阿比西帕 pegol

一目了然的要點

該藥物的要點

• 它是一種基於DARPin（設計錨蛋白重複序列蛋白）的新型抗VEGF藥物。
• VEGF-A結合親和力為486 fM，約為ranibizumab的87倍。¹⁾
• 眼內半衰期為13天，可每8至12週固定給藥。¹⁾
• 第三期試驗（CEDAR/SEQUOIA）證明其非劣效於ranibizumab。¹⁾
• 第三期試驗中，高達15%的患者出現眼內炎症（IOI）。¹⁾
• 2020年6月，FDA因IOI風險拒絕核准。¹⁾

1. 什麼是Abicipar Pegol？

Abicipar pegol是由愛力根公司（現為AbbVie公司）開發的抗VEGF（血管內皮生長因子）藥物。其適應症為新生血管性年齡相關性黃斑部病變（nAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）。

Abicipar屬於新型結合蛋白DARPin（設計錨蛋白重複蛋白）。它由4至6個錨蛋白重複結構域組成，分子量為34 kDa。¹⁾它比ranibizumab（48 kDa）小，透過添加PEG（聚乙二醇）鏈來減少腎臟清除，延長眼內滯留時間。¹⁾

其對VEGF-A的結合親和力為486 fM（飛莫耳），約為ranibizumab（42.5 pM）的87倍。¹⁾眼內半衰期為13天，顯著長於ranibizumab的7.2天。¹⁾這種長半衰期使得在104週的治療中只需約10次注射（而ranibizumab每月注射需25次）。¹⁾

2020年6月，FDA因眼內炎症（IOI）發生率高而拒絕核准。¹⁾認為效益-風險比不利。該藥在日本也未獲核准。

Q 為什麼Abicipar Pegol未獲FDA核准？

A

在第三期試驗中，高達15%的患者出現IOI（眼內炎症），效益-風險比被認為不利。¹⁾詳情請參見「安全性與副作用」一節。

2. 作用機轉

VEGF-A（血管內皮生長因子A）在新生血管性年齡相關性黃斑部病變的病理生理學中扮演核心角色。它參與視網膜下脈絡膜新生血管的形成和血管通透性增加。¹⁾

Abicipar以高親和力結合VEGF-A，競爭性抑制其與VEGF受體（VEGFR-1和VEGFR-2）的結合。與單株抗體或Fab片段相比，DARPin分子量較小，被認為具有更好的眼內組織穿透性。¹⁾

臨床前研究證明，avicipar能有效抑制血管新生和血管通透性。¹⁾

抗VEGF療法的頻繁玻璃體內注射給患者和醫療系統帶來巨大負擔。¹⁾Avicipar是唯一一種在每3個月（Q12）固定給藥方案下顯示不劣於每月雷珠單抗的抗VEGF藥物。¹⁾

3. 臨床試驗

Avicipar通過多期臨床試驗項目進行開發。

II期試驗

REACH試驗

REACH試驗是一項為期20週的II期研究，納入64名新生血管性年齡相關性黃斑部病變患者。比較了三個組：avicipar 1 mg組、avicipar 2 mg組和雷珠單抗0.5 mg組。Avicipar組接受3次注射，雷珠單抗組接受5次注射。

在第20週時，最佳矯正視力（BCVA）的平均變化：avicipar 1 mg組為+8.2個字母，2 mg組為+10.0個字母，雷珠單抗組為+5.3個字母。中心視網膜厚度（CRT）的平均減少分別為116 μm、103 μm和138 μm。

BAMBOO試驗和CYPRESS試驗

BAMBOO試驗（日本，25人）和CYPRESS試驗（美國，25人）均為為期20週的II期研究。

在BAMBOO試驗中，BCVA的平均變化：avicipar 1 mg組為+7.8個字母，2 mg組為+8.9個字母，雷珠單抗組為+17.4個字母。在CYPRESS試驗中，相應變化分別為+4.4、+10.1和+15.2個字母。樣本量較小，限制了外部有效性。

PALM試驗（針對糖尿病黃斑水腫）

這是一項為期28週的II期研究，納入151名糖尿病黃斑水腫患者。比較了四個隊列：avicipar 1 mg每8週、avicipar 2 mg每8週、avicipar 2 mg每12週和雷珠單抗每4週。在第28週時，BCVA的平均變化分別為+4.9、+7.1、+7.2和+9.6個字母。

III期試驗：CEDAR和SEQUOIA試驗

CEDAR試驗（939人）和SEQUOIA試驗（946人）是為期52週的國際多中心隨機對照試驗。比較了avicipar 2 mg每12週、avicipar 2 mg每8週和雷珠單抗0.5 mg每4週。

