視網膜色素變性症

一目瞭然的要點

視網膜色素變性症（RP）是一種遺傳性視網膜失養症，發生率約為1/4,000至1/8,000。在18歲以上新取得身心障礙手冊者中，它是視覺障礙的第二大原因（13.0%），也是先天性失明的主要原因⁹⁾。
最初的症狀通常是夜盲（在暗處視物困難），隨後視野逐漸狹窄。發病年齡多在10至20歲之間，從發病到失明通常歷時數十年。
涉及超過100個基因，遺傳模式包括體染色體顯性、體染色體隱性和X染色體連鎖遺傳。散發病例最多（48-63%）⁹⁾。
在日本體染色體隱性RP患者中，EYS基因突變最常見（佔已確認致病基因病例的30-50%）¹²⁾¹³⁾。
目前尚無根治性治療。治療重點在於感光細胞保護（維生素A、烏諾前列酮、尼伐地平等等）、併發症處理（黃斑部水腫治療、白內障手術）以及低視力照護。
基因治療藥物voretigene neparvovec（Luxturna）已於2023年在日本核准⁹⁾。僅適用於帶有RPE65基因雙對偶基因致病性變異的患者。
RP被認定為指定罕見疾病（自2015年1月1日起），可獲得醫療費用補助。

1. 什麼是視網膜色素變性症？

視網膜色素變性症（RP）是一組遺傳性疾病的統稱，其特徵為進行性、廣泛的變性，主要影響感光細胞（視桿細胞和視錐細胞）以及視網膜色素上皮（RPE）。當視桿細胞變性先於視錐細胞變性時，稱為視桿-視錐細胞失養症，RP與此同義。它不是單一疾病，而是涉及超過100個基因的一組疾病。

盛行率約為1/4,000至1/8,000，日本的患者總數至少超過3萬人（2023年度指定罕見疾病給付者20,687人）⁹⁾。在視覺障礙方面，RP是18歲以上新取得身心障礙手冊者中視覺障礙的第二大原因（13.0%，僅次於青光眼的40.7%，2019年度），也是先天性失明的主要原因⁹⁾。在日本，它根據罕見疾病法被認定為指定罕見疾病（自2015年1月1日起）⁹⁾，並有資格獲得醫療費用補助。

遺傳模式

遺傳模式分為以下類型⁹⁾。

遺傳模式	頻率	特徵
散發性	48–63%	最常見；包含許多體染色體隱性遺傳
體染色體隱性遺傳（AR）	20–35%	EYS突變最常見
體染色體顯性遺傳（AD）	10–23%	發病晚，預後相對較好
X染色體連鎖遺傳（XL）	1.5–5%	男性病情嚴重；進展快

散發病例被認為包含許多AR型。

症候群性RP

RP也存在伴有其他全身性疾病的症候群性RP，以纖毛病（ciliopathy）作為上位概念分類如下⁹⁾²⁾。

纖毛病（ciliopathy）：

Usher症候群（type 1/2/3）：RP＋聽力障礙；指定難病（AR）。type 1從幼兒期起伴有重度聽力障礙及前庭功能障礙。
Bardet-Biedl症候群：肥胖、精神發育遲緩、多指症、生殖器發育不全（AR）
Senior-Løken症候群：RP＋幼年型腎炎（AR）
Alström症候群：RP＋肥胖、聽力障礙、糖尿病（AR）
Joubert症候群：RP＋小腦蚓部發育不全（AR）

先天性代謝異常：

黏多醣症（Hurler、Hunter）：伴有眼底混濁
Refsum病（成人型、嬰兒型）：過氧化體疾病；小腦性共濟失調、多發性神經病變（AR）
Bassen-Kornzweig症候群：脂質代謝異常

粒線體疾病：

Kearns-Sayre症候群：雙眼進行性眼外肌麻痺、眼瞼下垂、心臟傳導障礙

肌肉萎縮症：

強直性肌肉萎縮症：可能合併RP

此外，與PHARC（多發性神經病變、聽力喪失、共濟失調、RP、白內障）、PCARP、Oliver-McFarlane症候群等多種症候群的鑑別也很重要³⁾。

Q 視網膜色素變性症會遺傳嗎？

RP是一種遺傳性疾病，但並非所有人都會遺傳。遺傳給子女的風險因遺傳方式而異。體染色體顯性遺傳型有50%的機率遺傳給子女，而體染色體隱性遺傳型和X染色體連鎖遺傳型的風險根據遺傳方式而不同。散發病例（佔全部病例的48-63%）中，遺傳給下一代的風險通常較低⁹⁾。建議使用遺傳諮詢。

