CNGA3
染色體: 2q11.2
功能: CNG通道α亞基
頻率: 約佔病例的25–50% 1)2)
突變模式: 以錯義突變為主。S4跨膜結構域是熱點區域。
地理分佈: 在中東和中國，CNGA3佔80%以上。
全色盲（全色盲症）
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是全色盲？
Section titled “1. 什麼是全色盲？”全色盲（ACHM）是一種罕見的雙側遺傳性視網膜疾病，所有三種錐狀感光細胞功能喪失。也稱為桿體單色視或完全色盲 1)。
全球盛行率估計約為每30,000人中有1人 1)。為體染色體隱性遺傳，不伴全身異常，預期壽命正常。
ACHM分為完全型和不完全型兩種。完全型所有錐狀功能缺失；不完全型至少一種錐狀亞型保留部分功能，視力約為20/40至20/120，畏光和眼球震顫較輕 2)。
已發現6種致病基因（CNGA3、CNGB3、GNAT2、PDE6C、PDE6H、ATF6），90%以上的病例可確定致病基因 1)2)。僅CNGA3和CNGB3就佔所有病例的80-90%。
需要注意的是，一般的色覺異常（先天性色覺異常）是由1~2種錐體視蛋白異常引起的，僅影響色覺。ACHM則因所有錐體細胞功能喪失，本質上不同，伴有視力下降、眼球震顫和畏光。
有一個著名的案例是平格拉普環礁（密克羅尼西亞）的創始者效應。在18世紀颱風導致人口銳減後，CNGB3突變（p.S435F）在島民中傳播，患病率約10%，攜帶率約30%1)2)。
Q
全色盲與一般的色覺異常（色弱）有何不同？
A
一般的先天性色覺異常是由1~2種錐體視蛋白異常引起的，僅影響色覺，視力正常。全色盲則因所有三種錐體功能喪失，除了色覺喪失外，還伴有視力下降（約0.1以下）、眼球震顫、畏光和晝盲，本質不同。
2. 主要症狀和臨床所見
Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”
Grissim G, et al. Longitudinal Assessment of OCT-Based Measures of Foveal Cone Structure in Achromatopsia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024. Figure 1. PMCID: PMC11005076. License: CC BY.
OCT上EZ的五級分級，顯示正常EZ（I）、EZ中斷（II）、EZ消失（III）、低反射區（IV）和外層視網膜萎縮伴RPE（V）。這與本文「2. 主要症狀和臨床所見」部分討論的橢圓體帶異常相對應。
ACHM的症狀在出生後數週內開始出現。
- 視力下降：完全型在20/200（約0.1）以下，不完全型約20/80（約0.25）。
- 畏光（光敏感）：患者調查中38%認為是最嚴重的症狀2)。在明亮環境下視功能顯著下降。
- 晝盲：在明亮環境下視功能下降，在昏暗環境下視力相對較好。
- 色覺缺失/減退: 三個軸上的色覺完全喪失1)。石原色盲檢查表除演示表外幾乎無法辨認。Panel D-15測試顯示圓形斜向混淆線。
- 眼球震顫（擺動性眼球震顫）: 出生後數週內出現。隨成長有改善趨勢，近距離注視時減輕。
- 合併遠視: 多為遠視，但部分伴有包括近視在內的廣泛屈光不正。
反常瞳孔反應: 在暗處出現瞳孔初始收縮的特徵性表現。是兒童診斷的重要線索。
眼底所見: 初期幾乎正常。螢光眼底造影也幾乎正常。隨著病程進展，可能出現視網膜色素上皮（RPE）的斑片狀變化和萎縮。常可見黃斑反射消失和黃斑變性。OCT顯示視網膜外層橢圓體帶和嵌合體帶不規則且模糊。
視網膜電圖所見: 明適應視網膜電圖顯示錐體反應顯著降低或消失，暗適應視網膜電圖顯示桿體反應正常或接近正常1)2)。GNAT2型中S錐體比CNGA3/CNGB3型相對保留。
中心凹發育不全: 在CNGA3/CNGB3突變中60-70%可見2)。
FAF（眼底自發螢光）: 存在四種模式：正常、中心訊號增強、中心訊號減弱、高螢光環伴中心低螢光2)。
OCT分期: 中心凹外層結構變化分為5個階段進行評估3)。
| 分期 | OCT所見 |
