سندرم آشر (Usher syndrome; USH) یک بیماری ارثی نادر است که با کاهش تدریجی بینایی و کمشنوایی حسی-عصبی (sensorineural hearing loss; SNHL) مشخص میشود. در برخی موارد، اختلال عملکرد دهلیزی نیز وجود دارد. اولین بار در سال 1858 توسط آلبرشت فون گریف (Albrecht von Graefe) گزارش شد و چارلز آشر (Charles Usher)، چشمپزشک اسکاتلندی، ماهیت ارثی آن را آشکار کرد1).
در ژاپن، این سندرم جدا از RP به عنوان یکی از بیماریهای نادر تعیین شده توسط دولت (110 بیماری تحت قانون بیماریهای نادر) شناخته میشود. شیوع آن در ژاپن حدود 6.7 نفر در هر 100,000 نفر است که در محدوده تخمین شیوع جهانی 4 تا 17 نفر در هر 100,000 نفر قرار دارد1).
USH بیش از 50٪ موارد ناشنوایی و اختلال بینایی ارثی را تشکیل میدهد و در 3 تا 6٪ ناشنوایی مادرزادی نقش دارد1). در ایالات متحده، شیوع آن حدود 1 در 23,000 نفر تخمین زده میشود.
USH به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد و در جمعیتهایی با ازدواج فامیلی بیشتر، شیوع بالاتری دارد2). تاکنون 13 ژن عامل و 16 جایگاه ژنی شناسایی شده است.
از نظر بالینی به سه زیرگروه اصلی تقسیم میشود و اخیراً USH4 نیز مطرح شده است1).
| نوع | ویژگی ناشنوایی | عملکرد دهلیزی | زمان شروع RP |
|---|---|---|---|
| USH1 | مادرزادی، شدید تا عمیق | از بین رفته | حدود 10 سالگی |
| USH2 | مادرزادی، خفیف تا شدید | طبیعی | بعد از بلوغ |
| USH3 | پیشرونده | متغیر | متغیر |
سندرم آشر به عنوان یکی از بیماریهای نادر تعیینشده (110 بیماری تحت قانون بیماریهای نادر) توسط دولت شناخته شده است. این سندرم به عنوان یک مفهوم بیماری مستقل از RP تعیین شده و مشمول کمک هزینه پزشکی است.
در سندرم آشر، کمشنوایی، کاهش بینایی و اختلال تعادل سه علامت اصلی هستند. زمان شروع علائم و شدت آن بسته به زیرگروه بسیار متفاوت است.
علائم مربوط به کمشنوایی
علائم مربوط به بینایی
علائم مربوط به اختلال تعادل
یافتههای فوندوس ناشی از RP مرکزی هستند.
یافتههای فوندوس
باریک شدن عروق شبکیه: شریانها به طور قابل توجهی باریک میشوند.
رسوبات رنگدانهای استخوانی شکل: رسوبات رنگدانهای استخوانی شکل (bone spicule) در شبکیه محیطی میانی مشاهده میشود. این نتیجه مهاجرت سلولهای اپیتلیوم رنگدانه شبکیه به شبکیه عصبی است.
دیسک بینایی رنگ پریده: نشاندهنده آتروفی عصب بینایی به صورت رنگ پریدگی مومی شکل (waxy pallor) است.
ادم ماکولای کیستیک (CME): در ۸ تا ۶۰٪ موارد رخ میدهد و علت مهم کاهش بینایی است.
الکتروفیزیولوژی و تصویربرداری
الکترورتینوگرافی (ERG): کاهش دامنه پاسخ میلهها اولیه است و به دنبال آن پاسخ مخروطها نیز کاهش مییابد. برای تشخیص عملکردی RP ضروری است.
فلورسانس خودبخودی فوندوس (FAF): نواحی کمفلورسانس لکهای نشاندهنده آتروفی RPE است.
