El síndrome de Bardet-Biedl (BBS) es una ciliopatía multisistémica rara de herencia autosómica recesiva causada por mutaciones en genes implicados en la función de los cilios primarios. Fue descrito de forma independiente por Bardet en 1920 y Biedl en 1922 1, 6).
Es la segunda causa más común de retinitis pigmentosa (RP) sindrómica después del síndrome de Usher, y junto con este, el BBS es una de las degeneraciones retinianas hereditarias sindrómicas más prevalentes 9). La edad típica de diagnóstico es de 8 a 9 años 2), y los síntomas aparecen de forma asincrónica y progresan a lo largo de la vida 9).
La prevalencia es de 1:140,000 a 1:160,000 en América del Norte y Europa1, 8). Es mayor en poblaciones con efecto fundador, alcanzando 1:3,700 en las Islas Feroe y 1:13,500 entre los beduinos de Kuwait7). La consanguinidad aumenta el riesgo de homocigosidad1), y en Arabia Saudita se ha reportado que el 48% de los pacientes con BBS tienen antecedentes de matrimonio consanguíneo7).
Se han identificado aproximadamente 30 genes causantes9), siendo BBS1 (23%), BBS10 (15%) y BBS2 (10%) los más frecuentes, que representan alrededor del 50% de todos los casos4). La herencia es principalmente autosómica recesiva (pérdida de función bialélica), pero en algunos casos la herencia oligogénica o tri-alélica actúa como modificador9).
Los criterios diagnósticos clínicos requieren 4 hallazgos principales, o 3 hallazgos principales más 2 hallazgos secundarios1).
Los hallazgos principales y sus frecuencias son los siguientes1):
Hallazgos principales
Frecuencia
Degeneración retiniana
93%
Obesidad troncal
72–92%
Polidactilia postaxial
63–81%
Deterioro cognitivo
61%
Hipogonadismo
59–98%
Anomalías renales
53%
Los hallazgos secundarios incluyen trastornos del habla, estrabismo, cataratas, coloboma del iris, diabetes tipo 2, anomalías dentales, malformaciones cardíacas y baja estatura.
Q¿En qué se diferencia el síndrome de Laurence-Moon del BBS?
A
El síndrome de Laurence-Moon (LMS) se caracteriza por paraplejía espástica, mientras que el BBS se caracteriza por polidactilia y anomalías renales 5). Antiguamente se consideraban la misma enfermedad, pero ahora se tratan como entidades separadas.
La ceguera nocturna es el primer síntoma subjetivo, y la disfunción visual aparece dentro de los primeros 10 años de vida.
Ceguera nocturna: Deterioro de la visión nocturna debido a la degeneración de los bastones. A menudo se nota primero.
Estrechamiento del campo visual: La visión periférica se pierde a medida que progresa la degeneración de los bastones.
Pérdida de agudeza visual: La visión central también disminuye a medida que progresa la degeneración de los conos.
Deficiencia de la visión cromática: Debido a la disfunción de los conos.
Fotofobia: Uno de los síntomas tempranos 9).
La ceguera legal generalmente ocurre entre los 20 y 30 años, pero algunos informes indican ceguera legal a una edad promedio de 15.5 años 3). Más del 90% presenta distrofia de bastones y conos (degeneración retiniana hereditaria, IRD) 9).
Atrofia macular: Cambios atróficos en la mácula que ocurren tempranamente.
Degeneración pigmentaria: Degeneración pigmentaria con estrechamiento vascular. Lo más frecuente son manchas de pigmento sin configuración de espículas óseas.
Palidez cérea del disco óptico: Palidez cérea del disco óptico1, 6)
Maculopatía en ojo de buey: Cambio en ojo de buey de la mácula1)
Insuficiencia renal: Anomalías estructurales o funcionales, 30–50% 9)
Hipogonadismo: Más pronunciado en varones 9)
Conductas autistas: presentes en el 77% de los pacientes2)
El nistagmo se presenta en aproximadamente el 10% de los pacientes, y también pueden asociarse estrabismo, cataratas, astigmatismo corneal severo y coloboma coriorretiniano. El electrorretinograma (ERG) muestra un patrón mixto de conos y bastones con atenuación de las ondas a y b tanto en condiciones escotópicas como fotópicas, con una tendencia a que los bastones se vean más afectados que los conos7).
