کوررنگی کامل (آکروماتوپسی)

نکات کلیدی در یک نگاه

آکروماتوپسی (کوررنگی کامل) یک بیماری نادر اتوزومال مغلوب است که در آن عملکرد هر سه نوع سلول مخروطی شبکیه مختل می‌شود و در سراسر جهان از هر ۳۰,۰۰۰ نفر یک نفر به آن مبتلا می‌شود.
علائم اصلی شامل کاهش بینایی، حساسیت به نور (فوتوفوبی)، نیستاگموس، فقدان دید رنگی و کوری روزانه است که در هفته‌های اول پس از تولد ظاهر می‌شود.
شش ژن عامل این بیماری عبارتند از CNGA3، CNGB3، GNAT2، PDE6C، PDE6H و ATF6 که ژن‌های CNGA3 و CNGB3 حدود ۸۰ تا ۹۰ درصد موارد را تشکیل می‌دهند.
در حال حاضر هیچ درمان قطعی تأیید شده‌ای وجود ندارد و درمان عمدتاً علامتی شامل عینک‌های فیلترکننده نور، اصلاح عیوب انکساری و مراقبت‌های کم‌بینایی است.
بهترین corrected visual acuity (BCVA) در بلندمدت نسبتاً پایدار است، اما تغییرات ساختاری در OCT نشان داده شده که با گذشت زمان پیشرفت می‌کند.
چندین کارآزمایی بالینی ژن درمانی (با ناقل AAV) در حال انجام است که کاهش فوتوفوبی و بهبود نسبی برخی عملکردهای بینایی را گزارش کرده‌اند، اما بازیابی کامل دید رنگی هنوز محقق نشده است.

۱. آکروماتوپسی (کوررنگی کامل) چیست؟

آکروماتوپسی (Achromatopsia; ACHM) یک بیماری نادر ارثی شبکیه دوطرفه است که در آن عملکرد هر سه نوع سلول مخروطی از بین می‌رود. به آن «تک‌رنگی میله‌ای (rod monochromatism)» و «کوررنگی کامل (total color blindness)» نیز گفته می‌شود¹⁾.

شیوع این بیماری در سراسر جهان حدود یک در ۳۰,۰۰۰ نفر تخمین زده می‌شود¹⁾. الگوی توارث آن اتوزومال مغلوب است، با ناهنجاری‌های سیستمیک همراه نیست و امید به زندگی طبیعی است.

ACHM دو نوع دارد: کامل (complete) و ناقص (incomplete). در نوع کامل، تمام عملکرد مخروطی از بین رفته است؛ در نوع ناقص، حداقل یک زیرگروه مخروطی عملکرد باقی‌مانده دارد و حدت بینایی حدود ۲۰/۴۰ تا ۲۰/۱۲۰ است و فوتوفوبی و نیستاگموس خفیف‌تر هستند²⁾.

شش ژن عامل (CNGA3، CNGB3، GNAT2، PDE6C، PDE6H و ATF6) شناسایی شده‌اند و در بیش از ۹۰٪ موارد می‌توان ژن عامل را تعیین کرد¹⁾²⁾. تنها دو ژن CNGA3 و CNGB3 حدود ۸۰ تا ۹۰٪ موارد را تشکیل می‌دهند.

توجه داشته باشید که کوررنگی معمولی (نقص مادرزادی رنگ‌بینی) ناشی از ناهنجاری در یک یا دو نوع ماده بینایی مخروطی است و فقط بر دید رنگ تأثیر می‌گذارد. ACHM از این جهت اساساً متفاوت است که همه مخروط‌ها کار نمی‌کنند و با کاهش بینایی، نیستاگموس و فتوفوبیا همراه است.

تک‌رنگی مخروطی آبی (BCM) یک اختلال وابسته به X است که در آن میله‌ها و مخروط‌های S (مخروط‌های آبی) عملکرد دارند، اما مخروط‌های L و M وجود ندارند. حدت بینایی 0.1 تا 0.3 است. علائم مشابه ACHM است، اما الگوی وراثت و عملکرد باقی‌مانده مخروطی متفاوت است، بنابراین تشخیص افتراقی برای تعیین استراتژی درمان مهم است.