تست میدان بینایی: با نقص میدان بینایی در محیط میانی شروع شده و به صورت مرکزگرا پیشرفت میکند. در گلدمن پریمتری، «اسکوتوم حلقوی» مشخصه است.
OCT: برای ارزیابی ادم ماکولا و تأیید نازک شدن لایه فتورسپتورها مفید است.
ناقلان سندرم آشر ممکن است به صورت رتینیت پیگمانتوزا سین پیگمنتو (بدون رنگدانه) تظاهر کنند. مواردی از ناقلان ژن USH1C که فاقد رنگدانههای استخوانی بوده و دید تا حدود 0.1 کاهش یافته گزارش شده است که نشان میدهد ناقلان آشر نیز میتوانند فنوتیپ مشابه RP داشته باشند2).
سندرم آشر به ندرت با یووئیت هتروکرومیک فوکس (FHU) یا اکتروپیون عنبیه مادرزادی همراه است. نسبت بیماران RP که به آنتیژن S شبکیه واکنش نشان میدهند در بیماران USH حدود 80% است که ارتباط بین USH و FHU را نشان میدهد5).
همچنین، مواردی از تومور پرولیفراتیو عروقی شبکیه (VPT) دوطرفه در MYO7A مرتبط با USH گزارش شده است. در یک دختر 13 ساله، VPT مخرب و گلوکوم نئوواسکولار در چشم چپ (OS) رخ داد و حدود 3 سال بعد، VPT بدون علامت در چشم راست (OD) کشف شد3). مهم است که کاهش بینایی در بیماران RP صرفاً به RP نسبت داده نشود و عوارضی مانند VPT به طور فعال جستجو شوند3).
ادم ماکولای کیستیک در 8 تا 60% موارد USH رخ میدهد و در همه بیماران ایجاد نمیشود. ادم ماکولای کیستیک علت مهم کاهش بینایی است و تشخیص زودهنگام با OCT منظم توصیه میشود. برای جزئیات به بخش «روشهای درمانی استاندارد» مراجعه کنید.
سندرم آشر یک بیماری ارثی با الگوی اتوزومال مغلوب است و عوامل خطر محیطی ندارد. اگر هر دو والد ناقل باشند، احتمال ابتلای فرزند 25% است.
تاکنون 13 ژن عامل شناسایی شده است.
ژنهای مرتبط با USH1 (6 نوع): MYO7A، USH1C، CDH23، PCDH15، USH1G (SANS)، CIB2
جهش در MYO7A حدود 50% موارد USH1 را تشکیل میدهد و شایعترین است1). جهش USH1C پروتئین هارمونین را کد میکند که برای مکانیکترانسداکشن در سلولهای مویی حلزون ضروری است2). جهش CDH23 علاوه بر ایجاد USH1، با علائم شبه اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی مرتبط گزارش شده است4). جهش USH1G (پروتئین SANS) نادر است (0-4% موارد USH1) اما ممکن است فنوتیپ شدیدی ایجاد کند6).
ژنهای مرتبط با USH2 (3 نوع): USH2A (usherin)، ADGRV1 (GPR98)، WHRN (whirlin)
USH2A شایعترین است و ژن اصلی ایجادکننده USH2 میباشد1). شایعترین جهش بیماریزا c.2299delG است که به ویژه در جمعیتهای اروپایی شایع است1). جهشهای USH2A میتوانند باعث RP غیرسندرمی نیز شوند که در این موارد بیشتر جهشهای حفظکننده عملکرد جزئی هستند که تنها باعث دژنراسیون شبکیه میشوند و ساختار شنوایی را حفظ میکنند1).
ژنهای مرتبط با USH3 (2 نوع): CLRN1 (clarin-1)، HARS1
USH3 نادرترین است و 2 تا 4٪ از کل موارد را تشکیل میدهد و در یهودیان اشکنازی و فنلاندیها شایعتر است (اثر بنیانگذار)1).
