭과 다릅니다.

2. 승인 절차 및 규제 체계

미국에서는 2009년에 생물의약품 가격 경쟁 및 혁신법(BPCIA)이 제정되어 바이오시밀러의 승인 기준이 법제화되었습니다. 안과용 바이오시밀러의 승인 시, 참조의약품은 일반적으로 2건의 비교 임상시험이 요구되는 반면, 바이오시밀러는 1건의 적절한 비교 임상시험으로 충분할 수 있습니다 ⁷⁾.

nAMD를 대상으로 한 안과용 바이오시밀러의 승인 시험에는 9개월 이상의 추적 기간이 요구되며, 선행품과의 안전성 및 유효성 동등성을 입증해야 합니다 ⁸⁾.

상호교환성 제품

상호교환성 제품이란 처방 의사의 개입 없이 약국에서 선행품을 대체 조제할 수 있는 특별한 지위를 부여받은 바이오시밀러입니다. 상호교환성 인증을 받으려면 선행품에서 바이오시밀러로, 또는 그 반대로 여러 번 전환하더라도 안전성과 유효성이 유지된다는 추가 데이터가 필요합니다.

Q “상호교환성 제품”이란 무엇을 의미하나요?

A

처방 의사의 처방 변경 없이 약사의 판단으로 선행품을 바이오시밀러로 대체 조제할 수 있는 제품을 말합니다. Cimerli(ranibizumab-eqrn)는 5개 적응증 모두에서 상호교환성 제품으로 인증받았으며, Byooviz도 상호교환성 지위를 획득했습니다 ⁷⁾. 상호교환성 제품 인증은 바이오시밀러의 보급과 의료비 절감에 중요한 역할을 합니다.

3. 안과 영역에서 승인된 바이오시밀러

라니비주맙 바이오시밀러

라니비주맙(선행품: Lucentis)의 바이오시밀러는 미국, 일본을 포함한 여러 국가에서 승인되었습니다.

다음은 주요 라니비주맙 바이오시밀러입니다.

제품명	일반명(INN 접미사)	승인 연도(미국)
Byooviz	ranibizumab-nuna (SB11)	2021년
Cimerli	ranibizumab-eqrn (FYB201)	2022년
RBZ BS (일본)	라니비주맙 BS	2021년 9월

Byooviz (ranibizumab-nuna, SB11): 2021년 FDA 승인을 받은 미국 최초의 안과용 바이오시밀러입니다⁷⁾. nAMD 환자 705명을 대상으로 한 3상 RCT에서 기준 라니비주맙과의 최대교정시력(BCVA) 차이는 −0.8글자에 불과하여 1년 시점에서의 동등성이 확인되었습니다^2),4). 면역원성 분석에서 항약물항체(ADA) 발현율이 SB11과 기준 제품 간에 유사하였으며, PK 및 안전성에 미치는 영향은 관찰되지 않았습니다³⁾. Byooviz는 이후 상호교환성 제품 지위를 획득했습니다⁷⁾.

Cimerli (ranibizumab-eqrn, FYB201): 2022년 FDA 승인을 받았습니다⁷⁾. COLUMBUS-AMD 시험(477명)에서 FYB201군의 평균 최대교정시력 개선은 +7.8글자, 기준 제품군은 +8.0글자로 동등성이 확인되었습니다⁵⁾. 라니비주맙의 승인된 5개 적응증 모두에 대해 상호교환성 제품으로 지정되었습니다⁷⁾. 3상 시험 데이터를 기반으로 바이오시밀러 승인을 받은 제품입니다⁵⁾.

일본의 라니비주맙 BS: 2021년 9월 근시성 맥락막 신생혈관(CNV)을 대상으로 승인되었습니다¹⁾. 승인 전 351명을 대상으로 한 RCT에서 기준 제품과의 동등성이 확인되었으며, 홍채염 발현은 0건이었습니다¹⁾. 여러 바이오시밀러를 대상으로 한 체계적 문헌고찰에서도 결과가 기준 제품과 동등함을 보여주었습니다⁶⁾.