آکروماتوپسی مغزی یک اختلال اکتسابی بینایی رنگ است که در اثر ضایعات ناحیه بینایی V4 مغز (مانند سکته مغزی، تومور) ایجاد می‌شود و کاملاً با ACHM مادرزادی شبکیه متفاوت است.

یک مورد شناخته شده به عنوان اثر بنیانگذار در جزیره پینگلاپ (میکرونزی) وجود دارد. پس از طوفانی در دهه 1700 که جمعیت جزیره را به شدت کاهش داد، جهش CNGB3 (p.S435F) در میان ساکنان گسترش یافت و شیوع به حدود 10% و نرخ ناقل به حدود 30% رسید ¹⁾²⁾.

Q تفاوت بین آکروماتوپسی و کوررنگی معمولی (ضعف رنگ) چیست؟

کوررنگی مادرزادی معمولی تنها تغییر در دید رنگ به دلیل ناهنجاری در یک یا دو نوع ماده بینایی مخروطی است و حدت بینایی در محدوده طبیعی است. آکروماتوپسی به دلیل فقدان عملکرد هر سه نوع مخروط، علاوه بر از دست دادن دید رنگ، با کاهش شدید بینایی (حدود 0.1 یا کمتر)، نیستاگموس، فتوفوبیا و همرالوپی همراه است که اساساً متفاوت است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Grissim G, et al. Longitudinal Assessment of OCT-Based Measures of Foveal Cone Structure in Achromatopsia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024. Figure 1. PMCID: PMC11005076. License: CC BY.

طبقه‌بندی پنج درجه‌ای EZ با OCT: EZ طبیعی (I)، قطع EZ (II)، ناپدید شدن EZ (III)، ناحیه با بازتاب کم (IV)، آتروفی لایه خارجی شبکیه و RPE (V). این مربوط به ناهنجاری‌های ناحیه بیضوی است که در بخش «2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی» بحث شده است.

علائم ذهنی

علائم ACHM در عرض چند هفته پس از تولد ظاهر می‌شوند.

کاهش بینایی: در نوع کامل، 20/200 (حدود 0.1) یا کمتر؛ در نوع ناقص، حدود 20/80 (حدود 0.25).
فتوفوبیا (حساسیت به نور): در یک نظرسنجی از بیماران، 38% آن را مهم‌ترین علامت گزارش کردند ²⁾. عملکرد بینایی در محیط‌های روشن به شدت کاهش می‌یابد.
همرالوپی (شب‌کوری روزانه): عملکرد بینایی در نور روشن کاهش می‌یابد و در محیط‌های کم نور نسبتاً خوب است.
عدم وجود یا کاهش دید رنگی: از دست دادن دید رنگی در هر سه محور¹⁾. در تست‌های ایشی‌هارا، به جز صفحه نمایش، تقریباً غیرقابل خواندن است. تست پانل D-15 خطوط اشتباه دایره‌ای مورب را نشان می‌دهد.
نیستاگموس آونگی (pendular nystagmus): در عرض چند هفته پس از تولد ظاهر می‌شود. با رشد بهبود می‌یابد و در دید نزدیک کاهش می‌یابد.
همراهی با دوربینی: اغلب دوربینی دیده می‌شود، اما برخی نیز نزدیک‌بینی یا سایر عیوب انکساری دارند.

یافته‌های بالینی

واکنش متناقض مردمک (paradoxical pupil response): انقباض اولیه مردمک در تاریکی، یک یافته مشخصه. سرنخ مهمی برای تشخیص در کودکان است.

یافته‌های فوندوس: در مراحل اولیه تقریباً طبیعی به نظر می‌رسد. آنژیوگرافی فلورسئین نیز تقریباً طبیعی است. با گذشت زمان، تغییرات لکه‌ای و آتروفی در اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) ممکن است رخ دهد. فقدان رفلکس ماکولا و دژنراسیون ماکولا اغلب دیده می‌شود. در OCT، اتصال داخلی-خارجی بخش‌های گیرنده نوری (ellipsoid zone) و نوک بخش خارجی مخروط‌ها (interdigitation zone) نامنظم و نامشخص است.