|---|---|
| 第1期 | 外層視網膜保留（ELM高反射、EZ扁平化） |
| 第2期 | 橢圓體帶（EZ）破壞 |
| 第3期 | 出現光學空腔（optically empty space） |
| 第4期 | 光學空腔 + 部分RPE破壞 |
| 第5期 | 外核層消失和/或完全RPE破壞 |
在一項為期10年的追蹤研究中，儘管最佳矯正視力穩定（20/400至20/200），但OCT顯示結構性進展（光學空腔擴大：右眼246×59 μm，左眼326×53 μm）3)。
高反射灶在橢圓體帶變化前3年以上出現，提示其可能是疾病進展的早期標誌物3)。
AOSLO（自適應光學掃描雷射檢眼鏡）：視錐細胞鑲嵌中出現暗區、視錐細胞間距增大、密度降低。CNGA3型和CNGB3型之間無顯著差異；GNAT2型視錐細胞相對保留2)。
色覺檢查：石原色盲檢查表除演示表外幾乎無法辨認。Panel D-15顯示暗視軸錯誤模式（介於紅色盲和藍色盲之間）。異常色覺鏡檢查顯示陡峭斜率，不包含正常匹配範圍。
Q
全色盲的視力會隨年齡增長而惡化嗎？
A
最佳矯正視力通常長期穩定。然而，OCT的結構性評估可能顯示隨時間進展的變化（橢圓體帶破壞、光學空腔擴大）3)。功能與結構之間出現分離是其特點，定期監測很重要。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”體染色體隱性遺傳。如果父母雙方均為攜帶者，子女發病風險為25%1)。患者通常由外表健康的父母所生，家族史可能缺失。
也有報告因父源單親二倍體（UPD）導致的非孟德爾遺傳模式。在一例因UPD導致CNGA3 c.778G>C (p.D260H)純合子的病例中，母親未檢測到突變6)。此類例子對遺傳諮詢中的復發風險評估具有重要意義。
致病基因概述
Section titled “致病基因概述”CNGB3
染色體: 8q21.3
功能: CNG通道β亞基
頻率: 約佔病例的50% 1)2)
突變模式: 以無義、移碼和剪接突變為主。c.1148delC是最常見的突變。
地理分佈: 在歐洲和美國，CNGB3佔50%以上。
其他基因
GNAT2（1p13.3）：錐體轉導素α亞基。約占2%。病情相對較輕，光感受器層保留2)
PDE6C（10q23.33）：錐體PDE α亞基。早發型重症5)
PDE6H（12p12.3）：錐體PDE γ亞基。極為罕見1)
ATF6（1q23.3）：內質網壓力反應轉錄因子。約占2%。機制不直接參與光傳導1)2)
低外顯率等位基因：CNGB3 c.1208G>A (p.R403Q)保留部分功能，導致輕度表現型2)。
PDE6C突變特徵：在帶有新突變（c.1670G>A、c.2192G>A）的4例患者中，所有病例均出現眼球震顫、畏光和色覺障礙三聯徵。視網膜電圖顯示明視和30 Hz閃爍反應消失，暗視反應正常，複合雜合子表現出更嚴重的表現型5)。
雙基因遺傳：存在罕見的CNGA3和CNGB3均帶有突變的病例1)。
Q
為什麼父母都沒有全色盲，孩子卻會發病？
A
由於全色盲是體染色體隱性遺傳，父母可能各帶有一個突變基因拷貝（帶因者），外表健康且色覺正常。當兩個帶因者生育時，孩子有25%的機率繼承兩個突變拷貝而發病1)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”如果在出生後數週內出現眼球震顫、畏光和視力下降，需要進行以ACHM為重點的多方面檢查。確診必須依靠基因檢測。
視網膜電圖
OCT
診斷意義: 結構評估的標準
評估內容: 中心凹外層5級分期、中心凹發育不全的檢測2)3)
追蹤觀察: 即使功能穩定，也可能發生結構性進展，因此定期監測很重要
輔助檢查: 結合FAF和AOSLO的多模態評估
基因檢測
診斷意義: 確診所必需
方法: 6個基因（CNGA3/CNGB3/GNAT2/PDE6C/PDE6H/ATF6）的目標面板2)
解決率: 超過90%的病例可確定致病基因1)
臨床試驗參與: 參加基因治療臨床試驗必須進行分子診斷
- 石原色覺檢查表: 除演示表外幾乎無法辨認。
- Panel D-15/100 Hue（Farnsworth-Munsell）：沿暗視軸（deutan和tritan之間）的錯誤模式。