아플리버셉트 바이오시밀러

2024년에 아플리버셉트(기준 제품: Eylea)의 바이오시밀러 5개 제품이 FDA 승인을 받았습니다^8),9). 모두 2mg 유리체강내 주사 제제이며, 이상반응 프로파일은 기준 아플리버셉트와 일치합니다⁷⁾.

승인된 아플리버셉트 바이오시밀러는 아래와 같습니다.

제품명	일반명(INN 접미사)	제조사
Yesafili	aflibercept-jbvf	Biogen/Samsung Bioepis
Opuviz	aflibercept-yszy	Regeneron/Mylan
Ahzantive	aflibercept-mrbb	Coherus BioSciences
Enzeevu	aflibercept-abzv	Amgen
Pavblu	aflibercept-ayyh	화이자

4. 유효성 및 안전성의 증거

유효성

여러 대규모 3상 무작위 대조 시험을 통해 라니비주맙 바이오시밀러의 유효성이 오리지널 제품과 동등함이 확인되었습니다^2),4),5).

Woo 등(2021)의 3상 무작위 대조 시험(nAMD, 705명)에서 SB11(Byooviz)과 오리지널 라니비주맙의 52주 시점 최대교정시력 변화량은 동등(차이: −0.8글자)하여 통계적 동등성 기준을 충족했습니다²⁾.

Holz 등(2022)의 COLUMBUS-AMD 시험(nAMD, 477명)에서 FYB201(Cimerli)군의 평균 시력 개선은 +7.8글자, 오리지널 제품군은 +8.0글자로 사전 설정된 동등성 범위 내에 있음이 확인되었습니다⁵⁾.

반면, 장기 전향적 데이터는 여전히 제한적이며, 5년 이상의 장기 추적 관찰에 대한 증거 축적이 향후 과제로 여겨집니다⁷⁾.

안전성 및 면역원성

면역원성은 바이오시밀러의 안전성 평가에서 특히 중요한 항목입니다.

Bressler 등(2023)은 SB11의 사후 분석에서 항약물항체(ADA) 발현율이 SB11과 오리지널 라니비주맙에서 유사하며, ADA 유무가 약동학, 시력 및 안전성에 유의미한 영향을 미치지 않음을 보고했습니다³⁾.

부형제(첨가제)의 조성이 오리지널 제품과 다른 경우 안전성 프로파일에 영향을 미칠 수 있음에 주의해야 합니다⁸⁾.

주사 후 비감염성 안내 염증: 드물게 보고되는 이상반응으로 바이오시밀러 투여 후 비감염성 전방 염증이 있습니다.

Tetsumoto 등(2024)은 라니비주맙 바이오시밀러 유리체강내 주사 후 급성 비감염성 전방 염증이 발생한 74세 남성 증례를 보고했습니다¹⁾. 환자는 COVID-19 백신 접종 2일 후 주사를 맞았으며, 24시간 이내에 전방 세포 3+, 플레어 2+가 나타났습니다. 베타메타손 점안액으로 4일째 증상이 완화되었습니다.

무균성 안내 염증의 발생 기전으로는 바이오시밀러 고유의 외래 에피토프가 항원 제시 세포에 인식되어 면역 활성화가 일어나는 메커니즘이 추정되고 있습니다¹⁾. 또한 COVID-19 백신 접종 후 면역 활성화가 상승적으로 염증을 증가시켰을 가능성도 제시되었습니다¹⁾. 현재는 COVID-19 백신 접종과 항VEGF 유리체강내 주사 사이에 적어도 2주의 간격을 두는 것이 권장됩니다¹⁾.

참고로, 오리지널 항VEGF 약물에서도 안내염(감염성 0.020.14%, 무균성 0.0054.4%)은 이미 알려진 이상반응이며¹⁾, 바이오시밀러 고유의 위험은 아닙니다.

안전성 관련 주의사항

• 장기(5년 초과) 안전성 데이터는 아직 축적 중입니다
• 부형제가 오리지널 제품과 다른 경우 알레르기 반응 위험에 차이가 발생할 수 있습니다
• COVID-19 백신 접종 직후 항VEGF 주사를 시행하는 경우 비감염성 염증의 위험에 유의하십시오

Q 바이오시밀러의 효과는 오리지널 제품과 동일한가요?