یافته‌های الکترورتینوگرافی: در الکترورتینوگرافی روشنایی، پاسخ مخروطی به شدت کاهش یافته یا از بین رفته است، در حالی که در الکترورتینوگرافی تاریکی، پاسخ استوانه‌ای طبیعی تا تقریباً طبیعی است¹⁾²⁾. در نوع GNAT2، مخروط‌های S نسبت به نوع CNGA3/CNGB3 نسبتاً حفظ می‌شوند.

هیپوپلازی فووئال (foveal hypoplasia): در 60 تا 70 درصد موارد با جهش‌های CNGA3/CNGB3 دیده می‌شود²⁾.

FAF (خودفلورسانس فوندوس): چهار الگو وجود دارد: طبیعی، افزایش سیگنال مرکزی، کاهش سیگنال مرکزی، حلقه هیپرفلورسنت با هیپوفلورسانس مرکزی²⁾.

مرحله‌بندی OCT: تغییرات ساختاری لایه‌های خارجی فووئا در پنج مرحله ارزیابی می‌شود³⁾.

مرحله	یافته OCT
مرحله 1	حفظ لایه‌های خارجی شبکیه (هایپررفلکتیویته ELM، مسطح شدن EZ)
مرحله 2	تخریب نوار بیضوی (EZ)
مرحله 3	ظهور فضای خالی نوری (optically empty space)
مرحله 4	فضای خالی نوری + تخریب جزئی RPE
مرحله 5	از بین رفتن لایه هسته خارجی و/یا تخریب کامل RPE

در یک مطالعه پیگیری 10 ساله، با وجود ثبات بهترین حدت بینایی اصلاح شده (20/400 تا 20/200)، پیشرفت ساختاری در OCT (افزایش فضای خالی نوری: چشم راست 246×59 میکرومتر، چشم چپ 326×53 میکرومتر) تأیید شده است³⁾.

نقاط پرنور (hyperreflective foci) بیش از 3 سال قبل از تغییرات EZ ظاهر می‌شوند و ممکن است نشانگر اولیه پیشرفت بیماری باشند³⁾.

AOSLO (افتالموسکوپ لیزری اسکن تطبیقی): در موزاییک مخروطی، نقاط تاریک (dark space)، افزایش فاصله بین مخروطی و کاهش تراکم مخروطی مشاهده می‌شود. تفاوت معنی‌داری بین نوع CNGA3 و CNGB3 وجود ندارد و در نوع GNAT2 مخروط‌ها نسبتاً حفظ شده‌اند²⁾.

تست رنگ: در صفحات رنگی ایشیهارا، به جز صفحه نمایش، تقریباً غیرقابل خواندن است. در پانل D-15، الگوی خطا در محور اسکوتوپیک (بین دوتان و تریتان) نشان می‌دهد. در آنومالوسکوپ، شیب تند نشان می‌دهد و محدوده تطابق رنگ طبیعی را شامل نمی‌شود.

Q آیا دید آکروماتوپسی با افزایش سن بدتر می‌شود؟

بهترین حدت بینایی اصلاح شده اغلب در بلندمدت نسبتاً پایدار است. با این حال، ارزیابی ساختاری با OCT ممکن است تغییرات پیشرونده (تخریب لایه بیضوی، گسترش فضای خالی نوری) را نشان دهد³⁾. جدایی بین عملکرد و ساختار مشخصه این بیماری است و پایش منظم با آزمایش‌های دوره‌ای اهمیت دارد.

3. علل و عوامل خطر

الگوی وراثت

وراثت اتوزومال مغلوب است. اگر هر دو والد ناقل باشند، خطر ابتلا برای فرزند 25٪ است¹⁾. معمولاً از والدین سالم ظاهری به ارث می‌رسد و اغلب سابقه خانوادگی وجود ندارد.

الگوی وراثت غیر مندلی ناشی از دیزومی تکوالد پدری (UPD) نیز گزارش شده است. در یک مورد که هموزیگوت برای CNGA3 c.778G>C (p.D260H) به دلیل UPD ایجاد شده بود، جهش در مادر یافت نشد ⁶⁾. چنین مواردی برای ارزیابی خطر عود در مشاوره ژنتیک اهمیت دارند.