Sistémicamente, aproximadamente el 90% de los pacientes presentan hiperfagia y acumulación anormal de grasa9), y el aumento rápido de peso dentro de los primeros 5 años de vida puede conducir al síndrome metabólico9). La diabetes mellitus tipo 2 ocurre en el 6–48% de los pacientes1). La edad promedio de la menarquia en mujeres se reporta en 13.8 años8).
Q¿Hasta qué grado disminuye la visión?
A
La ceguera legal generalmente ocurre entre los 20 y 30 años, aunque algunos estudios reportan ceguera legal a una edad promedio de 15.5 años3). El patrón de progresión varía entre individuos y también depende del genotipo. Es importante introducir tempranamente el cuidado de baja visión.
La causa subyacente del BBS es la disfunción de los cilios primarios. Los cilios primarios están presentes en casi todas las células y son estructuras esenciales para recibir y transmitir señales extracelulares9).
Se han identificado aproximadamente 30 genes causantes9), y las proteínas codificadas se clasifican ampliamente en los siguientes tres grupos.
BBSome: Un complejo de transporte intraflagelar compuesto por 8 subunidades (BBS1, 2, 4, 5, 7, 8/TTC8, 9, 18/BBIP1)2, 9). Funciona como un adaptador que transporta receptores de membrana como GPCR a los cilios.
Complejo de chaperonina: Compuesto por BBS6/MKKS, BBS10 y BBS12, y es necesario para el plegamiento del BBSome9). Las mutaciones en estos tres genes representan más del 30% de todos los casos y se consideran más graves que las mutaciones del núcleo del BBSome9).
Otras proteínas BBS: Involucradas en la formación y mantenimiento de los cilios primarios.
El tipo de mutación más común es la variante de un solo nucleótido (SNV), seguida de pequeñas inserciones/deleciones y variaciones en el número de copias9). La herencia oligogénica y trialélica puede actuar como modificador del fenotipo9).
La consanguinidad es el mayor factor de riesgo1). Si la ecografía prenatal revela riñones hiperecogénicos, quistes renales, hidronefrosis o polidactilia, se debe considerar el BBS en el diagnóstico diferencial3).
Q¿Por qué es importante el asesoramiento genético?
A
El BBS es un trastorno autosómico recesivo; si ambos padres son portadores, el 25% de los hijos desarrollarán la enfermedad. El diagnóstico genético prenatal es técnicamente posible 9) y puede proporcionar información útil para la toma de decisiones sobre planificación familiar.
El diagnóstico clínico es posible con 4 hallazgos principales, o 3 hallazgos principales más 2 hallazgos secundarios 1). La polidactilia y las anomalías renales pueden identificarse prenatalmente y al nacer 3).
Electrorretinografía (ERG): Muestra atenuación de las ondas a y b tanto en condiciones de adaptación a la oscuridad como a la luz, indicando un patrón de distrofia de conos y bastones. Las anomalías pueden detectarse incluso en casos tempranos.
Ecografía prenatal: Los hallazgos pueden incluir riñones hiperecogénicos, quistes renales, hidronefrosis y polidactilia 3).
Pruebas genéticas: Se realiza un panel multigénico o secuenciación del exoma completo (WES). La tasa de diagnóstico para mutaciones conocidas es de aproximadamente el 80% 4). En casos con malformaciones renales y del tracto urinario, la tasa de detección de WES se reporta en un 25% 3).
Evaluación de la función renal: Es importante la detección temprana mediante ecografía renal, análisis de orina y análisis de sangre.
Pruebas endocrinas: Se utilizan para evaluar obesidad e hipogonadismo.
No existe un tratamiento curativo para el BBS, y el manejo multidisciplinario por múltiples especialistas es esencial9). La intervención temprana para cada complicación afecta la calidad de vida y el pronóstico vital.
Setmelanotida (Imcivree) es un agonista del receptor de melanocortina 4 (MC4R) que actúa sobre los circuitos hipotalámicos para reducir la hiperfagia y promover la pérdida de peso 9). Fue aprobado para la obesidad asociada a BBS en 2022 2).
En un ensayo de fase 3, los pacientes de 18 años o más experimentaron una reducción media del peso del −7.6%, mientras que los menores de 18 años mostraron una disminución media de la puntuación z del IMC de −0.75 2).
La terapia dietética recomienda una combinación de dieta baja en calorías y carbohidratos con ejercicio aeróbico 6). Se considera que una dieta baja en proteínas es eficaz para la protección renal 8).