- 色盲檢查鏡（Nagel型）：顯示陡峭的斜率，不包含正常匹配範圍。
與具有類似臨床表現的疾病進行鑑別很重要2)。
- 藍色單色視（BCM）：X連鎖遺傳。S錐體功能部分保留。可通過色盲檢查鏡鑑別。
- 錐體營養不良：發病後進展。通過視網膜電圖模式和病程區分。
- Alström症候群：錐體-桿體聯合營養不良伴全身症狀（肥胖、聽力損失等）。
- 先天性靜止性夜盲（CSNB）：主要是桿體功能障礙。主訴是夜盲而非晝盲。
- 大腦性全色盲：由大腦V4視覺皮層病變引起的獲得性障礙。伴有神經學表現。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前，ACHM尚無批准的根治性治療方法1)2)。治療以對症治療為主。
遠視常見，但伴有廣泛的屈光不正。通過眼鏡或隱形眼鏡矯正對最大化視力很重要。如果合併弱視，可考慮遮蓋療法或阿托品治療。
遮光眼鏡和濾光鏡片
Section titled “遮光眼鏡和濾光鏡片”用於減輕畏光的遮光鏡片可顯著改善生活品質。患者調查顯示，96%的人更喜歡灰色濾光片而不是紅色濾光片，74%的人在戶外更喜歡灰色濾光片2)。應根據患者個人偏好和活動環境進行選擇。
使用以下輔助器具與技術3)。
- 光學輔助器具：放大鏡、數位放大鏡
- 電子輔助器具：穿戴式裝置、智慧型手機應用程式
- 無障礙技術：文字朗讀、螢幕放大軟體、遠端協助
需要專家針對體染色體隱性遺傳的特性、復發風險以及基因診斷的意義進行說明與支援。也建議接受基因診斷，為將來參加基因治療臨床試驗做準備。
Q
遮光眼鏡適合什麼顏色？
A
患者調查顯示，96%偏好灰色濾光片而非紅色濾光片，戶外74%偏好灰色濾光片2)。但由於個體差異，建議實際嘗試各種濾光片後，與眼科醫師或低視力專家協商選擇適合自己活動環境的濾光片。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”視錐細胞光傳導級聯的障礙
Section titled “視錐細胞光傳導級聯的障礙”正常錐狀感光細胞中的光傳導級聯如下1)。
- 暗適應: 細胞內cGMP濃度高，CNG通道開啟，Na⁺和Ca²⁺內流維持去極化狀態，持續釋放麩胺酸。
- 光照時: 視蛋白（視色素）活化→轉導素（G蛋白）活化→磷酸二酯酶（PDE）活化→cGMP分解→CNG通道關閉→過極化→麩胺酸釋放抑制。
- 負回饋: GCAP（鳥苷酸環化酶活化蛋白）與Ca²⁺結合，抑制retGC活性，調節cGMP生成。
各基因的致病機轉
Section titled “各基因的致病機轉”-
CNGA3突變: 錯義突變損害蛋白質摺疊、細胞內運輸和膜整合1)7)。S4跨膜結構域是突變熱點。已報導超過150種錯義突變，其中103種致病性未確定，但三維結構-功能分析顯示86.4%與已知致病突變具有相似的功能後果7)。
-
CNGB3突變: 無義和框架位移突變產生截短或功能喪失的通道蛋白1)。CNGB3缺失時，殘留的CNGA3同源通道可能保留部分錐體功能。
-
ATF6突變: ATF6是參與內質網未摺疊蛋白反應（UPR）的轉錄因子，不直接參與光傳導級聯1)2)。其致病機轉與其他基因不同，目前仍在研究中。
CNG通道的結構
Section titled “CNG通道的結構”CNG通道為四聚體結構（CNGA3 × 3和CNGB3 × 1，部分報告為2:2），每個亞單元包含6個跨膜結構域、環核苷酸結合結構域、C-linker區和孔道形成結構域1)。
錐體變性的機制與進展
Section titled “錐體變性的機制與進展”出生後錐體的主要發育和形態接近正常，變性被認為始於青年期。cGMP累積參與變性過程，動物模型顯示S錐體豐富區域進展更快1)。
傳統上，ACHM被認為是一種非進展性疾病。然而，OCT長期觀察顯示，儘管最佳矯正視力大致穩定，但結構性變化（EZ破壞、光學空隙擴大）仍在進展3)。這種功能-結構分離對評估基因治療的治療窗口具有重要意義。
在中心凹的無桿體區（無桿體的錐體密集區域），錐體喪失顯著，而在旁中心凹，桿體透過貢獻於EZ帶而代償功能3)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”基因治療（AAV載體）臨床試驗