2. 主要症狀與臨床所見

Zenteno JC, et al. Compound heterozygosity for a novel and a recurrent MFRP gene mutation in a family with the nanophthalmos-retinitis pigmentosa complex. Mol Vis. 2009. Figure 1. PMCID: PMC2742641. License: CC BY.

A顯示視神經盤玻璃膜疣和廣泛的視網膜色素上皮萎縮，B顯示與視網膜色素上皮萎縮相對應的脈絡膜透見螢光，C顯示囊狀黃斑部水腫和中心凹處視網膜內層分離。這與「2. 主要症狀與臨床所見」一節中討論的囊狀黃斑部水腫相對應。

自覺症狀

RP的症狀隨病程進展而變化。由於視桿細胞首先變性，夜盲是最早出現的症狀。

夜盲：在暗處視力下降或看不清。由於視桿細胞首先變性，從最早階段即出現⁹⁾；在10-20歲時自覺在昏暗處看不清。早期日間視力通常正常。
視野狹窄：從周邊視野逐漸向內縮小。從環形暗點進展為向心性視野狹窄（管狀視野）⁹⁾
視力下降：當視錐細胞變性在視桿細胞之後進展時，中心視力也會下降。合併CME時，可能較早出現中度視力下降。有時中心視力可保持到末期。
畏光（晝盲）：對光敏感。視錐細胞功能障礙的表現。隨著視錐細胞變性進展而加重。與白內障引起的光散射鑑別很重要。
閃光感：可能伴隨感光細胞的變性和消失而出現。
幻視（Charles Bonnet症候群）：視力嚴重下降的患者看到實際上不存在的風景或人物的現象。這不是病態體驗，而是視覺皮質過度活動引起的現象⁹⁾

以下按病程階段顯示症狀進展的大致情況。

病程	主要症狀	大致年齡
早期	夜盲	10~20歲
中期	視野狹窄（環狀暗點→向心性）	30~40歲
晚期	視力下降、色覺異常、畏光	50歲以後

臨床所見與分型

RP的典型三聯徵如下。

骨小體樣色素沉著：從中周邊部到周邊部出現的特徵性色素沉著（骨刺樣模式）
視網膜動脈狹細化：繼發於光感受器退化
蠟樣視神經盤蒼白：反映視神經退化

分型包括典型和非典型⁹⁾。

典型RP（桿體-錐體營養不良）：桿體先受損，錐體後受損
- 桿體營養不良（亞型）：錐體直到末期才受損；即使向心性視野嚴重狹窄，中心視力仍保留
非典型RP ⁹⁾：
- 無色素性RP：無色素沉著
- 單眼性RP：僅單眼受影響，或雙眼差異顯著
- 區塊性RP：侷限於1-2個象限的視網膜；進展緩慢，預後良好
- 中心型/旁中心型RP：視網膜病變和視野異常從中心開始
- 白點狀視網膜病變：視網膜出現白色至黃色點狀病變

兒童患者常缺乏典型表現，ERG是診斷的關鍵。

併發症

以下併發症較為重要⁹⁾。

後囊下白內障（PSC）：約50%的患者合併。特徵為明亮處視力下降。EZ（橢圓體帶）寬度≥600μm可預測白內障術後視力良好（AUC 0.97）⁵⁾。
囊樣黃斑水腫（CME）：10~50%的患者合併，是中心視力下降的主要原因⁹⁾。
閉角型青光眼：約1%報告有急性發作；Zinn小帶脆弱可能導致水晶體半脫位⁹⁾。
黃斑前膜：15.6~27.3%的患者合併⁹⁾。
黃斑裂孔/中心凹劈裂：相對少見，但可能需要玻璃體手術⁹⁾。

