La distrofia cristalina de Bietti (BCD) es una distrofia coriorretiniana autosómica recesiva causada por mutaciones bialélicas en el gen CYP4V2 1). Fue reportada por primera vez en 1937 por el oftalmólogo italiano G.B. Bietti en tres pacientes 1).
CYP4V2 codifica una enzima perteneciente a la familia del citocromo P450, y se han identificado más de 100 mutaciones hasta la fecha 1). La prevalencia de BCD es alta en asiáticos orientales (chinos, japoneses, coreanos), y el análisis de frecuencia génica la estima en aproximadamente 1/67,000 1).
El deterioro visual suele comenzar entre los 20 y 40 años. Algunos pacientes progresan a deterioro visual severo y ceguera legal entre los 50 y 60 años.
Los síntomas iniciales de BCD a menudo se notan entre los 20 y 30 años 1).
La velocidad de progresión de los síntomas varía mucho entre ojos y entre individuos 1).
Los hallazgos de fondo de ojo de la BCD se clasifican en tres etapas según la clasificación de Yuzawa 1).
Etapa temprana
Cristales retinianos: Se observan numerosos depósitos cristalinos de color blanco amarillento en el polo posterior.
Cambios en el EPR: Se encuentran dispersas irregularidades leves del EPR y despigmentación.
Coroides: No se observa atrofia evidente.
Etapa intermedia
Expansión de los cristales: El área de depósito se extiende hacia el ecuador.
Atrofia del EPR: Aparece atrofia geográfica del EPR en el polo posterior.
Esclerosis coroidea: Los vasos coroideos se vuelven esclerosos y estrechos.
Etapa avanzada
Atrofia extensa: La atrofia coriorretiniana se extiende desde el polo posterior más allá del ecuador.
Reducción de los cristales: Los cristales disminuyen y desaparecen a medida que progresa la atrofia.
Exposición de grandes vasos coroideos: Los grandes vasos se vuelven visibles debido a la atrofia severa del EPR y la coriocapilar.
En la etapa avanzada, un hallazgo característico es la disminución de los cristales a medida que progresa la atrofia, y esta tendencia se ha confirmado en un seguimiento a largo plazo de 13 años 6).
Se pueden observar cristales de color blanco-amarillento en el limbo corneal, en el epitelio subyacente y el estroma anterior, presentes en el 25-50% de los pacientes 1). Se reporta que es más frecuente en pacientes de ascendencia nórdica. También se han reportado depósitos similares de cristales en el cristalino 1).
En familias consanguíneas, se han reportado depósitos de cristales en la córnea y la retina no solo en los afectados sino también en familiares 5). Además, pueden presentarse anomalías del metabolismo lipídico sistémico como elevación del colesterol sérico, LDL y triglicéridos 5).
Los cristales corneales no están presentes en todos los casos; los informes indican que se encuentran en el 25-50% de los pacientes 1). Dado que la expresión de CYP4V2 en la córnea es limitada, no se puede descartar BCD incluso sin cristales corneales. El diagnóstico se basa principalmente en los hallazgos retinianos y las pruebas genéticas.
El gen causante de BCD es CYP4V2 (cromosoma 4q35), identificado por Li et al. en 2004 1). CYP4V2 codifica el citocromo P450 familia 4 subfamilia V miembro 2, que participa en la ω-hidroxilación de ácidos grasos 1). Se han reportado más de 100 mutaciones hasta la fecha 1).
La mutación más frecuente en poblaciones asiáticas es c.802-8_810delinsGC, que representa una alta proporción de pacientes en Japón, China y Corea 1)3). En pacientes brasileños se ha identificado una nueva mutación c.1169G>T (p.Arg390Leu), y también se ha reportado una mutación en el mismo sitio, c.1169G>A (p.Arg390His) 3)4).
La BCD se hereda de forma autosómica recesiva. Si ambos padres son portadores de una mutación en CYP4V2, hay un 25% de probabilidad de que el hijo desarrolle la enfermedad. Si solo uno de los padres es portador, el hijo no desarrollará la enfermedad, pero hay un 50% de probabilidad de que sea portador.
La base del diagnóstico es la identificación de hallazgos característicos en el examen de fondo de ojo. Se observa la tríada de depósitos cristalinos de color blanco amarillento en la retina, atrofia del EPR y esclerosis vascular coroidea 1). Los cristales en el limbo corneal también ayudan al diagnóstico.