USH4 (نوع غیرمعمول): جهش در ژن ARSG (arylsulfatase G) باعث شروع کمشنوایی و اختلال بینایی در حدود 40 سالگی میشود. تغییرات شبکیه با آتروفی حلقوی اطراف ماکولا مشخص میشود که با سایر زیرگروههای USH متفاوت است1,7).
نه لزوماً. برخی از جهشهای USH2A (به ویژه جهشهای missense که عملکرد جزئی را حفظ میکنند) باعث RP غیرسندرمی میشوند و ممکن است با کمشنوایی همراه نباشند. در مقابل، جهشهای از دستدهنده عملکرد (حذف، جهشهای شدید اسپلایسینگ) با فنوتیپ شنوایی و بینایی معمول USH2 مرتبط هستند1).
تشخیص قطعی سندرم آشر نیاز به ارزیابی جامع توسط چندین تخصص دارد.
معیارهای تشخیص بر اساس یافتههای ژنتیکی، شدت علائم، الگوی پیشرفت، سن شروع و وجود یا عدم وجود اختلال دهلیزی است1). اخیراً قابلیت اطمینان تمایز زیرگروهها بر اساس تفاوت فنوتیپ دهلیزی مورد تردید قرار گرفته و تأیید با آزمایش ژنتیک اهمیت یافته است1).
آزمایشهای چشمپزشکی
آزمایشهای شنوایی و دهلیزی
آزمایش ژنتیکی
آزمایش ژنتیکی قطعیترین ابزار تشخیصی است 2). پانل آزمایشی شامل ۱۴ ژن یا بیشتر با استفاده از توالییابی نسل بعدی (NGS) توصیه میشود 6).
به عنوان نمونهای از اهمیت تشخیص قطعی با آزمایش ژنتیکی، موارد متعددی گزارش شده است که بیماران با کاهش شنوایی مادرزادی، کاهش بینایی و اختلال تعادل از نظر بالینی مشکوک به USH بودند، اما با تجزیه و تحلیل اگزوم، بیماری دیگری غیر از USH (مانند سندرم آلستروم یا جهش TUBB4B) تشخیص داده شد 8). هنگامی که کاهش شنوایی ارثی و اختلال بینایی همپوشانی دارند، ژنهای غیر از USH مانند ALMS1، TUBB4B، CEP78، ABHD12 و PRPS1 نیز باید در تشخیص افتراقی در نظر گرفته شوند 8).
در حال حاضر درمان قطعی برای سندرم آشر وجود ندارد. هدف مدیریت، به حداکثر رساندن عملکرد حسی باقیمانده و بهبود کیفیت زندگی است.
در یک دختر 4 ساله با جهش USH2A، پس از کاشت حلزون، شنوایی بهبود یافت و تواناییهای زبانی و ارتباطی افزایش یافت. برای کمشنوایی مادرزادی، مداخله در اسرع وقت (ترجیحاً قبل از 2 سالگی) توصیه میشود9).
ترکیب تنگی میدان بینایی (دید تونلی) و شبکوری در RP با اختلال عملکرد دهلیزی، خطر تصادفات ناخواسته را به شدت افزایش میدهد. فعالیتهای ورزشی تحت نظارت مناسب که از حس پیکری به عنوان جبران استفاده میکنند، توصیه میشود. اقدامات پیشگیری از افتادن در هنگام پیشرفت تنگی میدان بینایی مهم است.
کاشت حلزون برای همه انواع قابل بررسی است. در USH1 به دلیل محدودیت اثر سمعک، کاشت حلزون به ویژه مهم است. در USH2 و USH3 اغلب سمعک کارآمد است، اما کاشت حلزون نیز گزینهای است. مداخله زودهنگام (قبل از ۲ سالگی) به رشد زبانی کمک زیادی میکند9).
سندرم آشر به عنوان «بیماری مژک اولیه (ciliopathy)» طبقهبندی میشود و اختلال در کمپلکس پروتئینی مشترک در سلولهای حسی گوش داخلی و شبکیه، اساس پاتولوژی است1).