Q 接受白內障手術能改善視力嗎？

對於RP合併後囊下白內障的患者，若術前OCT顯示EZ（橢圓體帶）寬度≥600μm，則術後視力可望良好（AUC 0.97）⁵⁾。EZ寬度是術前預測視功能的有用生物標誌物。但Zinn小帶常較脆弱，需注意前囊收縮和IOL脫位。為預防術後CME（10~14%），建議較常規更長時間使用類固醇和NSAID眼藥水⁹⁾。

3. 致病基因

RP是由100多個基因突變引起的高度遺傳異質性疾病群⁹⁾。以下按遺傳方式列出日本人的主要致病基因。

主要致病基因的比較如下所示。

基因	遺傳方式	日本人中的頻率/特徵
EYS	AR	佔致病基因已明確病例的30~50%（AR型最多）¹²⁾¹³⁾
USH2A	AR	AR型中第二常見（4–9%）；Usher症候群的主要基因¹²⁾
RHO	AD	AD型中最常見⁶⁾
RPGR	X染色體連鎖	XL型中約佔70–75%⁶⁾
REEP6	AR	AR型的致病基因之一⁴⁾

以下補充各基因的特點。

EYS（Eyes Shut Homolog）：日本人AR型RP最常見的致病基因（佔已鑑定病例的30–50%）¹²⁾¹³⁾。在歐美族群中頻率沒有那麼高，反映了日本人特有的遺傳背景。
USH2A：Usher症候群（RP+聽力損失）的主要致病基因，在日本人AR型RP中僅次於EYS（4–9%）¹²⁾
RHO（視紫質）：AD型RP最常見的致病基因⁶⁾。編碼桿狀感光細胞的光受體蛋白。
RPGR（視網膜色素變性GTP酶調節因子）：XL型RP的主要致病基因⁶⁾。帶有RPGR突變的男性患者有報告合併原發性纖毛運動障礙（PCD）¹⁾。
REEP6（受體表現增強蛋白6）：AR型RP的致病基因之一⁴⁾。

基因檢測的致病基因檢出率因遺傳方式而異。AD型為35%~60%，AR型和散發型為30%~50%，XL型為16%~36%⁶⁾。

此外，在包括Joubert症候群和Bardet-Biedl症候群在內的症候群性RP中，纖毛相關基因突變常見，可能伴有全身併發症（腎臟疾病、多指畸形、肥胖等）²⁾。與PHARC、PCARP、Oliver-McFarlane症候群等多種症候群的鑑別也很重要³⁾。

Q 是否應該接受基因檢測？

基因診斷對於確診、遺傳諮詢和基因治療的適應症判定非常重要。PrismGuide IRD Panel系統（全面分析82個IRD致病基因的外顯子序列）於2023年納入健保，但截至2025年6月，僅適用於疑似RPE65相關IRD的年輕發病患者⁹⁾。建議與遺傳諮詢結合進行。即使不接受基因診斷，也可以接受遺傳諮詢。

4. 診斷與檢查方法

RP的診斷結合臨床所見、電生理檢查、影像檢查和基因檢查進行。

診斷標準（認定標準）⁹⁾包括以下要素：

A. 症狀（滿足以下任一項）：

進行性自覺症狀
夜盲、視野狹窄、視力下降、畏光中任一項以上

B. 檢查所見（滿足以下任兩項）：

(1) 眼底所見：視網膜血管變細、視網膜色調粗糙、骨細胞樣色素沉著、多發白點、視神經萎縮、黃斑變性
(2) ERG異常
(3) FAF所見異常
(4) OCT顯示EZ（橢圓體帶）異常

C. 遺傳學檢查（輔助）

D. 排除鑑別診斷

嚴重度分類 ⁹⁾¹⁰⁾：

I度：矯正視力≥0.7，無視野狹窄
II度：矯正視力≥0.7，有視野狹窄（屬於指定難病）
III度：矯正視力<0.7但≥0.2（屬於指定難病）
IV度：矯正視力<0.2（屬於指定難病）

