Loạn dưỡng tinh thể Bietti

Tổng quan nhanh

Loạn dưỡng hắc võng mạc di truyền lặn nhiễm sắc thể thường do đột biến hai alen trên gen CYP4V2
Lắng đọng tinh thể màu trắng-vàng ở võng mạc, và tinh thể ở rìa giác mạc trong 25-50% trường hợp
Quáng gà và giảm thị lực khởi phát ở độ tuổi 20-30, với teo hắc võng mạc tiến triển
Tần suất cao ở người Đông Á (Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc)
Có thể gây biến chứng như tân mạch hắc mạc, phù hoàng điểm dạng nang, lỗ hoàng điểm
Hiện chưa có phương pháp điều trị triệt để, trọng tâm là quản lý biến chứng và theo dõi
Đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng liệu pháp gen sử dụng vector AAV2

1. Bệnh loạn dưỡng tinh thể Bietti là gì

Bệnh loạn dưỡng tinh thể Bietti (BCD) là một bệnh loạn dưỡng hắc võng mạc di truyền lặn nhiễm sắc thể thường do đột biến hai alen ở gen CYP4V2¹⁾. Lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1937 bởi bác sĩ nhãn khoa người Ý G.B. Bietti trên ba bệnh nhân¹⁾.

CYP4V2 là gen mã hóa một enzyme thuộc họ cytochrom P450, và hơn 100 đột biến đã được xác định¹⁾. Tỷ lệ mắc BCD cao ở người Đông Á (Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc), ước tính khoảng 1/67.000 dựa trên phân tích tần số gen¹⁾.

Suy giảm thị lực thường khởi phát ở độ tuổi 20-40. Một số bệnh nhân đạt đến mức suy giảm thị lực nặng và mù lòa hợp pháp ở độ tuổi 50-60.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng ban đầu của BCD thường được nhận thấy ở độ tuổi 20-30¹⁾.

Quáng gà (nyctalopia): Giảm thị lực trong bóng tối do rối loạn chức năng tế bào que, thường là triệu chứng đầu tiên
Giảm thị lực tiến triển: Xấu đi dần dần khi teo hắc võng mạc tiến triển
Khiếm khuyết thị trường: Thu hẹp thị trường ngoại vi, có thể xuất hiện ám điểm trung tâm
Rối loạn sắc giác: Có thể gặp ở các trường hợp tiến triển

Tốc độ tiến triển của các triệu chứng khác nhau rất nhiều giữa hai mắt và giữa các cá nhân¹⁾.

Dấu hiệu lâm sàng

Các dấu hiệu đáy mắt trong BCD được phân loại thành ba giai đoạn theo phân loại của Yuzawa¹⁾.

Giai đoạn sớm

Tinh thể võng mạc: Nhiều lắng đọng tinh thể màu trắng-vàng ở cực sau.

Thay đổi biểu mô sắc tố võng mạc (RPE): RPE không đều nhẹ và mất sắc tố rải rác.

Hắc mạc: Không có teo rõ ràng.

Giai đoạn trung gian

Mở rộng tinh thể: Vùng lắng đọng mở rộng về phía xích đạo.

Teo RPE: Teo RPE dạng bản đồ xuất hiện ở cực sau.

Xơ cứng hắc mạc: Xơ cứng và hẹp mạch máu hắc mạc tiến triển.

Giai đoạn tiến triển

Teo rộng: Teo hắc võng mạc lan từ cực sau ra ngoài xích đạo.

Giảm tinh thể: Tinh thể giảm và biến mất khi teo tiến triển.

Lộ mạch máu hắc mạc lớn: Do teo nặng RPE và mao mạch hắc mạc, các mạch lớn trở nên nhìn thấy được.

Ở giai đoạn tiến triển, đặc điểm là sự giảm dần các tinh thể khi teo tiến triển, và xu hướng này đã được xác nhận trong quá trình theo dõi dài hạn 13 năm ⁶⁾.

