El síndrome de Usher (USH) es una enfermedad genética rara caracterizada por pérdida progresiva de la visión e hipoacusia neurosensorial (SNHL). Algunos casos también presentan disfunción vestibular. Fue reportado por primera vez por Albrecht von Graefe en 1858, y el oftalmólogo escocés Charles Usher aclaró su naturaleza hereditaria 1).
En Japón, está designada como una de las enfermedades intratables especificadas (110 enfermedades bajo la Ley de Enfermedades Intratables) de forma independiente a la RP. La prevalencia en Japón es de aproximadamente 6.7 por cada 100,000 personas, dentro del rango de prevalencia estimada mundial de 4 a 17 por 100,000 1).
USH representa más del 50% de los casos con pérdida auditiva y visual hereditaria y está implicado en el 3–6% de la pérdida auditiva congénita 1). En Estados Unidos, la incidencia estimada es de aproximadamente 1 por cada 23,000 personas.
USH sigue un patrón de herencia autosómico recesivo, y su incidencia es mayor en poblaciones con más matrimonios consanguíneos 2). Hasta la fecha, se han identificado 13 genes causantes y 16 loci genéticos.
Clínicamente se clasifica en tres subtipos principales, y recientemente se ha propuesto USH4 1).
Q¿Es el síndrome de Usher una enfermedad intratable designada en Japón?
A
El síndrome de Usher está reconocido como una de las enfermedades intratables designadas (110 enfermedades según la Ley de Enfermedades Intratables) por el gobierno nacional. Está designado como un concepto de enfermedad independiente de la RP y es elegible para subsidios de gastos médicos.
En el síndrome de Usher, la pérdida auditiva, la pérdida de visión y los trastornos del equilibrio son las tres características principales. La edad de inicio y la gravedad de los síntomas varían mucho según el subtipo.
Síntomas relacionados con la pérdida auditiva
USH1: Hipoacusia neurosensorial bilateral severa a profunda presente al nacer. Los audífonos tienen una efectividad limitada y el desarrollo del lenguaje se ve significativamente afectado.
USH2: Hipoacusia neurosensorial congénita pero de leve a severa. Las frecuencias bajas se conservan relativamente, mientras que las frecuencias altas muestran una pérdida auditiva marcada, presentando un “audiograma inclinado” 1). En muchos casos, no empeora con el tiempo.
USH3: Hipoacusia neurosensorial progresiva que se desarrolla después de la adquisición del lenguaje, lo que finalmente conduce a una pérdida auditiva severa 1).
Síntomas relacionados con la visión
Nictalopía: Disminución de la visión en condiciones de poca luz. Refleja la disfunción de los bastones y aparece como un síntoma temprano de la RP.
Estrechamiento del campo visual: Progresa gradualmente desde la periferia hacia el centro. Puede llegar a visión en túnel (campo visual estrechado en forma de tubo).
Disminución de la agudeza visual: La visión central también disminuye a medida que avanza la enfermedad.
Síntomas relacionados con trastornos del equilibrio
USH1: Debido a la pérdida de la función vestibular, el inicio de la marcha se retrasa (a menudo no pueden caminar a los 18 meses) y el equilibrio se ve gravemente afectado1).
USH2: La función vestibular es normal.
USH3: Alrededor del 50% de los pacientes desarrollan disfunción vestibular1).
Los hallazgos de fondo de ojo debidos a la RP son centrales.
Hallazgos de fondo de ojo
Atenuación vascular retiniana: Las arterias se vuelven marcadamente estrechas.
Pigmentación en espículas óseas: Se observan depósitos de pigmento en forma de espículas óseas en la retina media periférica. Esto es el resultado de la migración de las células del epitelio pigmentario de la retina hacia la retina neurosensorial.
Disco óptico pálido: Palidez cérea que indica atrofia del nervio óptico.
Edema macular quístico (EMQ): Ocurre en el 8–60% de todos los casos y es una causa importante de pérdida de visión.
Electrofisiología e imágenes
Electrorretinograma (ERG): La amplitud de la respuesta de los bastones disminuye primero, seguida de la respuesta de los conos. Es esencial para el diagnóstico funcional de la RP.
Autofluorescencia del fondo de ojo (FAF): Áreas parcheadas de hipoautofluorescencia reflejan atrofia del EPR.
Campimetría: Comienza con defectos del campo visual periférico medio y progresa centrípetamente. La perimetría de Goldmann muestra característicamente un “escotoma anular”.
OCT: Útil para evaluar el edema macular y confirmar el adelgazamiento de la capa fotorreceptora.