主要檢查方法如下所示。

檢查	主要作用	備註
視網膜電圖（ERG）	確診	桿體反應比錐體反應先減弱⁶⁾⁹⁾
OCT	病況評估與預後預測	EZ寬度：預後生物標誌物⁵⁾；外顆粒層變薄
FAF	活動性評估	異常高螢光環（AF環）作為分期指標⁶⁾
視野檢查	進展評估	Goldmann視野計；HFA 10-2程式也有用⁹⁾¹⁰⁾
色覺檢查	錐狀細胞功能評估	後天性藍黃色覺異常常見；Panel D-15和100色相測試⁹⁾
暗適應檢查	桿狀細胞功能評估	未檢測到Kohlrausch轉折點¹⁰⁾
NGS基因檢測	基因診斷	PrismGuide IRD panel（82個基因）⁹⁾

各項檢查的詳細內容如下所示。

視網膜電圖（ERG）：確診所必需⁶⁾⁹⁾。早期即出現桿體反應（暗適應ERG）下降，隨著病情進展，錐體反應（明適應ERG）也下降。全視野視網膜電圖是基礎。就診時往往已無法記錄。
光學同調斷層掃描（OCT）：評估橢圓體帶（EZ）的寬度和消失模式。EZ寬度可作為視功能和預後的定量生物標記，也用於判斷白內障手術的適應症⁵⁾。從疾病早期即可觀察到外核層變薄和EZ消失。
眼底自發螢光（FAF）：黃斑周圍出現異常高自發螢光環（AF環），是顯示殘留功能視網膜和疾病進展的指標⁶⁾。
視野檢查：Goldmann視野計動態視野檢查為標準。隨著病情進展，出現環形暗點→向心性視野狹窄¹⁰⁾。Humphrey視野計（HFA）10-2程式對評估殘留中心錐體功能有用⁹⁾。
色覺檢查：後天性藍黃色異常頻繁出現。透過Panel D-15試驗和100色相測試進行評估⁹⁾。
暗適應檢查：檢測不到Kohlrausch轉折點（桿體和錐體的切換點）¹⁰⁾。
次世代定序（NGS）：透過PrismGuide IRD panel系統可全面分析82個致病基因的外顯子序列⁹⁾。對於基因治療的適應症判斷也必不可少。

鑑別診斷

基於GL2026的主要鑑別疾病如下所示⁹⁾。

遺傳性疾病：錐體營養不良、錐體桿體營養不良、Stargardt病（ABCA4基因；僅黃斑變性）、小口病（剝金箔樣眼底；水尾-中村現象）、先天性靜止性夜盲（正常至近視眼底；負波型b波）、白點狀眼底（瀰漫性白點；RDH5基因）、先天性視網膜劈裂症（XL型；男性）、無脈絡膜症（瀰漫性脈絡膜萎縮；CHM基因）、迴旋狀脈絡膜視網膜萎縮（血清鳥胺酸升高；OAT缺乏）、結晶樣視網膜病變。

後天性疾病：自體免疫性視網膜病變（AIR）、癌症相關性視網膜病變（CAR）、黑色素瘤相關性視網膜病變（MAR）（相對急性發病；檢測抗視網膜抗體）、藥物性視網膜變性（氯喹、黑色素等）、外傷性視網膜變性、感染性（德國麻疹、梅毒、弓漿蟲）、AZOOR（急性發病的視野暗點；初期眼底正常）。

5. 標準治療方法

目前，RP尚無根治方法⁶⁾⁹⁾。治療主要圍繞維持視功能、處理併發症和支持社會生活。

視細胞保護

維生素A（15,000 IU/天）：口服可延緩ERG惡化數個百分點¹⁴⁾。無視力或視野改善效果。長期服用需監測肝功能。妊娠期因致畸性禁用。在ABCA4突變中可能加速進展¹⁴⁾。注意維生素E可能加速進展，需謹慎¹⁴⁾。