خلاصه ژن‌های عامل

CNGA3

کروموزوم: 2q11.2

عملکرد: زیرواحد آلفای کانال CNG

فراوانی: حدود 25 تا 50٪ موارد ¹⁾²⁾

الگوی جهش: عمدتاً جهش‌های نادرست (missense). دامنه گذرنده S4 یک نقطه داغ است.

پراکندگی جغرافیایی: در خاورمیانه و چین، CNGA3 بیش از 80٪ موارد را تشکیل می‌دهد.

CNGB3

کروموزوم: 8q21.3

عملکرد: زیرواحد بتای کانال CNG

فراوانی: حدود 50٪ موارد ¹⁾²⁾

الگوی جهش: عمدتاً جهش‌های بیهوده (nonsense)، تغییر چارچوب (frameshift) و پیرایش (splicing). c.1148delC شایع‌ترین جهش است.

پراکندگی جغرافیایی: در اروپا و آمریکا، CNGB3 بیش از 50٪ موارد را تشکیل می‌دهد.

سایر ژن‌ها

GNAT2 (1p13.3): آلفای ترانسدوسین مخروطی. حدود 2%. نسبتاً خفیف با حفظ لایه گیرنده نوری ²⁾

PDE6C (10q23.33): زیرواحد آلفای PDE مخروطی. نوع شدید با شروع زودرس ⁵⁾

PDE6H (12p12.3): زیرواحد گامای PDE مخروطی. بسیار نادر ¹⁾

ATF6 (1q23.3): فاکتور رونویسی پاسخ به استرس شبکه آندوپلاسمی. حدود 2%. مکانیسمی که مستقیماً در انتقال نور دخیل نیست ¹⁾²⁾

آلل با نفوذ کم: CNGB3 c.1208G>A (p.R403Q) به دلیل حفظ عملکرد جزئی، منجر به فنوتیپ خفیف می‌شود ²⁾.

ویژگی‌های جهش PDE6C: در 4 مورد با جهش‌های جدید (c.1670G>A، c.2192G>A)، سه‌گانه نیستاگموس، فوتوفوبی و اختلال دید رنگی در همه موارد مشاهده شد. الکترورتینوگرافی فقدان پاسخ فتوپیک و 30 هرتز فلیکر و پاسخ اسکوتوپیک طبیعی را تأیید کرد و هتروزیگوت‌های مرکب فنوتیپ شدیدتری نشان دادند ⁵⁾.

وراثت دیژنیک: موارد نادری با جهش در هر دو CNGA3 و CNGB3 وجود دارد ¹⁾.

Q چرا ممکن است فرزند مبتلا شود در حالی که والدین آکروماتوپسی ندارند؟

از آنجا که آکروماتوپسی یک بیماری اتوزومال مغلوب است، حتی اگر هر یک از والدین یک نسخه از ژن جهش‌یافته را به عنوان ناقل داشته باشند، از نظر ظاهری سالم و دید رنگی طبیعی دارند. در ترکیب دو ناقل، با احتمال 25% فرزند دو نسخه جهش را دریافت کرده و مبتلا می‌شود ¹⁾.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

در صورت مشاهده نیستاگموس، فوتوفوبی و کاهش بینایی در هفته‌های اول پس از تولد، نیاز به بررسی جامع با در نظر گرفتن ACHM است. آزمایش ژنتیکی برای تشخیص قطعی ضروری است.

الکترورتینوگرافی

اهمیت تشخیصی: استاندارد طلایی

یافته‌های نوع کامل: در الکترورتینوگرافی روشنایی، پاسخ مخروطی از بین رفته یا به شدت کاهش یافته است. در الکترورتینوگرافی تاریکی، پاسخ استوانه‌ای طبیعی تا تقریباً طبیعی است¹⁾²⁾

یافته‌های نوع ناقص: پاسخ مخروطی ضعیف متناظر با عملکرد مخروطی باقی‌مانده تشخیص داده می‌شود