Ở vùng rìa giác mạc, đôi khi thấy các tinh thể màu trắng vàng dưới biểu mô và trong nhu mô trước, gặp ở 25-50% bệnh nhân ¹⁾. Phổ biến hơn ở bệnh nhân gốc Bắc Âu. Các lắng đọng tinh thể tương tự cũng được báo cáo ở thủy tinh thể ¹⁾.

Trong các gia đình có hôn nhân cận huyết, đã có báo cáo về lắng đọng tinh thể ở giác mạc và võng mạc không chỉ ở người bệnh mà còn ở các thành viên trong gia đình ⁵⁾. Ngoài ra, có thể kèm theo rối loạn chuyển hóa lipid toàn thân như tăng cholesterol, LDL và triglyceride huyết thanh ⁵⁾.

Q Có phải tất cả bệnh nhân BCD đều có tinh thể giác mạc không?

Tinh thể giác mạc không xuất hiện ở tất cả các trường hợp; theo báo cáo, gặp ở 25-50% bệnh nhân ¹⁾. Vì biểu hiện của CYP4V2 ở giác mạc bị hạn chế, nên không thể loại trừ BCD ngay cả khi không có tinh thể giác mạc. Chẩn đoán chủ yếu dựa trên kết quả võng mạc và xét nghiệm di truyền.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Đột biến gen CYP4V2

Gen gây bệnh BCD là CYP4V2 (nhiễm sắc thể 4q35), được xác định bởi Li và cộng sự vào năm 2004 ¹⁾. CYP4V2 mã hóa cytochrome P450 gia đình 4 phân họ V thành viên 2, tham gia vào quá trình hydroxyl hóa omega của axit béo ¹⁾. Hơn 100 đột biến đã được báo cáo ¹⁾.

Đột biến phổ biến nhất ở người châu Á là c.802-8_810delinsGC, chiếm tỷ lệ cao ở bệnh nhân Nhật Bản, Trung Quốc và Hàn Quốc ¹⁾³⁾. Ở bệnh nhân Brazil, một đột biến mới c.1169G>T (p.Arg390Leu) đã được xác định, và đột biến cùng vị trí c.1169G>A (p.Arg390His) cũng được báo cáo ³⁾⁴⁾.

Yếu tố Nguy cơ

Nền tảng dân tộc: Tỷ lệ mắc cao ở người Đông Á (Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc) ¹⁾
Hôn nhân cận huyết: Do di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, hôn nhân cận huyết làm tăng nguy cơ đột biến đồng hợp tử ⁵⁾
Tiền sử gia đình: Nếu có người thân trực hệ bị bệnh, nên xét nghiệm người mang gen

Q BCD di truyền như thế nào?

BCD là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Nếu cả bố và mẹ đều mang đột biến CYP4V2, trẻ có 25% khả năng mắc bệnh. Nếu chỉ một bên mang gen, trẻ sẽ không mắc bệnh, nhưng 50% trẻ sẽ là người mang gen.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Khám đáy mắt

Cơ sở chẩn đoán là xác nhận các dấu hiệu đặc trưng trên khám đáy mắt. Bộ ba: lắng đọng tinh thể màu trắng vàng ở võng mạc, teo biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), và xơ cứng mạch máu hắc mạc ¹⁾. Tinh thể ở rìa giác mạc cũng hỗ trợ chẩn đoán.

Xét nghiệm hình ảnh

Chụp ảnh đa phương thức hữu ích trong đánh giá BCD ¹⁾.