Los portadores del síndrome de Usher pueden desarrollar retinitis pigmentosa sin pigmento (sin pigmento). Se ha reportado un caso de un portador del gen USH1C que carecía de pigmentación en espículas óseas y tenía una agudeza visual reducida a aproximadamente 0.1, lo que indica que los portadores de Usher también pueden presentar fenotipos similares a RP2).
El síndrome de Usher puede complicarse raramente con uveítis heterocrómica de Fuchs (FHU) o ectropión uveal congénito. Entre los pacientes con RP, la proporción que reacciona al antígeno S retiniano es alta (alrededor del 80%) en pacientes con USH, lo que sugiere una asociación entre USH y FHU 5).
Además, se ha reportado un caso de tumor vasoproliferativo (VPT) retiniano bilateral en USH relacionado con MYO7A. Una mujer de 13 años desarrolló un VPT devastador y glaucoma neovascular en el ojo izquierdo (OS), y aproximadamente 3 años después se encontró un VPT asintomático en el ojo derecho (OD) 3). Es importante no atribuir la disminución visual en pacientes con RP únicamente a la RP, sino buscar activamente complicaciones como VPT 3).
Q¿Ocurre el edema macular quístico (CME) en todos los pacientes con USH?
A
El edema macular quístico ocurre en el 8–60% de los pacientes con USH y no se desarrolla en todos los casos. El edema macular quístico es una causa importante de disminución visual, y se recomienda la detección temprana mediante exámenes OCT regulares. Para más detalles, consulte la sección “Tratamiento estándar”.
El síndrome de Usher es un trastorno genético con herencia autosómica recesiva; no existen factores de riesgo ambientales. Si ambos padres son portadores, la probabilidad de que un hijo esté afectado es del 25%.
Las mutaciones en MYO7A representan aproximadamente el 50% de los casos de USH1, siendo las más frecuentes 1). Las mutaciones en USH1C codifican la proteína harmonina, esencial para la mecanotransducción en las células ciliadas cocleares 2). Las mutaciones en CDH23 causan USH1 y se ha informado su asociación con síntomas similares a la esquizofrenia y trastorno bipolar 4). Las mutaciones en USH1G (proteína SANS) son raras, representando del 0 al 4% de USH1, pero pueden presentar fenotipos graves 6).
USH2A es el más frecuente y el principal gen causante de USH2 1). La variante patogénica más común es c.2299delG, especialmente en poblaciones europeas 1). Las mutaciones en USH2A también pueden causar RP no sindrómica, en cuyo caso suelen ser mutaciones que preservan parcialmente la función, causando solo degeneración retiniana mientras se mantiene la estructura auditiva 1).
Genes relacionados con USH3 (2 tipos): CLRN1 (clarin-1), HARS1
USH3 representa el 2-4% de todos los casos y es el más raro; es más común en judíos asquenazíes y finlandeses (efecto fundador) 1).
USH4 (tipo atípico): Las mutaciones en el gen ARSG (arilsulfatasa G) causan pérdida auditiva y discapacidad visual a partir de los 40 años. Los cambios retinianos se caracterizan por atrofia en anillo alrededor de la mácula, diferente de otros subtipos de USH 1,7).
Q¿Una mutación en USH2A siempre conduce a USH2?
A
No necesariamente. Algunas mutaciones en USH2A (especialmente mutaciones sin sentido que retienen función parcial) pueden causar RP no sindrómica sin pérdida auditiva. En contraste, las mutaciones con pérdida de función (truncamientos, mutaciones de empalme graves) se asocian con el fenotipo auditivo y visual típico de USH2 1).
Los criterios diagnósticos se basan en hallazgos genéticos, gravedad de los síntomas, patrón de progresión, edad de inicio y presencia de disfunción vestibular 1). En los últimos años, se ha cuestionado la fiabilidad de la diferenciación de subtipos basada en diferencias del fenotipo vestibular, y se enfatiza la confirmación mediante pruebas genéticas 1).
Examen de fondo de ojo: Confirmar pigmentación en espículas óseas, palidez del disco óptico y estrechamiento vascular.
Electrorretinografía (ERG): Evaluar las respuestas de bastones y conos. Esencial para el diagnóstico funcional de la RP.
Autofluorescencia de fondo (FAF): Áreas hipoautofluorescentes parcheadas indican atrofia del EPR.
Campimetría: Evaluar la constricción concéntrica del campo visual con perímetro de Goldmann o Humphrey.
OCT: Evaluar el edema macular quístico y el grosor de la capa de fotorreceptores.
Evaluación auditiva y vestibular
Audiometría tonal: Evaluar el grado, la naturaleza y el patrón de la pérdida auditiva.