ویژگی‌های نوع GNAT2: مخروط‌های S نسبت به نوع CNGA3/CNGB3 نسبتاً حفظ شده‌اند

OCT

اهمیت تشخیصی: استاندارد ارزیابی ساختاری

محتوای ارزیابی: مرحله‌بندی پنج‌درجه‌ای لایه خارجی فووئا، تشخیص ناهنجاری فووئا²⁾³⁾

پیگیری: حتی اگر عملکرد پایدار باشد، پیشرفت ساختاری رخ می‌دهد، بنابراین پایش منظم مهم است

آزمایش‌های کمکی: ارزیابی چندوجهی با ترکیب FAF و AOSLO

آزمایش ژنتیکی

اهمیت تشخیصی: برای تشخیص قطعی ضروری است

روش: پانل هدفمند ۶ ژن (CNGA3/CNGB3/GNAT2/PDE6C/PDE6H/ATF6)²⁾

نرخ تشخیص: در بیش از ۹۰٪ موارد می‌توان ژن عامل را شناسایی کرد¹⁾

شرکت در کارآزمایی بالینی: تشخیص مولکولی برای شرکت در کارآزمایی بالینی ژن درمانی ضروری است

آزمایش دید رنگی

صفحات رنگی ایشیهارا: به جز صفحه نمایشی، تقریباً غیرقابل خواندن هستند.
پانل D-15/100 Hue (Farnsworth-Munsell): الگوی خطا در محور اسکوتوپیک (میان دوتان و تریتان).
آنومالوسکوپ (نوع ناگل): شیب تند نشان می‌دهد و محدوده تطابق رنگ طبیعی را شامل نمی‌شود.

تشخیص افتراقی

تشخیص افتراقی از بیماری‌هایی که تصویر بالینی مشابه ACHM دارند مهم است²⁾.

تک‌رنگی مخروط آبی (BCM): وراثت وابسته به X. مخروط S باقی‌مانده است. با آنومالوسکوپ قابل تشخیص است.
دیستروفی مخروطی: پس از شروع پیشرونده است. با الگوی الکترورتینوگرام و سیر بیماری قابل تمایز است.
سندرم آلستروم: دیستروفی ترکیبی مخروطی-استوانه‌ای همراه با علائم سیستمیک (چاقی، کم‌شنوایی و غیره).
شب‌کوری مادرزادی ثابت (CSNB): اختلال عملکرد استوانه‌ای غالب است. شکایت اصلی شب‌کوری است نه روزکوری.
آکروماتوپسی مغزی: اختلال اکتسابی ناشی از ضایعه ناحیه بینایی V4 مغز. همراه با علائم عصبی.

5. روش‌های درمانی استاندارد

در حال حاضر هیچ درمان قطعی تأیید شده‌ای برای ACHM وجود ندارد¹⁾²⁾. درمان عمدتاً علامتی است.

اصلاح عیوب انکساری

اگرچه دوربینی شایع است، اما طیف وسیعی از عیوب انکساری دیده می‌شود، بنابراین اصلاح با عینک یا لنز تماسی برای به حداکثر رساندن بینایی مهم است. در صورت وجود تنبلی چشم، درمان با پوشاندن چشم یا آتروپین در نظر گرفته شود.

عینک‌های محافظ نور و لنزهای فیلتردار

لنزهای محافظ نور برای کاهش حساسیت به نور کیفیت زندگی روزمره را به طور قابل توجهی بهبود می‌بخشند. بر اساس یک مطالعه، 96٪ از بیماران فیلتر خاکستری را به فیلتر قرمز ترجیح می‌دهند و در فضای باز 74٪ فیلتر خاکستری را ترجیح می‌دهند²⁾. انتخاب بر اساس ترجیحات فردی بیمار و محیط فعالیت مهم است.

مراقبت از کم‌بینایی

ابزارها و فناوری‌های زیر استفاده می‌شوند³⁾.