烏諾前列酮滴眼液：觀察到劑量依賴性敏感度改善趨勢，但2期試驗的主要終點（中心2度視網膜敏感度）無顯著差異¹⁶⁾。

尼伐地平（鈣通道阻滯劑）：長期報告顯示視野缺損進展速度減慢¹⁵⁾。基於單中心小樣本報告，尚未進行多中心重複試驗。

N-乙醯半胱氨酸（NAC）：抑制氧化壓力。1期試驗報告視力改善¹⁷⁾；截至2025年，3期試驗正在進行中。

DHA和葉黃素：保護黃斑部視細胞免受氧化壓力。尚未確認DHA對維生素A的附加效果。

海倫寧（Adaptinol）：獲批用於RP的暫時性視野和暗適應改善。尚未按現代醫學標準進行療效評估。

遮光眼鏡：減少紫外線和強光引起的氧化壓力。建議日常使用。

併發症治療

囊樣黃斑水腫（CME）治療：

一線治療為碳酸酐酶抑制劑（CAI）。使用多佐胺（Trusopt）滴眼液或乙醯唑胺（Diamox）口服。約40%可實現CMT改善。約30%復發⁹⁾。

若CAI耐藥，考慮類固醇。使用曲安奈德（MacuAid）玻璃體內注射或地塞米松玻璃體內植入劑（Ozurdex）。

抗VEGF藥物不推薦用於RP-CME，因為VEGF生成減少⁹⁾。

注意：這些均未獲核准用於RP-CME，屬於適應症外使用。

白內障手術：適用於合併後囊下白內障的病例。術前OCT顯示EZ寬度≥600 μm是術後視力良好的預測因子⁵⁾。對於Zinn小帶脆弱者，考慮使用水晶體囊袋張力環。術後CME（10-14%）的預防措施包括比常規更長時間使用類固醇和NSAID眼藥水⁹⁾。

閉角型青光眼：RP患者發生原發性閉角型青光眼的風險較高。前房逐漸變淺；可預防性進行雷射虹膜切開術或白內障手術⁹⁾。

視網膜前膜（GL2026 CQ4）：玻璃體切除術。EZ線連續的患者有望改善視力。EZ線不連續的患者恢復有限。術後長期有嚴重黃斑萎縮的報導，建議在專業機構進行評估⁹⁾。

黃斑裂孔：玻璃體切除術是唯一的根治性治療。術後效果的研究有限⁹⁾。

支持與復健

低視力照護：低視力→放大鏡、擴視機、平板裝置；畏光→遮光眼鏡；視野狹窄→白手杖；遠視力→單筒望遠鏡；暗視輔助眼鏡。根據視野和視力提供個別化支持非常重要。建議使用Smart Site（介紹當地低視力諮詢機構）。

遺傳諮詢：由臨床遺傳學專科醫師和認證遺傳諮詢師提供。常見諮詢內容包括復發風險估計、升學、就業、婚姻和生育。即使未接受基因檢測，也可以進行遺傳諮詢。

難病制度：作為指定難病，可享受醫療費用補助制度⁹⁾。同時考慮申請身心障礙手冊和自立支援醫療。

基因治療

沃雷提基因奈帕維韋克（Luxturna）：一種基因治療藥物，適用於RPE65基因雙等位基因致病性變異且具有足夠存活視網膜細胞的患者。2023年在日本獲批⁹⁾。美國III期（301試驗）納入31名患者，mITT分析（干預組20名，對照組9名）顯示MLMT和白色光FST較對照組顯著改善¹⁸⁾。國內III期（A11301試驗）在4名日本患者中確認了FST敏感性升高和視野擴大¹⁹⁾。視力改善效果有限，長期併發症如脈絡膜視網膜萎縮在超過20%的患者中有報導⁹⁾。

追蹤

每半年至一年進行以下檢查：視力、裂隙燈顯微鏡、眼底檢查、Humphrey視野（HFA 10-2）、OCT⁹⁾。

Q 黃斑水腫的治療使用哪些藥物？

RP-CME的第一線治療是碳酸酐酶抑制劑（CAI），使用多佐胺眼藥水或口服乙醯唑胺⁹⁾。約40%的患者可達到CMT改善，但約30%會復發。如果CAI無效，可選擇玻璃體內注射曲安奈德或地塞米松玻璃體內植入劑（Ozurdex）。抗VEGF藥物不建議用於RP-CME。需要注意的是，所有這些均為適應症外使用。

6. 病理生理學與詳細發病機制

RP中感光細胞死亡的最終共同途徑是凋亡。儘管基因突變類型多樣，但最終都匯聚到共同的細胞死亡途徑。

從視桿細胞到視錐細胞的繼發性變性

在RP中，視桿細胞通常首先變性和消失，隨後視錐細胞發生繼發性變性⁷⁾。視錐細胞依賴視桿細胞產生的營養因子（RdCVF：視桿細胞來源的視錐細胞存活因子）存活，因此視桿細胞消失後，視錐細胞也會喪失功能⁷⁾¹¹⁾。