دستههای استریوسیلی (stereocilia bundles) سلولهای مویی حلزون برای حفظ یکپارچگی ساختاری خود به شبکه پروتئینهای آشر وابسته هستند. جهشهای ژن USH دو مکانیسم اصلی گوش داخلی را مختل میکنند.
USH1 و USH2 کمپلکسهای پروتئینی متفاوتی تشکیل میدهند. کمپلکس USH2 (Usherin–ADGRV1–Whirlin) برای تثبیت اتصالات لنگر (ankle links) استریوسیلی ضروری است و تخریب آن باعث اختلال در انتقال مکانیکی-الکتریکی (mechanoelectrical transduction) میشود1).
در محل اتصال بخش داخلی و خارجی سلولهای بینایی، کمپلکس غشای اطراف مژکی (periciliary membrane complex; PMC) وجود دارد که به عنوان سد انتشار کنترلکننده انتقال به بخش خارجی عمل میکند.
ژن USH2A حدود 800 کیلوباز ناحیه وسیع را شامل میشود و 72 اگزون دارد. پروتئین Usherin کدشده یک پروتئین تراغشایی چنددامنهای (شامل موتیف لامینین EGF، تکرارهای فیبرونکتین نوع III و دامنه پنتاکسین) است که هم در حلزون و هم در شبکیه عمل میکند1). جهشهای آن طیف وسیعی دارند: جهشهای برشی (truncation) باعث فنوتیپ کامل USH2 میشوند، در حالی که جهشهای نادرست (missense) ممکن است فقط رتینیت پیگمانتوزای غیرسندرمی ایجاد کنند1).
کمپلکس پروتئینهای آشر به عنوان یک مجموعه چندپروتئینی ضروری برای عملکرد مژک، مشابه BBSome قرار دارد و تخریب آن باعث دژنراسیون حسی سندرمی میشود1).
ژن USH1G در جایگاه 17q24-25 قرار دارد و پروتئین SANS (یک پروتئین داربستی با تکرارهای آنکیرین و دامنه SAM) را کد میکند6). SANS در سلولهای مویی حلزون، اندام دهلیزی، شبکیه، مخچه و بیضه بیان میشود و با پروتئین USH1C (هارمونین) همکاری کرده و کمپلکس USH1 را تشکیل میدهد. جهشهای USH1G نادر هستند (0-4%) اما فنوتیپ شدید معمول USH1 را نشان میدهند6).
گزارش شده است که در بیماران USH با جهش MYO7A، در صورت وجود جهش همزمان در ژن Calreticulin (CALR)، اختلال در چسبندگی سلولهای قلبی و نارسایی میتوکندری ایجاد شده و ممکن است کاردیومیوپاتی اتساعی خاصی ایجاد شود 10). در فیبروبلاستهای بیماران، توان تولید ATP حدود 20 تا 30 درصد کاهش یافته و با بار گالاکتوز، 30 درصد کاهش اضافی مشاهده شده است 10). اختلال در دینامیک اسکلت سلولی ناشی از جهش MYO7A همچنین به توزیع غیرطبیعی میتوکندری در عضله قلب کمک میکند 10).
بله، در 4 تا 23 درصد از بیماران USH، علائم روانی (مانند افسردگی، اضطراب، علائم شبه اسکیزوفرنی) گزارش شده است 4). سه فرضیه برای علت آن مطرح شده است: ① استرس روانی ناشی از از دست دادن حس، ② ناهنجاریهای عصبی (مانند آتروفی مخچه و مغز)، و ③ اثرات پلیوتروپیک ژنهای مرتبط با USH (مانند ارتباط جهش CDH23 با اسکیزوفرنی) 4). ارزیابی مداوم سلامت روان مهم است.