ابزارهای نوری: ذره‌بین، بزرگ‌نمای دیجیتال
ابزارهای الکترونیکی: دستگاه‌های پوشیدنی، اپلیکیشن‌های تلفن هوشمند
فناوری‌های دسترس‌پذیری: متن‌خوان، نرم‌افزار بزرگ‌نمایی صفحه، کمک از راه دور

مشاوره ژنتیک

توضیح و حمایت متخصص در مورد ویژگی‌های وراثت اتوزومال مغلوب، خطر عود و اهمیت تشخیص ژنتیکی ضروری است. همچنین توصیه می‌شود برای شرکت در کارآزمایی‌های بالینی آینده ژن درمانی، تشخیص ژنتیکی انجام شود.

Q چه رنگی برای عینک‌های محافظ نور مناسب است؟

در یک نظرسنجی از بیماران، 96% فیلتر خاکستری را به فیلتر قرمز ترجیح دادند و در فضای باز 74% فیلتر خاکستری را ترجیح دادند²⁾. با این حال، تفاوت‌های فردی وجود دارد، بنابراین توصیه می‌شود فیلترهای مختلف را امتحان کرده و با مشورت چشم‌پزشک یا متخصص کم‌بینایی، مناسب‌ترین را برای محیط فعالیت خود انتخاب کنید.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری

اختلال در آبشار انتقال نوری مخروط‌ها

آبشار انتقال نور در سلول‌های مخروطی طبیعی به شرح زیر است¹⁾.

در تاریکی: غلظت بالای cGMP داخل سلولی باعث باز ماندن کانال‌های CNG می‌شود، یون‌های Na⁺ و Ca²⁺ وارد شده و سلول در حالت دپلاریزاسیون باقی می‌ماند و گلوتامات به طور مداوم آزاد می‌شود.
هنگام قرار گرفتن در معرض نور: اپسین (رنگدانه بینایی) فعال می‌شود → ترانس‌دوسین (پروتئین G) فعال می‌شود → فسفودی‌استراز (PDE) فعال می‌شود → cGMP تجزیه می‌شود → کانال‌های CNG بسته می‌شوند → هیپرپلاریزاسیون → مهار آزادسازی گلوتامات.
بازخورد منفی: GCAP (پروتئین فعال‌کننده گوانیلیل سیکلاز) به Ca²⁺ متصل شده و فعالیت retGC را مهار می‌کند و تولید cGMP را تنظیم می‌کند.

مکانیسم پاتولوژیک هر ژن

جهش CNGA3: جهش‌های missense باعث اختلال در تاخوردگی پروتئین، انتقال درون سلولی و ادغام در غشا می‌شوند¹⁾⁷⁾. دامنه گذرنده S4 یک نقطه داغ جهش است. بیش از 150 نوع جهش missense گزارش شده است که 103 مورد از نظر بیماری‌زایی تأیید نشده بودند، اما تحلیل ساختار سه‌بعدی-عملکرد نشان می‌دهد که 86.4% از آنها پیامدهای عملکردی مشابهی با جهش‌های بیماری‌زای شناخته شده دارند⁷⁾.
جهش CNGB3: جهش‌های nonsense و frameshift منجر به تولید پروتئین‌های کوتاه شده یا از دست رفته عملکرد کانال می‌شوند¹⁾. در غیاب CNGB3، کانال‌های همومر CNGA3 باقی می‌مانند که ممکن است عملکرد مخروطی اندکی حفظ شود.
جهش ATF6: یک فاکتور رونویسی درگیر در پاسخ به پروتئین‌های بدتاخورده شبکه آندوپلاسمی (UPR) است و مستقیماً در آبشار انتقال نور نقش ندارد¹⁾²⁾. مکانیسم پاتولوژیک آن با سایر ژن‌ها متفاوت است و هنوز در حال بررسی است.

ساختار کانال CNG

کانال CNG یک ساختار تترامری (CNGA3 × 3 و CNGB3 × 1، در برخی گزارش‌ها 2:2) دارد و هر زیرواحد شامل شش دامنه گذرنده، یک دامنه اتصال نوکلئوتید حلقوی، ناحیه C-linker و دامنه تشکیل‌دهنده منفذ است¹⁾.

مکانیسم و پیشرفت دژنراسیون مخروطی

رشد و مورفولوژی اصلی مخروط‌ها پس از تولد تقریباً طبیعی است و تصور می‌شود دژنراسیون از اوایل بزرگسالی شروع می‌شود. تجمع cGMP در فرآیند دژنراسیون نقش دارد و در مدل‌های حیوانی، پیشرفت سریع‌تری در نواحی غنی از مخروط S نشان داده شده است¹⁾.

