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Lumic Lumic：眼科百科
視網膜與玻璃體

眼科中的生物相似藥

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是生物相似藥？

Section titled “1. 什麼是生物相似藥？”

生物相似藥是一種與已核准的生物藥品（參考藥品）高度相似，且在安全性、純度及效力上無臨床意義差異的生物製劑7)。

與透過化學合成製造的學名藥有本質上的差異。生物相似藥使用活細胞（大腸桿菌、酵母菌、中國倉鼠卵巢細胞等）生產，因此分子量大、結構複雜。不可能完全複製與參考藥品相同的分子，因此被定位為高度相似產品。參考藥品的開發需要10-15年、12-25億美元，而生物相似藥的開發週期約為8-10年，成本約為十分之一。

眼科領域最重要的生物相似藥是用於年齡相關性黃斑部退化（nAMD）、糖尿病黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞等的抗VEGF（血管內皮生長因子）生物相似藥。

定義

與參考藥品的相似性：在安全性、純度及效力上無臨床意義差異

生產的特殊性：使用活細胞生產。無法複製完全相同的分子

與學名藥的差異

分子複雜性：與小分子藥物不同，是大而複雜的蛋白質分子

生產方法：需要活細胞，而非化學合成

開發成本

參考藥品：10-15年，12-25億美元

生物相似藥：8-10年，成本約十分之一

適應症外推

外推原則：對於未進行臨床試驗的適應症，也可能獲得與參考藥相同的適應症核准。

Q 生物相似藥和學名藥有什麼不同？
A

學名藥與參考藥具有相同的化學式，而生物相似藥是在活細胞中產生的複雜蛋白質分子，與參考藥高度相似但並非完全相同。由於製造過程的複雜性，開發成本較高，核准所需的臨床試驗要求也與學名藥不同。

2. 核准流程與監管架構

Section titled “2. 核准流程與監管架構”

美國於2009年制定了《生物製劑價格競爭與創新法案》（BPCIA），為生物相似藥的核准建立了標準。對於眼科生物相似藥的核准，參考藥通常需要兩項比較臨床試驗，而生物相似藥可能只需一項適當的比較臨床試驗即可 7)。

針對nAMD的眼科生物相似藥核准試驗要求至少9個月的追蹤期，以證明與參考藥在安全性與有效性方面的等效性 8)。

可互換產品

Section titled “可互換產品”

可互換產品是指被授予特殊地位的生物相似藥，允許在藥局無需處方醫師干預即可替代參考藥。要獲得可互換性認定，需要額外資料證明即使在參考藥與生物相似藥之間多次切換，安全性和有效性仍能維持。

Q 「可互換產品」是什麼意思？
A

指在藥局無需醫師更改處方，可由藥師自行決定替代參考藥的產品。Cimerli（ranibizumab-eqrn）在所有五個適應症上均被認定為可互換產品，Byooviz也已獲得可互換地位 7)。可互換產品的認定在促進生物相似藥的普及和降低醫療費用方面扮演重要角色。

3. 眼科領域已核准的生物相似藥

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雷珠單抗生物相似藥

Section titled “雷珠單抗生物相似藥”

雷珠單抗（參考藥：Lucentis）的生物相似藥已在美國、日本等多個國家核准。

以下是主要的雷珠單抗生物相似藥。

產品名稱學名（INN後綴）核准年份（美國）
Byoovizranibizumab-nuna (SB11)2021年
Cimerliranibizumab-eqrn (FYB201)2022年
RBZ BS（日本）Ranibizumab BS2021年9月

Byooviz（ranibizumab-nuna，SB11）：2021年獲得FDA核准，是美國第一個眼科生物相似藥7)。在納入705名nAMD患者的第3期RCT中，與參考Ranibizumab的最佳矯正視力（BCVA）差異僅為−0.8個字母，證實一年時的等效性2),4)。免疫原性分析顯示，SB11與參考品的抗藥抗體（ADA）發生率相似，對PK和安全性無影響3)。Byooviz隨後獲得可互換產品地位7)。