Phương pháp xét nghiệm	Các mục đánh giá chính	Dấu hiệu đặc trưng
Chụp cắt lớp quang học (OCT)	Cấu trúc võng mạc	Chấm phản xạ cao, ORT
Chụp mạch cắt lớp quang học (OCTA)	Mạch máu hắc mạc	Giảm mật độ mao mạch
FAF	Chức năng RPE	Mô hình huỳnh quang cao/thấp

OCT (Chụp cắt lớp quang học): Hiển thị các chấm phản xạ cao trong võng mạc (tương ứng với tinh thể), cấu trúc ống võng mạc ngoài (outer retinal tubulation - ORT), và đứt gãy/mất vùng ellipsoid (EZ) ¹⁾. Trong các trường hợp tiến triển, võng mạc ngoài mỏng đi rõ rệt.
OCTA (Chụp mạch cắt lớp quang học): Có thể đánh giá định lượng sự giảm mật độ dòng máu trong mao mạch hắc mạc ¹⁾.
Huỳnh quang tự phát đáy mắt (FAF): Hiển thị vùng giảm huỳnh quang ở vùng teo RPE và vòng tăng huỳnh quang ở rìa teo, hữu ích để đánh giá sự tiến triển của teo ¹⁾.
AOSLO (Kính soi đáy mắt quét laser quang học thích ứng): Có thể hình dung lắng đọng tinh thể ở cấp độ tế bào, đồng thời phát hiện sự hiện diện của các cấu trúc dạng nang mà OCT thông thường không thể ghi nhận ³⁾.

Điện võng mạc đồ (ERG)

Điện võng mạc đồ rất cần thiết để đánh giá chức năng tế bào que và tế bào nón. Trong BCD, biên độ sóng a và b trong thị lực scotopic (hệ thống tế bào que) và photopic (hệ thống tế bào nón) đều giảm ¹⁾⁵⁾.

Xét nghiệm di truyền

Khi các dấu hiệu lâm sàng không rõ ràng, giải trình tự gen CYP4V2 có thể xác định chẩn đoán ¹⁾⁴⁾.

Chẩn đoán phân biệt

Viêm võng mạc sắc tố
Bệnh cystinosis
Tăng oxalat niệu nguyên phát
Bệnh võng mạc tinh thể do thuốc (tamoxifen, canthaxanthin, v.v.)

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hiện chưa có phương pháp điều trị triệt để cho BCD ¹⁾. Trọng tâm điều trị là quản lý biến chứng và theo dõi tiến triển. Khuyến cáo khám mắt định kỳ ít nhất mỗi năm một lần.

Quản lý biến chứng

Tân mạch hắc mạc

Điều trị: Tiêm nội nhãn thuốc kháng VEGF có hiệu quả ¹⁾.

Trường hợp trẻ em: Báo cáo một bé trai 15 tuổi được tiêm một liều ranibizumab duy nhất cho kết quả tốt ²⁾. Đây là trường hợp đầu tiên điều trị kháng VEGF ở trẻ em mắc MNV liên quan đến BCD ²⁾.

Phù hoàng điểm dạng nang

Điều trị: Thuốc ức chế carbonic anhydrase (acetazolamide uống, dorzolamide nhỏ mắt) được sử dụng ¹⁾.

Cơ chế: Phù không do mạch máu, được cho là liên quan đến rối loạn chức năng tế bào Müller ¹⁾.

Lỗ hoàng điểm

Đặc điểm: Biến chứng hiếm gặp, nhưng đã có báo cáo về trường hợp lỗ hoàng điểm toàn bộ độ dày không triệu chứng trong 13 năm theo dõi ⁶⁾.

Kế hoạch điều trị: Ở những trường hợp không triệu chứng và còn nguyên hố trung tâm, chỉ định phẫu thuật được cân nhắc thận trọng ⁶⁾.

Chăm sóc thị lực kém

Đối với bệnh nhân suy giảm thị lực tiến triển, việc giới thiệu đến chuyên gia thị lực kém và sử dụng các thiết bị hỗ trợ là rất quan trọng.

Q Nếu phát hiện tân mạch hắc mạc (MNV), điều trị như thế nào?