به طور سنتی، ACHM یک بیماری غیرپیشرونده در نظر گرفته می‌شد. با این حال، مشاهده طولانی‌مدت با OCT نشان داده است که با وجود تقریباً ثابت ماندن بهترین دید اصلاح شده، تغییرات ساختاری (تخریب EZ و گسترش فضای نوری) پیشرفت می‌کند³⁾. این واگرایی عملکرد-ساختار در ارزیابی پنجره درمانی ژن درمانی اهمیت دارد.

در ناحیه بدون میله (rod-free zone) حفره مرکزی که ناحیه متراکم مخروطی‌ها و فاقد میله‌هاست، از دست رفتن مخروط‌ها قابل توجه است، در حالی که در ناحیه اطراف حفره مرکزی، میله‌ها با کمک به نوار EZ عملکرد را جبران می‌کنند ³⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

کارآزمایی بالینی ژن درمانی (ناقل AAV)

کارآزمایی‌های بالینی اصلی ژن درمانی که تا سال 2024 در حال انجام یا تکمیل شده‌اند در زیر نشان داده شده‌اند ¹⁾²⁾.

شماره NCT	ژن هدف	ناقل	وضعیت
NCT03001310	CNGB3	AAV8-hCARp.hCNGB3	تکمیل شده
NCT02610582	CNGA3	AAV8-hG1.7-hCNGA3	تکمیل شده
NCT03758404	CNGA3	rAAV8.hCNGA3	در حال ثبت نام
NCT02599922	CNGB3	AAV2tYF-PR1.7-hCNGB3 (AGTC-401)	در حال انجام
NCT02935517	CNGA3	AAV2tYF-PR1.7-hCNGA3 (AGTC-402)	در حال انجام

در کارآزمایی NCT03001310 (AAV8-hCARp.hCNGB3) روی 11 بزرگسال و 12 کودک (مجموعاً 23 نفر)، ایمنی در محدوده قابل قبول بود. بهبود دید رنگی در 6/23 نفر، بهبود حساسیت به نور در 11/20 نفر و بهبود کیفیت زندگی در 21/23 نفر مشاهده شد. در دوزهای بالا، تمایل به افزایش التهاب داخل چشمی نیز مشاهده شد ²⁾.

در کارآزمایی AAV8.CNGA3 (RD-CURE)، 9 نفر سه دوز (1×10¹⁰ تا 1×10¹¹ vg/چشم) دریافت کردند. داده‌های یک و سه ساله روند بهبود در حدت بینایی و حساسیت کنتراست را نشان داد، اما به significance آماری نرسید. ایمنی خوب بود ¹⁾²⁾.

انعطاف‌پذیری قشر مغز پس از ژن درمانی

McKyton و همکاران (2021) پس از تزریق زیرشبکیه‌ای AAV2tYF-PR1.7-hCNGA3 (NCT02935517) در دو بزرگسال مبتلا به CNGA3-ACHM، نقشه‌برداری قشر بینایی با fMRI انجام دادند ⁴⁾. در چشم درمان‌شده نسبت به چشم درمان‌نشده، تحمل نور 5 برابر (بهبود چشمگیر حساسیت به نور)، توانایی تشخیص رنگ قرمز و کاهش اندازه میدان دریافتی جمعیت (pRF) (نشان‌دهنده بهبود وضوح فضایی) تأیید شد. با این حال، فعال‌سازی مناطق خاص قشر بینایی برای رنگ (مانند V4) مشاهده نشد و در الکترورتینوگرافی تمام‌میدان نیز پاسخ مخروطی قابل تشخیص نبود. بیماران خودگزارشی بهبود در فعالیت‌های روزمره مانند «احساس امنیت بیشتر در خط عابر پیاده»، «عدم نیاز به ذره‌بین» و «عدم نیاز به عینک آفتابی در فضای باز» را گزارش کردند.

دستاوردهای مدل‌های حیوانی پیش‌بالینی

در چندین مدل حیوانی، بهبود عملکرد پس از جایگزینی ژن تأیید شده است ¹⁾²⁾.