Cimerli（ranibizumab-eqrn，FYB201）：2022年獲得FDA核准7)。在COLUMBUS-AMD研究（477名患者）中，FYB201組平均最佳矯正視力改善為+7.8個字母，參考組為+8.0個字母，證實等效性5)。它獲得Ranibizumab所有五個核准適應症的可互換認定7)。該產品基於第3期試驗數據獲得生物相似藥核准5)。

日本的Ranibizumab BS：2021年9月核准用於近視性脈絡膜新生血管（CNV）1)。核准前一項納入351名患者的RCT證實與參考品的等效性，虹彩炎發生率為01)。一項針對多種生物相似藥的系統性回顧也顯示，結果與參考品相當6)。

Aflibercept生物相似藥

Section titled “Aflibercept生物相似藥”

2024年，五種Aflibercept（參考品：Eylea）生物相似藥獲得FDA核准8),9)。均為2mg玻璃體內注射製劑，其不良事件特徵與參考Aflibercept一致7)。

已核准的Aflibercept生物相似藥如下所示。

產品名稱學名（INN後綴）製造商
Yesafiliaflibercept-jbvfBiogen/Samsung Bioepis
Opuvizaflibercept-yszyRegeneron/Mylan
Ahzantiveaflibercept-mrbbCoherus BioSciences
Enzeevuaflibercept-abzvAmgen
Pavbluaflibercept-ayyh輝瑞

4. 有效性與安全性的證據

Section titled “4. 有效性與安全性的證據”

有效性

Section titled “有效性”

多項大規模第三期隨機對照試驗已證實，ranibizumab生物相似藥的有效性與原廠藥相當2),4),5)。

Woo等人（2021）的第三期隨機對照試驗（nAMD，705名患者）顯示，SB11（Byooviz）與原廠ranibizumab在第52週時的最佳矯正視力變化量相當（差異：−0.8個字母），符合統計學等效性標準2)。

Holz等人（2022）的COLUMBUS-AMD試驗（nAMD，477名患者）中，FYB201（Cimerli）組的平均視力改善為+7.8個字母，原廠藥組為+8.0個字母，確認在預設的等效範圍內5)。

另一方面，長期前瞻性數據仍然有限，5年以上的長期追蹤證據累積被認為是未來的挑戰7)。

安全性與免疫原性

Section titled “安全性與免疫原性”

免疫原性是生物相似藥安全性評估中特別重要的項目。

Bressler等人（2023）對SB11的事後分析報告，抗藥物抗體（ADA）的發生率在SB11和原廠ranibizumab之間相當，ADA的存在與否對藥物動力學、視力和安全性無顯著影響3)。

需要注意的是，如果賦形劑（添加物）的組成與原廠藥不同，可能會影響安全性特徵8)。

注射後非感染性眼內炎症：一種罕見報告的不良事件是生物相似藥給藥後的非感染性前房炎症。

Tetsumoto等人（2024）報告了一例74歲男性在玻璃體內注射ranibizumab生物相似藥後出現急性非感染性前房炎症的病例1)。患者在接種COVID-19疫苗2天後接受注射，24小時內出現前房細胞3+和閃輝2+。使用betamethasone眼藥水後，症狀在第4天減輕。

關於無菌性眼內炎症的發生機轉，推測是生物相似藥特有的外來抗原決定位被抗原呈現細胞辨識，進而引發免疫活化1)。也有研究指出，COVID-19疫苗接種後的免疫活化可能協同增強了發炎反應1)。目前建議COVID-19疫苗接種與抗VEGF玻璃體內注射之間至少間隔2週1)。