合併的穩定視力維持率在Q8週組為93.2%，Q12週組為91.3%，ranibizumab Q4週組為95.8%，兩個abicipar組均達到對ranibizumab的非劣效性。¹⁾注射次數在abicipar組為6至8次，ranibizumab組為13次。¹⁾

另一方面，IOI發生率在Q8週組為15.1%，Q12週組為15.4%，而ranibizumab組為0.3%，差異顯著。¹⁾

第二期安全性試驗：MAPLE試驗

MAPLE試驗是一項開放標籤的第二期試驗，評估採用改良製程的abicipar的安全性。¹⁾研究對象為123名新生血管性年齡相關性黃斑部病變患者（83名未曾治療，40名曾接受治療），觀察期為28週。平均年齡為78.3歲。¹⁾

給藥方案為基線、第4週、第8週、第16週和第24週共5次注射。¹⁾

下表顯示第三期試驗與MAPLE試驗的IOI發生率。

試驗	Q8週組	Q12週組	對照組
CEDAR/SEQUOIA	15.1%	15.4%	0.3%
MAPLE	8.9%	—	—

MAPLE試驗中IOI發生率為8.9%（11/123），低於第三期試驗的15.1%~15.4%。¹⁾IOI嚴重程度分布為輕度2.4%、中度4.9%、重度1.6%。¹⁾所有病例均以類固醇治療緩解，無眼內炎或視網膜血管炎報告。¹⁾

在有效性方面，所有訪視時間點的穩定視力維持率為95.9%，28週時為97.6%。¹⁾最佳矯正視力平均變化為整體+3.6個字母（未治療組+4.4個字母，曾治療組+1.8個字母）。¹⁾中央視網膜厚度平均減少整體−82.5 μm（未治療組−98.5 μm，曾治療組−45.5 μm）。¹⁾

Q 阿維西帕與其他抗VEGF藥物相比，給藥間隔長多少？

A

阿維西帕每8~12週固定給藥，達到與雷珠單抗每月給藥的非劣效性。在104週時僅需約10次注射，遠少於雷珠單抗的25次。¹⁾

4. 安全性與副作用

眼內炎症（IOI）

IOI是阿維西帕最大的安全性問題。第三期試驗中，每8週組IOI發生率為15.1%，每12週組為15.4%，而雷珠單抗組僅0.3%。¹⁾MAPLE試驗中透過製程改善降至8.9%，但仍未達到已批准抗VEGF藥物的水準（低於1%）。¹⁾

IOI的臨床表現包括虹膜炎、葡萄膜炎、玻璃體炎和全葡萄膜炎。MAPLE試驗中，IOI的發生時間：第一次注射後27.3%，第二次後18.2%，第四次後54.5%。¹⁾所有病例均以類固醇（局部、口服或結膜下）治療緩解。¹⁾發生IOI的11名患者中，8名在治療結束時恢復至基線最佳矯正視力或更好。¹⁾

眼內炎症風險

阿維西帕 pegol 在約15%的患者中報告了眼內炎症（IOI）。這種高炎症風險是FDA拒絕批准的主要原因。目前該藥物在日本和美國均未獲核准。

IOI原因探討

製造過程中產生的宿主細胞來源雜質（IIRMI）被認為與誘發炎症有關。¹⁾體外試驗顯示，改良的製造批次降低了周邊血單核細胞（PBMC）的IL-1β、IL-6和TNF-α反應。¹⁾IOI的原因是多因素的，注射器或矽油微滴也可能有貢獻。¹⁾

免疫原性

在MAPLE試驗中，30.1%（37/123）的患者檢測到抗阿巴西普抗體。¹⁾其中中和抗體陽性率為18.7%。¹⁾發生IOI的患者中81.8%抗體陽性，但抗體陽性者中75.7%未發生IOI。¹⁾高滴度（≥10,000）的8名患者中有6名發生IOI。¹⁾

其他不良事件

全身性VEGF抑制相關的治療期間出現的不良事件（TEAE）發生率為10.6%，其中高血壓為5.7%。¹⁾眼部TEAE包括結膜下出血4.9%、玻璃體剝離4.9%、眼壓升高4.1%。¹⁾

第三期試驗的IOI

發生率：Q8週組15.1%，Q12週組15.4%

嚴重程度：有眼內炎和視網膜血管炎的報告。對照組：雷珠單抗組0.3%

MAPLE試驗的IOI

發生率：8.9%（11/123名患者）

嚴重程度：輕度2.4%，中度4.9%，重度1.6%。轉歸：所有病例均經類固醇治療後好轉

Q 如果發生眼內炎症，視力能恢復嗎？

A

在MAPLE試驗中，發生IOI的11名患者中有8名在治療結束時視力恢復至基線最佳矯正視力或以上。¹⁾所有病例均經類固醇（局部、口服或結膜下）治療後好轉。

5. 與其他抗VEGF藥物的比較

新生血管性年齡相關性黃斑部病變的標準治療是玻璃體內注射抗VEGF藥物，目前已有數種藥物獲批。³⁾已獲批的抗VEGF藥物包括雷珠單抗、阿柏西普、布羅珠單抗、法瑞西單抗和貝伐珠單抗（仿單外使用）。³⁾