Es necesaria una evaluación oftalmológica regular desde la primera infancia. La corrección de errores refractivos 7) y la derivación temprana a servicios de baja visión son importantes. Actualmente no existe un tratamiento que detenga la progresión; el uso de ayudas visuales y la planificación temprana de educación especial son esenciales.
La insuficiencia renal es una causa principal de muerte en BBS, representando el 25% de las muertes antes de los 44 años 6). La terapia de reemplazo renal (hemodiálisis, diálisis peritoneal, trasplante renal) es aplicable en todos los casos 6). El cribado temprano de la función renal y el seguimiento regular están directamente relacionados con el pronóstico vital 6).
Escisión de polidactilia: Extirpación quirúrgica temprana después del nacimiento 6)
Intervención en anomalías gonadales: Manejo quirúrgico de condiciones como criptorquidia 9)
Manejo médico
Manejo de la diabetes: Vigilar el desarrollo de diabetes tipo 2 y evaluar la glucosa en sangre regularmente 1)
Manejo cardiovascular: Cribado temprano de anomalías cardiovasculares 9)
Apoyo al desarrollo: Intervención temprana y apoyo educativo para discapacidades cognitivas y de aprendizaje
Q¿Qué tipo de fármaco es setmelanotide?
A
Setmelanotide es un agonista del receptor MC4R (melanocortina 4) que actúa sobre los circuitos hipotalámicos para suprimir la hiperfagia y promover la pérdida de peso 9). Fue aprobado para la obesidad relacionada con BBS en 2022 2). Los ensayos de fase 3 informaron mejoras significativas: peso −7.6% en adultos y puntuación z de IMC −0.75 en niños 2).
El BBSome es un complejo adaptador para el transporte intraflagelar, y su función principal es transportar receptores acoplados a proteínas G (GPCR) a los cilios 9). La carga incluye el receptor MCH, el receptor NPY, el receptor de somatostatina 3 (SSTR3), etc. 9), y BBS1 desempeña un papel central en la unión de la carga 9).
La alteración del BBSome interrumpe el transporte intraflagelar de proteínas de fototransducción (p. ej., rodopsina), lo que lleva a una degeneración progresiva de los fotorreceptores 9). En ratones con mutación BBS, la rodopsina se acumula en el segmento interno y el cuerpo celular en lugar del segmento externo. La alteración del equilibrio lipídico y la mala localización de proteínas exacerban aún más la degeneración retiniana 9).
El transporte deficiente de los neuroreceptores (receptor de leptina, NPY2R, 5-HT2CR) a los cilios altera la señalización hipotalámica, lo que lleva a hiperfagia y obesidad 9). La disfunción del BBSome reduce la expresión en membrana del receptor de leptina, provocando una disfunción de las señales supresoras del apetito 2). La supresión de la expresión de BBS10/BBS12 debilita la ciliogénesis y activa las vías adipogénicas relacionadas con GSK3/PPARγ 2).
La localización errónea de la policistina 1/2 causa nefropatía 9), y se producen anomalías estructurales y funcionales renales en el 30–50% de los casos 9).
Mecanismo de las anomalías del desarrollo y de las extremidades
Las alteraciones en la señalización de Hedgehog están implicadas en las anomalías del desarrollo de las extremidades y del sistema nervioso 9).
Q¿Por qué se ven afectados muchos órganos?
A
Los cilios primarios son estructuras receptoras de señales presentes en casi todas las células 9). La disfunción del BBSome impide el transporte de múltiples receptores (GPCR, receptor de leptina, etc.), alterando así la transducción de señales en una amplia gama de órganos, incluidos la retina, los riñones, el hipotálamo, las extremidades y los órganos reproductores.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
En modelos animales, se ha demostrado que la terapia génica con vectores AAV (inyección subretiniana) restaura parcialmente la función de los fotorreceptores. A principios de 2025, Viralgen y Axovia anunciaron una asociación para fabricar medicamentos de terapia génica basados en AAV-9. El desarrollo clínico de la terapia génica para la degeneración retiniana está en curso.
La aprobación de setmelanotida (2022) se basa en un ensayo de fase 3 que mostró que la intervención en el circuito hipotalámico con un agonista de MC4R es eficaz para la obesidad por BBS 2).
También se está estudiando la posible aplicación de los agonistas del receptor GLP-1 (agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1) para la obesidad y las complicaciones metabólicas.
Basándose en la diversidad genética de aproximadamente 30 genes, la investigación sobre las correlaciones genotipo-fenotipo está avanzando9). Se espera el desarrollo de terapias dirigidas para mutaciones genéticas específicas.
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