A

여러 3상 무작위 대조 시험을 통해 시력 개선 효과가 오리지널 제품과 통계적으로 동등함이 확인되었습니다^2),4),5). 그러나 장기(5년 초과) 전향적 데이터는 아직 제한적이며⁷⁾, 지속적인 데이터 수집이 중요합니다.

5. 비용 및 의료경제적 영향

항VEGF 약물은 미국 메디케어(노인 대상 공보험) 파트 B 지출 총액의 10% 이상을 차지하며, 라니비주맙과 애플리버셉트는 그중에서도 상위에 위치하는 의약품입니다.

바이오시밀러의 도매취득비용(WAC)은 오리지널 제품보다 크게 낮습니다.

제품	규격	WAC(1바이알)
라니비주맙-누나(Byooviz)	0.5mg	1,130달러
ranibizumab-eqrn (Cimerli)	0.3mg	816달러

모든 환자가 오리지널 의약품에서 라니비주맙 바이오시밀러로 전환할 경우, 메디케어는 연간 약 1억 3,200만 달러, 환자 본인 부담은 연간 약 3,360만 달러 절감될 것으로 예상됩니다.

미국 인플레이션 감축법(IRA, 2022년)은 바이오시밀러의 추가 지불(ASP 가산)을 기존 6%에서 8%로 인상하여 바이오시밀러 처방을 촉진하는 인센티브를 제공하고 있습니다.

의료비 절감 효과

메디케어 전체: 연간 약 1억 3,200만 달러 절감 예상

환자 본인 부담: 연간 약 3,360만 달러 절감 예상

가격 경쟁 촉진

오리지널보다 낮은 WAC: Byooviz 1,130달러, Cimerli 816달러(0.5mg 및 0.3mg 환산)

인플레이션 감축법: ASP 가산 6%→8% 인상

접근성 향상

호환성 제품: 약국에서 대체 조제가 가능하여 환자 접근성 향상

적응증 외삽: 오리지널과 동일한 여러 질환에 사용 가능

Q 바이오시밀러로 전환하면 얼마나 비용을 절감할 수 있나요?

A

모든 환자가 오리지널 약물에서 라니비주맙 바이오시밀러로 전환할 경우, 메디케어는 연간 약 1억 3200만 달러, 환자 본인 부담은 연간 약 3360만 달러 절감될 것으로 예상됩니다. 애플리버셉트 바이오시밀러까지 포함하면 더 큰 절감이 기대됩니다.

6. 향후 전망 및 개발 중인 바이오시밀러

개발 중인 바이오시밀러

라니비주맙 및 애플리버셉트에 이어 여러 항-VEGF 바이오시밀러가 개발 및 심사 단계에 있습니다. 대표적인 개발 품목으로 CKD-701, XSB-001, Xlucane, LUBT010, SB15(애플리버셉트 바이오시밀러) 등이 있습니다.

베바시주맙(Avastin)의 바이오시밀러에 대해서는 법적·규제적 문제가 논의되고 있으며, 안과 분야에서의 승인을 위한 과제가 존재합니다.

장기 데이터 축적

장기 전향적 안전성·유효성 데이터의 축적이 가장 중요한 과제입니다⁷⁾. 현재의 3상 무작위 대조 시험은 주로 1~2년 추적 기간이므로, 5년 이상의 장기 추적 데이터가 필요합니다. 실제 임상 증거 수집도 중요성이 증가하고 있습니다.

향후 과제

• 바이오시밀러 간 호환성(전환)에 관한 증거 확충
• 일본을 포함한 각국에서의 승인 적응증 확대
• 환자 및 의료진에 대한 교육·정보 제공 강화
• 처방·조제 시스템 정비(호환 제품의 대체 조제 규칙 명확화)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

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7. 참고문헌

1. Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
2. Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
3. Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
4. Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
5. Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
6. Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
7. American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
8. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
9. American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.