日本診療指引建議導入期（每月1次×3~4次）後進入維持期治療（PRN或治療並延長間隔）。²⁾治療並延長間隔法已被證明視力結果顯著優於PRN法。²⁾

阿巴西普的獨特之處在於固定3個月給藥達到了非劣效性。然而，高IOI發生率成為獲批的障礙。布羅珠單抗也曾出現眼內炎症（包括閉塞性視網膜血管炎）問題，抗VEGF藥物整體的IOI風險管理已成為重要課題。³⁾

值得注意的是，ranibizumab在第一/二期試驗中報告的IOI發生率為38.1%，但在製劑改良後顯著下降。¹⁾

主要抗VEGF藥物的分子量與維持期給藥間隔比較如下。

藥物	分子量	維持期給藥間隔
癌思停	34 kDa	8–12週（未核准）
樂舒晴	48 kDa	4週–
采視明	115 kDa	8週–

關於抗VEGF療法的選擇

多種抗VEGF藥物可用於治療新生血管性年齡相關性黃斑部病變。請根據給藥間隔、副作用特性和個別病情，與主治醫師充分討論後選擇。阿維西帕 培戈目前尚未核准，不能在常規診療中使用。

Q 目前用於治療新生血管性年齡相關性黃斑部病變的抗VEGF藥物有哪些？

A

雷珠單抗、阿柏西普、布羅珠單抗、法瑞西單抗和貝伐珠單抗（仿單外使用）被使用。³⁾它們的給藥間隔、分子量和副作用特性各不相同，根據病情和患者背景選擇。

6. 分子特性與製造工藝挑戰

DARPin的結構特徵

DARPin具有4至6個錨蛋白重複結構域堆疊的結構，特點是高度熱穩定性和對靶分子的選擇性高親和力結合。¹⁾PEG修飾抑制腎臟清除，延長眼內滯留時間。¹⁾

製造工藝挑戰

阿維西帕使用大腸桿菌表現系統生產。在此過程中，宿主細胞蛋白（HCP）等宿主來源雜質（IIRMI）可能殘留。¹⁾IIRMI被認為可誘導細胞激素釋放或作為免疫佐劑，從而引起發炎。¹⁾

由於玻璃體內注射是向小容量封閉腔給藥，雜質不易被稀釋。因此，製劑要求超低水平的雜質。¹⁾

改進的製造工藝使用高解析度色譜法去除大腸桿菌來源的促炎雜質。¹⁾該改進的效果在體外（人類PBMC）進行了評估，結果如下所示。

第三期生產批次

IL-1β反應率：2%

IL-6反應率：12%

TNF-α反應率：21%

MAPLE用改進批次

IL-1β 反應率：0%

IL-6 反應率：0%

TNF-α 反應率：10%

改良批次中，發炎性細胞激素反應大幅降低。¹⁾ 這項製造改良被認為有助於 MAPLE 試驗中 IOI 率的降低（從 15% 左右降至 8.9%），但未達到已核准抗 VEGF 藥物的水準。¹⁾

7. 開發現況與未來展望（研究階段報告）

給患者：請務必閱讀

以下內容涉及一種被 FDA 拒絕核准的藥物，目前在日本和美國均非一般醫院可接受的治療。這是提供給專家關於未來醫療發展的參考資訊。

Abicipar pegol 於 2020 年 6 月被 FDA 拒絕核准。¹⁾ 在 MAPLE 試驗中，IOI 率改善至 8.9%，但仍未達到已核准抗 VEGF 藥物低於 1% 的水準。¹⁾

DARPin 技術平台本身在腫瘤學、免疫學等其他醫療領域仍在持續研究和開發。設計的錨蛋白重複序列蛋白的高親和力、高穩定性和小分子量特性在眼科以外的領域也被認為具有前景。

在新生血管性年齡相關性黃斑部病變的治療中，延長給藥間隔仍然是一項重要挑戰。在 abicipar 開發之後，新一代長效抗 VEGF 藥物如高劑量阿柏西普（12-16 週給藥）和法瑞西單抗（最長 16 週給藥）已獲核准。³⁾

Abicipar 的開發所展示的概念（長效、低分子量、超高親和力）具有重要意義。然而，控制眼內發炎風險的必要性也變得明確。在未來的長效眼科藥物開發中，製造工藝的純化和免疫原性的最小化將被定位為重要課題。

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8. 參考文獻

1. Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
2. 日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
3. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.