此外，原廠抗VEGF藥物也會引起眼內炎（感染性0.02%～0.14%，無菌性0.005%～4.4%）1)，這並非生物相似藥特有的風險。

Q 生物相似藥的效果與原廠藥相同嗎？
A

多項第三期隨機對照試驗證實，視力改善效果與原廠藥統計學上等效2),4),5)。但長期（超過5年）的前瞻性數據仍然有限7)，持續的數據收集非常重要。

5. 成本與醫療經濟影響

Section titled “5. 成本與醫療經濟影響”

抗VEGF藥物占美國Medicare B部分總支出的10%以上，其中ranibizumab和aflibercept位居前列。

生物相似藥的批發採購成本（WAC）遠低於原廠藥。

產品規格WAC（每瓶）
ranibizumab-nuna（Byooviz）0.5mg1,130美元
ranibizumab-eqrn（Cimerli）0.3mg816美元

如果所有患者從原廠藥轉換為ranibizumab生物相似藥，Medicare每年預計可節省約1.32億美元，患者自付費用每年可減少約3360萬美元。

美國《通膨削減法案》（IRA，2022年）將生物相似藥的附加支付（ASP加乘）從先前的6%提高到8%，為促進生物相似藥的處方提供了誘因。

醫療費用削減效果

Medicare整體：預計每年節省約1.32億美元

患者自付：預計每年減少約3360萬美元

促進價格競爭

比原廠藥更低的WAC：Byooviz 1130美元，Cimerli 816美元（0.5mg和0.3mg等效劑量）

《通膨削減法案》：ASP加乘從6%提高到8%

改善可及性

可互換產品：允許藥局替代調劑，提高患者可及性

適應症外推：可用於與原廠藥相同的多種疾病

Q 轉換為生物相似藥能節省多少費用？
A

如果所有患者從原廠藥轉用ranibizumab生物相似藥，醫療保險每年可節省約1.32億美元，患者自付費用每年可減少約3360萬美元。若加上aflibercept生物相似藥，預期可節省更多。

6. 未來展望與開發中的生物相似藥

Section titled “6. 未來展望與開發中的生物相似藥”

開發中的生物相似藥

Section titled “開發中的生物相似藥”

繼ranibizumab和aflibercept之後，多種抗VEGF生物相似藥正在開發或審查中。代表性開發品包括CKD-701、XSB-001、Xlucane、LUBT010和SB15（aflibercept生物相似藥）。

關於bevacizumab（Avastin）的生物相似藥，存在法律和監管問題，在眼科領域的批准面臨挑戰。

長期數據的累積

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累積長期前瞻性安全性和有效性數據是最重要的課題7)。由於目前的第三期隨機對照試驗主要追蹤1-2年，因此需要5年以上的長期追蹤數據。真實世界證據的收集也日益重要。

未來挑戰

Section titled “未來挑戰”
  • 擴大生物相似藥之間互換性的證據
  • 包括日本在內的各國核准適應症的擴大
  • 加強患者和醫療專業人員的教育與資訊提供
  • 建立處方和調劑系統（明確可互換產品的替代調劑規則）

7. 參考文獻

Section titled “7. 參考文獻”
  1. Tetsumoto R, et al. Acute noninfectious anterior ocular inflammation following ranibizumab biosimilar intravitreal injection. Cureus. 2024;16(5):e60356.
  2. Woo SJ, et al. Efficacy and safety of a proposed ranibizumab biosimilar product vs reference ranibizumab product for neovascular age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139:68-76.
  3. Bressler NM, et al. Immunogenicity with ranibizumab biosimilar SB11 (Byooviz) and reference product Lucentis. JAMA Ophthalmol. 2023;141:117-27.
  4. Bressler NM, et al. Biosimilar SB11 versus reference ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: 1-year phase III randomized controlled trial outcomes. Br J Ophthalmol. 2022;106:1379-85.
  5. Holz FG, et al. Efficacy and safety of biosimilar FYB201 compared with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129:54-63.
  6. Sharma A, et al. Approved biosimilar ranibizumab - a global update. Eye (Lond). 2023;37:200-2.
  7. American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
  8. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
  9. American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.

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