ABR (Potenciales evocados auditivos del tronco encefálico): Prueba auditiva objetiva factible incluso en lactantes.
Pruebas de función vestibular: La prueba de silla rotatoria y la prueba calórica ayudan a diferenciar USH1 de USH2.
Pruebas genéticas
Las pruebas genéticas son la herramienta diagnóstica más definitiva 2). Se recomienda un panel de 14 o más genes mediante secuenciación de nueva generación (NGS) 6).
Como casos que ilustran la importancia del diagnóstico definitivo mediante pruebas genéticas, se han reportado varios pacientes con pérdida auditiva congénita, disminución de la visión y trastornos del equilibrio clínicamente sospechosos de USH, pero el análisis de exoma confirmó una enfermedad diferente (p. ej., síndrome de Alström o mutación TUBB4B) 8). Cuando la pérdida auditiva hereditaria y la discapacidad visual se superponen, también deben considerarse en el diagnóstico diferencial genes distintos de USH, como ALMS1, TUBB4B, CEP78, ABHD12 y PRPS1 8).
Actualmente, no existe un tratamiento curativo para el síndrome de Usher. El objetivo del manejo es maximizar la función sensorial residual y mejorar la calidad de vida.
Implante coclear: Es una opción de tratamiento que debe considerarse seriamente en todos los subtipos. En USH1, la pérdida auditiva es grave, por lo que los audífonos tienen una eficacia limitada, pero el implante coclear contribuye significativamente al desarrollo del lenguaje. En USH2 y USH3, los audífonos suelen ser efectivos.
Audífonos: Efectivos en casos de pérdida auditiva leve a moderada en USH2 y USH3.
Se ha reportado el caso de una niña de 4 años con una mutación en USH2A cuya audición se recuperó y sus habilidades lingüísticas y de comunicación mejoraron después de la cirugía de implante coclear. Se recomienda la intervención temprana (preferiblemente antes de los 2 años) para la pérdida auditiva congénita9).
Corrección refractiva: Para obtener la mejor agudeza visual corregida posible.
Tratamiento de cataratas: Se debe considerar la cirugía si hay cataratas.
Monitoreo y tratamiento del edema macular quístico (EMQ): Detección temprana mediante exámenes OCT regulares. Se pueden intentar inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida oral, dorzolamida tópica). En USH atípico relacionado con ARSG, se han reportado casos de edema macular que responden parcialmente a la administración de esteroides7).
Cuidados de baja visión: La derivación temprana es importante. Uso de lupas, gafas de sol, bastones blancos y ayudas visuales.
Manejo de los síntomas vestibulares y trastornos del equilibrio
La combinación de estrechamiento del campo visual (visión en túnel) y ceguera nocturna en la RP con disfunción vestibular aumenta significativamente el riesgo de accidentes. Se recomiendan actividades deportivas supervisadas que utilicen la compensación somatosensorial. Las medidas de prevención de caídas son importantes cuando el estrechamiento del campo visual progresa.
Consejo genético y colaboración multidisciplinaria
Se debe realizar consejo genético por un especialista en genética clínica en el momento del diagnóstico.
Apoyo psicológico: del 4 al 23% de los pacientes con USH presentan síntomas psiquiátricos concomitantes (depresión, ansiedad, síntomas similares a la esquizofrenia), y la evaluación continua de la salud mental es importante 4). Se han reportado casos de cambios repentinos de comportamiento, agresividad y síntomas psiquiátricos en pacientes USH1 con mutaciones en CDH23 4).
Q¿Es efectivo el implante coclear para todos los tipos de USH?
A
El implante coclear vale la pena considerarlo para todos los tipos. En USH1, los audífonos tienen una efectividad limitada, por lo que los implantes cocleares son particularmente importantes. En USH2 y USH3, los audífonos a menudo funcionan, pero los implantes cocleares también son una opción. La intervención temprana (antes de los 2 años) contribuye en gran medida al desarrollo del lenguaje 9).
El síndrome de Usher se clasifica como una ciliopatía, con la disfunción de complejos proteicos comunes a las células sensoriales del oído interno y la retina como base de la patología 1).
Los haces de estereocilios de las células ciliadas cocleares dependen de la red de proteínas Usher para mantener su integridad estructural. Las mutaciones en los genes USH afectan los siguientes dos mecanismos principales del oído interno.
Alteración de la formación y estabilidad de los haces de estereocilios: causa pérdida auditiva y disfunción vestibular.
Alteración de la transmisión neural desde las células ciliadas al nervio auditivo: empeora la pérdida auditiva progresiva.