視網膜是代謝最活躍的組織之一，通過有氧糖解（Warburg效應）將80-90%的葡萄糖轉化為乳酸。視錐細胞比視桿細胞更易受代謝壓力影響，這種代謝脆弱性也是繼發性視錐細胞變性的因素之一¹¹⁾。

發炎也被認為是RP進展的主要因素，微膠質細胞活化和巨噬細胞浸潤會加重視網膜損傷¹¹⁾。氧化壓力也作為繼發性視錐細胞變性的生物學驅動因素發揮作用。

基因特異性機制

不同基因的變性機制不同。

RHO突變：錯誤折疊的視紫質誘導內質網壓力→UPR（未折疊蛋白反應）→凋亡¹¹⁾
REEP6突變：REEP6編碼一種參與內質網形態維持的蛋白質。致病性突變導致桿狀細胞外節內質網包涵體形成，進而引起感光細胞退化 ⁴⁾
RPGR突變：RPGR參與初級纖毛的軸絲結構，突變導致光感受器外節的物質運輸受損 ¹⁾

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

基因治療管線

基因治療是治療遺傳性視網膜疾病最有前景的方法 ⁸⁾。

Luxturna（voretigene neparvovec）：適用於RPE65基因雙等位基因致病性變異患者的基因治療藥物。美國III期（301試驗）納入31名患者，mITT分析（干預組20人，對照組9人）顯示MLMT和白色光FST較對照組顯著改善 ¹⁸⁾。國內III期（A11301試驗）也在4名日本患者中確認了FST敏感性升高和視野擴大 ¹⁹⁾。2023年在日本獲批，處於標準治療與研究治療的橋樑位置。

RPGR基因治療：針對RPGR突變導致的XL型RP的AAV媒介基因治療已進入I/II/III期臨床試驗 ⁸⁾。

CRISPR/Cas9：針對致病性突變的直接修正和顯性負性突變失活的研究正在進行中 ⁸⁾。

RdCVF（桿細胞衍生錐體存活因子）與錐體保護療法

RdCVF是由桿細胞分泌、維持錐體存活的蛋白質 ⁷⁾¹¹⁾。使用RdCVF的錐體保護療法臨床試驗正在進行中，作為桿細胞退化後維持錐體功能的獨立治療策略備受關注。

N-乙醯半胱氨酸（NAC）

NAC是一種抑制氧化應激的藥物，I期試驗報告了視力改善 ¹⁷⁾。截至2025年，III期試驗正在進行中。

糖皮質激素（地塞米松）的再利用可能性

最近的體內研究（rd10小鼠模型）證明，玻璃體內注射地塞米松可保護視錐細胞和視網膜色素上皮¹¹⁾。糖皮質激素作為非突變依賴性的治療藥物具有強大的再利用潛力。然而，目前的證據僅限於動物模型，人體臨床應用需要進一步驗證。

iPS細胞來源的視網膜移植與人工視網膜

iPS細胞來源的視網膜移植：利用患者自身iPS細胞製備的光感受器細胞片移植研究正在推進中。
人工視網膜（視網膜假體）：針對晚期RP的電刺激裝置。Argus II等已在海外實用化，日本正在進行脈絡膜上經視網膜刺激方式的臨床試驗。

Q 日本可以進行基因治療嗎？

Voretigene neparvovec（Luxturna）於2023年在日本獲批，但僅限於攜帶RPE65基因雙等位基因致病性變異的視網膜營養不良⁹⁾¹⁸⁾¹⁹⁾。包括RPGR突變在內的其他基因突變導致的RP的基因治療目前處於臨床試驗階段⁷⁾，在日本尚未作為常規治療獲批。

Q 如何接受研究階段的治療？

參與臨床試驗僅限於經醫療機構倫理委員會批准的正式試驗。除了諮詢主治醫生外，還可以在日本國立癌症研究中心運營的臨床試驗資訊網站（jRCT）或美國ClinicalTrials.gov上搜尋試驗資訊。

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