مدل موش: بهبود تا 80% از حد طبیعی در الکترورتینوگرافی.
مدل سگ (CNGB3): بهبود الکترورتینوگرافی سوسو مخروطی در پیگیری 2.5 ساله پس از جایگزینی ژن. بهبود رفتار در محیط‌های با روشنایی بالای 25 لوکس.
مدل گوسفند (CNGA3): بهبود طولانی‌مدت حداقل 6 سال پس از جایگزینی ژن.
نخستی‌های غیرانسانی (PDE6C): تأیید بهبود عملکرد.

در مورد پنجره زمانی مؤثر درمان، آزمایش‌های حیوانی نشان داده است که درمان در سنین پایین‌تر مؤثرتر است. موش‌های مسن پاسخ ضعیفی داشتند، اما پیش‌درمان با CNTF (فاکتور نوروتروفیک مژگانی) امکان بهبود عملکرد را حتی در سگ‌های مسن فراهم کرد ¹⁾²⁾.

رویکرد غیرژن درمانی برای جهش ATF6

کارآزمایی بالینی فنیل‌بوتیرات گلیسرول (PBA) با هدف پاسخ به استرس شبکه آندوپلاسمی (NCT04041232) در حال انجام است ²⁾. این رویکرد به جای جایگزینی ژن، بر کاهش نادرست تاشدگی در شبکه آندوپلاسمی متمرکز است.

چالش‌ها و چشم‌اندازها

چالش‌های اصلی ژن درمانی به شرح زیر است ¹⁾²⁾⁴⁾.

ایمنی‌زایی: پاسخ ایمنی به کپسید AAV ممکن است اثربخشی درمان را محدود کند.
بهینه‌سازی دوز: نیاز به تنظیم تعادل بین اثربخشی درمان و خطر التهاب داخل چشمی.
چالش‌های رشدی: دشواری جراحی در چشم کودکان و مدیریت تنبلی چشم.
محدودیت انعطاف‌پذیری قشر بینایی: در بزرگسالان، بازسازی عملکرد قشر ممکن است دشوار باشد و زمان درمان اهمیت دارد.
اثربخشی بلندمدت و هزینه: تضمین اثر پایدار و چالش‌های اقتصادی-سلامتی.

Q آیا ژن درمانی می‌تواند کوررنگی کامل را درمان کند؟

در حال حاضر، این درمان در مرحله کارآزمایی فاز I/II ایمنی و اثربخشی است. کاهش حساسیت به نور و بهبود نسبی حساسیت نوری گزارش شده است، اما بازیابی کامل بینایی رنگ محقق نشده است²⁾⁴⁾. مطالعات حیوانی نشان داده است که درمان در سنین پایین ممکن است مؤثرتر باشد، اما داده‌های بلندمدت انسانی هنوز محدود است. پیگیری پیشرفت تحقیقات و به‌روزرسانی منظم اطلاعات با پزشک معالج اهمیت دارد.

8. منابع

Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, Priglinger S, Priglinger C. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51-59.
Baxter MF, Borchert GA. Gene Therapy for Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9739.
Khan HM, Sumita FAG, Preti RC, Sarraf D, Navajas EV. CNGA3-Related Achromatopsia: A 10-Year Follow-Up. J VitreoRetinal Dis. 2026;1-6.
McKyton A, Averbukh E, Marks Ohana D, Levin N, Banin E. Cortical Visual Mapping following Ocular Gene Augmentation Therapy for Achromatopsia. J Neurosci. 2021;41(35):7363-7371.
Madeira C, Godinho G, Grangeia A, et al. Two Novel Disease-Causing Variants in the PDE6C Gene Underlying Achromatopsia. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(3):749-760.
Kohl S, Baumann B, Dassie F, et al. Paternal Uniparental Isodisomy of Chromosome 2 in a Patient with CNGA3-Associated Autosomal Recessive Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2021;22(15):7842.
Rasmussen DK, Sun YJ, Franco JA, et al. Structure-function analysis of CNGA3-associated achromatopsia patient variants complements clinical genomics in pathogenicity determination. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:261.