ژن درمانی AAV برای MYO7A (USH1B) (AGTC-501/AAVC-081): کارآزمایی فاز 1/2 با استفاده از ناقل AAV حامل ژن MYO7A در حال انجام است. از آنجایی که توالی کدکننده MYO7A حدود 6.7 کیلوباز است و از ظرفیت بستهبندی استاندارد AAV فراتر میرود، استراتژیهای ناقل دوگانه تقسیمشده و ناقلهای لنتیویروس با ظرفیت بالا در حال توسعه هستند 1).
درمان با الیگونوکلئوتید آنتیسنس (ASO): یک داروی ASO برای جهش اینترون عمیق اگزون 13 ژن USH2A (c.7595-2144A>G) در حال توسعه است. این یک درمان هدفمند برای یکی از شایعترین جهشهای بیماریزا در USH2A است 1).
N-استیلسیستئین (NAC): به عنوان یک آنتیاکسیدان خوراکی برای ارزیابی اثر مهار پیشرفت دژنراسیون شبکیه در مرحله ارزیابی است.
BF844: یک ترکیب مولکول کوچک هدفگیرنده جهش CLRN1 مرتبط با USH3 در مرحله تحقیقات پیشبالینی است 1).
پیشرفت در فناوری آزمایش ژنتیک، تشخیص دقیق ژنوتیپ از جمله انواع غیر معمول مانند USH4 را به طور فزایندهای ممکن میسازد. توسعه درمانهای مولکولی هدفمند بر اساس ژنوتیپ به سرعت در حال پیشرفت است و به ویژه ژن درمانی به عنوان یک درمان آینده مورد انتظار است 1). تشخیص زودهنگام ژنتیکی از این نظر اهمیت زیادی دارد که میتواند افراد واجد شرایط را برای درمانهای هدفمند ژنی که در آینده توسعه مییابند شناسایی کند 8).
Morda D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405.
Ayala Rodriguez SC, Ramirez Marquez E, Robles Bocanegra A, et al. Retinitis pigmentosa sine pigmento in a carrier of Usher syndrome. Cureus. 2023;15(4):e37719. doi:10.7759/cureus.37719
Pichi F, Rissotto F, Qadha KN, Smith SD, Khan AO. Bilateral vasoproliferative tumors in Usher syndrome. Case Rep Ophthalmol. 2025;16:261-266. doi:10.1159/000542415
Tesolin P, Santin A, Morgan A, et al. Which came first? When Usher syndrome type 1 couples with neuropsychiatric disorders. Audiol Res. 2023;13:989-995. doi:10.3390/audiolres13060086
Rezaei L, Ahmadyani R. A very rare association of Fuchs heterochromic uveitis and ectropion uvea in Usher syndrome. Adv Biomed Res. 2021;10:50. doi:10.4103/abr.abr_286_20
Galvez N, Lopez G, Tamayo ML. Identificación de una variante en el gen USH1G en una familia con el síndrome de Usher. Biomédica. 2025;45:528-534. doi:10.7705/biomedica.7498
Fowler N, El-Rashedy M, Chishti E, Vander Kooi CW, Maldonado R. Multimodal imaging and genetic findings in a case of ARSG-related atypical Usher syndrome. Ophthalmic Genet. 2021;42(3):338-343. doi:10.1080/13816810.2021.1891552
Medina G, Perry J, Oza A, Kenna M. Hiding in plain sight: genetic deaf-blindness is not always Usher syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7:a006088. doi:10.1101/mcs.a006088
Wang H, Huo L, Wang Y, Sun W, Gu W. Usher syndrome type 2A complicated with glycogen storage disease type 3 due to paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a sporadic patient. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1779. doi:10.1002/mgg3.1779
Frustaci A, De Luca A, Galea N, et al. Novel dilated cardiomyopathy associated to Calreticulin and Myo7A gene mutation in Usher syndrome. ESC Heart Failure. 2021;8:2310-2315. doi:10.1002/ehf2.13260