Section titled “基因治療（AAV載體）臨床試驗”截至2024年正在進行或已完成的主要基因治療臨床試驗如下所示1)2)。
| NCT編號 | 標靶基因 | 載體 | 狀態 |
|---|---|---|---|
| NCT03001310 | CNGB3 | AAV8-hCARp.hCNGB3 | 已完成 |
| NCT02610582 | CNGA3 | AAV8-hG1.7-hCNGA3 | 已完成 |
| NCT03758404 | CNGA3 | rAAV8.hCNGA3 | 招募中 |
| NCT02599922 | CNGB3 | AAV2tYF-PR1.7-hCNGB3 (AGTC-401) | 進行中（尚未招募） |
| NCT02935517 | CNGA3 | AAV2tYF-PR1.7-hCNGA3 (AGTC-402) | 進行中（尚未招募） |
NCT03001310（AAV8-hCARp.hCNGB3）試驗共納入23名受試者（11名成人，12名兒童），安全性在可接受範圍內。6/23名受試者色覺改善，11/20名畏光改善，21/23名生活品質（QoL）改善。高劑量組觀察到眼內發炎增加的趨勢2)。
AAV8.CNGA3（RD-CURE）試驗中，9名受試者接受了三種劑量（1×10¹⁰至1×10¹¹ vg/眼）。1年和3年數據顯示視力和對比敏感度有改善趨勢，但未達到統計學顯著性。安全性良好1)2)。
基因治療後的皮質可塑性
Section titled “基因治療後的皮質可塑性”McKyton等人（2021）對兩名CNGA3-ACHM成人患者進行AAV2tYF-PR1.7-hCNGA3（NCT02935517）視網膜下注射後，透過fMRI進行皮質視覺映射4)。治療眼與非治療眼相比，光耐受性提高5倍（畏光顯著改善），獲得紅色檢測能力，群體感受野（pRF）大小縮小（提示空間解析度提高）。然而，未觀察到顏色特異性皮質區域（如V4）的激活，全視野視網膜電圖仍檢測不到錐體反應。患者自我報告日常生活改善，如「過馬路安全感提高」、「無需放大鏡」、「戶外無需戴太陽眼鏡」。
臨床前動物模型成果
Section titled “臨床前動物模型成果”多個動物模型已證實基因補充後的功能恢復1)2)。
- 小鼠模型：視網膜電圖恢復至正常的80%。
- 犬模型（CNGB3）：基因補充後2.5年追蹤，錐體閃爍視網膜電圖恢復。在25 lux以上環境中行為改善。
- 綿羊模型（CNGA3）：基因補充後至少6年的長期改善。
- 非人靈長類（PDE6C）：確認功能恢復。
關於治療的有效時間窗，動物實驗顯示年輕時期治療更有效。老年小鼠反應不佳，但CNTF（睫狀神經營養因子）前處理可使老年犬也能恢復功能1)2)。
ATF6突變的非基因治療策略
Section titled “ATF6突變的非基因治療策略”針對內質網壓力反應的苯丁酸甘油酯（PBA）臨床試驗（NCT04041232）正在進行中2)。作為一種緩解內質網摺疊異常而非基因補充的方法，備受關注。
基因治療的主要挑戰如下1)2)4)。
- 免疫原性：對AAV殼體的免疫反應可能限制治療效果。
- 劑量優化：需要平衡治療效果和眼內發炎風險。
- 發育挑戰：兒童眼部手術的困難以及弱視的處理。
- 視覺皮質可塑性限制：成人皮質功能重組可能困難，因此治療時機很重要。
- 長期療效與成本：確保持續效果和衛生經濟學挑戰。
Q
基因治療能完全治癒全色盲嗎？
A
目前處於第I/II期安全性與有效性試驗階段。已有報告顯示畏光減輕和部分光敏感性改善，但尚未實現完全色覺恢復2)4)。動物實驗表明，年輕時治療可能有效，但人類長期數據仍然有限。重要的是關注研究進展，並與主治醫師定期更新資訊。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, Priglinger S, Priglinger C. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51-59.
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