La imagen multimodal es útil para evaluar la BCD 1).
| Método de prueba | Principales elementos de evaluación | Hallazgos característicos |
|---|---|---|
| Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) | Estructura retiniana | Puntos hiperreflectivos, ORT |
| Angiografía por Tomografía de Coherencia Óptica (OCTA) | Vasos coroideos | Disminución de la densidad capilar |
| FAF | Función del EPR | Patrón de hiper/hipoautofluorescencia |
La electrorretinografía es esencial para evaluar la función de bastones y conos. En BCD, las amplitudes de las ondas a y b en condiciones escotópicas (sistema de bastones) y fotópicas (sistema de conos) están reducidas1)5).
Cuando los hallazgos clínicos no son claros, la secuenciación de CYP4V2 puede proporcionar un diagnóstico definitivo1)4).
Actualmente, no existe un tratamiento curativo establecido para la BCD 1). El pilar del tratamiento es el manejo de las complicaciones y el seguimiento de la progresión. Se recomiendan exámenes oftalmológicos regulares al menos una vez al año.
Neovascularización coroidea
Tratamiento: La inyección intravítrea de agentes anti-VEGF es efectiva 1).
Caso pediátrico: Se reportó un resultado favorable en un niño de 15 años tras una sola inyección de ranibizumab 2). Este fue el primer caso pediátrico de tratamiento anti-VEGF para MNV asociada a BCD 2).
Edema macular quístico
Tratamiento: Se utilizan inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida oral, dorzolamida tópica) 1).
Mecanismo: Es un edema no vascular, que se cree que involucra disfunción de las células de Müller 1).
Agujero macular
Características: Una complicación rara; se reportó el desarrollo de un agujero macular de espesor total asintomático durante 13 años de seguimiento 6).
Estrategia de tratamiento: Si es asintomático y la fóvea está preservada, la indicación quirúrgica debe evaluarse cuidadosamente 6).
Para pacientes con discapacidad visual progresiva, es importante la derivación a un especialista en baja visión y el uso de ayudas visuales.
La inyección intravítrea de fármacos anti-VEGF es el tratamiento estándar, y se ha informado eficacia no solo en adultos sino también en casos pediátricos 2). La detección temprana mediante monitorización regular con OCT/OCTA es importante.
CYP4V2 tiene actividad de ω-hidroxilasa de ácidos grasos, produciendo ácidos dicarboxílicos al hidroxilar el carbono terminal de ácidos grasos saturados de cadena media 1). También participa en la conversión de precursores de ácidos grasos a ácidos grasos poliinsaturados n-3 (n-3 PUFA) 1).
Cuando las mutaciones de CYP4V2 reducen estas actividades enzimáticas, se producen anomalías en la unión, elongación y desaturación de lípidos 1). Como resultado, el colesterol y los ésteres de colesterol se acumulan en las células de la retina, córnea y conjuntiva, depositándose como cristales 1).
El gen CYP4V2 se expresa altamente en el EPR, pero también en el corazón, cerebro, pulmón, hígado, riñón y linfocitos 1). Dado que se han confirmado inclusiones lipídicas en fibroblastos cutáneos y linfocitos, se sugiere que pueden existir anomalías sistémicas del metabolismo lipídico 1). Sin embargo, el fenotipo clínico se limita a los ojos.
El análisis de la estructura tridimensional de la proteína de variantes de CYP4V2 mediante IA muestra que las mutaciones causan cambios estructurales en el sitio de unión al hemo, lo que lleva a la pérdida de la función enzimática 3).
Para la BCD, se está estudiando la terapia génica mediante inyección subretiniana de un vector AAV que porta el gen humano CYP4V2 1).
Wang y col. evaluaron la seguridad y eficacia de la inyección subretiniana de un vector AAV2/8-CYP4V2 recombinante en un ensayo clínico pionero en humanos con 12 participantes. No se reportó toxicidad grave relacionada con el tratamiento, y el 77.8% de los ojos tratados mostraron mejoría en la AVCC al día 180 1).
Actualmente se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos, con NCT04722107 y NCT05694598 registrados 3). También se está realizando investigación básica en paralelo utilizando modelos animales (ratones, pez cebra) y iPSC 1).
Kumar et al. (2025) descubrieron estructuras similares a quistes en la retina de BCD mediante fenotipado profundo con AOSLO (oftalmoscopio de barrido láser de óptica adaptativa), que no eran detectables con OCT convencional 3). Estas estructuras son independientes de los depósitos de cristales y pueden representar un nuevo hallazgo degenerativo específico de BCD.
La combinación de la predicción de la estructura de proteínas en 3D basada en IA y AOSLO para el análisis genotipo-fenotipo es un enfoque que puede contribuir a mejorar la precisión del diagnóstico clínico y al desarrollo de biomarcadores de progresión de la enfermedad 3).
A partir de 2025, se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos y los resultados iniciales son prometedores 3). Sin embargo, aún no se ha determinado el momento en que estará disponible como tratamiento general. Consulte a su médico para obtener la información más reciente.