USH1 y USH2 forman diferentes complejos proteicos. El complejo USH2 (Usherin–ADGRV1–Whirlin) es necesario para estabilizar los enlaces de los tobillos (ankle links) de los estereocilios, y su alteración afecta la transducción mecanoeléctrica 1).
En la unión entre el segmento interno y externo de los fotorreceptores se encuentra el complejo de membrana periciliar (periciliary membrane complex; PMC), que funciona como una barrera de difusión que controla el transporte al segmento externo.
Productos de genes USH1 (MYO7A, harmonina, CDH23, PCDH15, SANS, etc.): alteran la organización y función del PMC, provocando degeneración retiniana progresiva.
Productos de genes USH2 (Usherin, ADGRV1, Whirlin): afectan la integridad estructural y estabilidad del PMC, contribuyendo a la disfunción retiniana 1).
Mutaciones en MYO7A: causan defectos en el transporte de melanosomas y pigmentos visuales dentro del epitelio pigmentario de la retina (RPE), alterando la regeneración de pigmentos visuales y acelerando la muerte de los fotorreceptores.
El gen USH2A abarca aproximadamente 800 kb y contiene 72 exones. La proteína Usherin codificada es una proteína transmembrana de múltiples dominios (que incluye motivos EGF de laminina, repeticiones de fibronectina tipo III y un dominio pentaxina) y funciona tanto en la cóclea como en la retina1). Sus mutaciones tienen un espectro amplio: las mutaciones de truncamiento causan el fenotipo completo de USH2, mientras que las mutaciones sin sentido pueden presentar solo RP no sindrómica 1).
El complejo de proteínas Usher se posiciona de manera similar al BBSome como un ensamblaje multiproteico esencial para la función ciliar, y su alteración conduce a degeneración sensorial sindrómica 1).
El gen USH1G se localiza en 17q24-25 y codifica la proteína SANS (una proteína de andamiaje con repeticiones de anquirina y un dominio SAM) 6). SANS se expresa en las células ciliadas cocleares, órganos vestibulares, retina, cerebelo y testículos, y forma el complejo USH1 en coordinación con la proteína USH1C (harmonina). Las mutaciones en USH1G son raras (0-4%) pero presentan el fenotipo grave típico de USH1 6).
Miocardiopatía dilatada debida a mutaciones dobles en MYO7A y Calreticulina
Cuando un paciente con USH que tiene una mutación en MYO7A también presenta una mutación en el gen de la Calreticulina (CALR), se ha reportado que se produce una alteración en la adhesión de los cardiomiocitos y disfunción mitocondrial, lo que puede dar lugar a una miocardiopatía dilatada específica 10). En los fibroblastos del paciente, la capacidad de producción de ATP se reduce aproximadamente un 20-30%, y la carga de galactosa provoca una reducción adicional del 30% 10). La alteración de la dinámica del citoesqueleto debida a la mutación de MYO7A también contribuye a una distribución anormal de las mitocondrias en el corazón 10).
Q¿Pueden aparecer síntomas psiquiátricos en el síndrome de Usher?
A
Sí, se ha reportado que entre el 4 y el 23% de los pacientes con USH presentan síntomas psiquiátricos (como depresión, ansiedad y síntomas similares a la esquizofrenia) 4). Se han propuesto tres hipótesis: (1) estrés psicológico debido a la pérdida sensorial, (2) anomalías neurológicas (como atrofia cerebelosa y cerebral), y (3) efectos pleiotrópicos de los genes relacionados con USH (como la asociación entre mutaciones en CDH23 y esquizofrenia) 4). Es importante una evaluación continua de la salud mental.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Terapia génica con AAV para MYO7A (USH1B) (AGTC-501/AAVC-081): Están en curso ensayos de fase 1/2 con un vector AAV que porta el gen MYO7A. Dado que la secuencia codificante de MYO7A es de aproximadamente 6.7 kb, superando la capacidad de empaquetamiento estándar de AAV, se están desarrollando estrategias de vectores duales divididos y vectores lentivirales de gran capacidad 1).
Terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO): Se está desarrollando un fármaco ASO dirigido a la mutación intrónica profunda (c.7595-2144A>G) en el exón 13 de USH2A. Esta es una terapia dirigida para una de las mutaciones patogénicas más comunes en USH2A 1).
Los avances en la tecnología de pruebas genéticas están haciendo posible un diagnóstico genotípico detallado, incluidos tipos atípicos como USH4. El desarrollo de terapias dirigidas molecularmente basadas en el genotipo avanza rápidamente, y la terapia génica en particular se espera como un tratamiento futuro 1). El diagnóstico genético preciso en la etapa actual es importante porque permite identificar a las personas elegibles para futuras terapias dirigidas a genes mediante el diagnóstico genético temprano 8).
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