Tiêm nội nhãn thuốc kháng VEGF là phương pháp điều trị tiêu chuẩn, và hiệu quả đã được báo cáo không chỉ ở người lớn mà còn ở trẻ em²⁾. Theo dõi định kỳ bằng OCT và OCTA rất quan trọng để phát hiện sớm.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát bệnh chi tiết

CYP4V2 có hoạt tính enzyme ω-hydroxylase axit béo, hydroxyl hóa carbon đầu cuối của axit béo bão hòa chuỗi trung bình để tạo ra axit dicarboxylic¹⁾. Nó cũng tham gia vào quá trình chuyển đổi tiền chất axit béo thành axit béo không bão hòa đa n-3 (n-3 PUFA)¹⁾.

Khi hoạt tính enzyme này giảm do đột biến CYP4V2, sẽ xảy ra bất thường trong liên kết, kéo dài và không bão hòa lipid¹⁾. Kết quả là, cholesterol và ester cholesterol tích tụ trong tế bào võng mạc, giác mạc và kết mạc, lắng đọng dưới dạng tinh thể¹⁾.

Gen CYP4V2 biểu hiện cao ở RPE, nhưng cũng biểu hiện ở tim, não, phổi, gan, thận và tế bào lympho¹⁾. Vì thể vùi lipid đã được xác nhận trong nguyên bào sợi da và tế bào lympho, khả năng tồn tại rối loạn chuyển hóa lipid toàn thân đã được đề xuất¹⁾. Tuy nhiên, kiểu hình lâm sàng chỉ giới hạn ở mắt.

Phân tích cấu trúc protein 3D của các biến thể CYP4V2 bằng AI cho thấy các đột biến gây ra thay đổi cấu trúc tại vị trí liên kết heme, dẫn đến mất chức năng enzyme³⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Liệu pháp thay thế gen

Là liệu pháp gen cho BCD, tiêm dưới võng mạc vector AAV mang gen CYP4V2 của người đang được nghiên cứu¹⁾.

Wang và cộng sự đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của tiêm dưới võng mạc vector tái tổ hợp AAV2/8-CYP4V2 trong thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên người với 12 người tham gia. Không có độc tính nghiêm trọng liên quan đến điều trị được báo cáo, và cải thiện BCVA được quan sát thấy ở 77,8% mắt được điều trị vào ngày thứ 180¹⁾.

Một số thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành, bao gồm NCT04722107 và NCT05694598 ³⁾. Nghiên cứu cơ bản song song cũng được thực hiện trên mô hình động vật (chuột và cá ngựa vằn) và iPSC ¹⁾.

Chẩn đoán hình ảnh tiên tiến

Kumar và cộng sự (2025) đã phát hiện các cấu trúc dạng nang trong võng mạc BCD bằng phân tích kiểu hình sâu với AOSLO (kính soi đáy mắt quét quang học thích ứng), mà OCT thông thường không phát hiện được ³⁾. Các cấu trúc này độc lập với lắng đọng tinh thể, cho thấy chúng có thể là dấu hiệu thoái hóa mới đặc trưng của BCD.

Phân tích kiểu gen-kiểu hình kết hợp dự đoán cấu trúc protein 3D bằng AI và AOSLO là một phương pháp có thể góp phần cải thiện độ chính xác chẩn đoán lâm sàng và phát triển các dấu ấn sinh học tiến triển bệnh ³⁾.

Q Khi nào liệu pháp gen có sẵn?

Tính đến năm 2025, một số thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành và kết quả ban đầu rất khả quan ³⁾. Tuy nhiên, thời điểm có sẵn như một liệu pháp phổ biến vẫn chưa được xác định. Vui lòng tham khảo ý kiến bác sĩ điều trị để có thông tin mới nhất.

8. Tài liệu tham khảo

Saatci AO, Ata F, Çetin GO, Kayabaşı M. Diagnostic and Management Strategies of Bietti Crystalline Dystrophy: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:953-967.
Kayabaşı M, Ata F, Saatci AO. Unilateral macular neovascularization formation during the follow-up of a 15-year-old boy with Bietti crystalline dystrophy and the successful treatment outcome with a single intravitreal ranibizumab injection. GMS Ophthalmol Cases. 2023;13:Doc06.
Kumar A, Sun YJ, Rasmussen DK, et al. Enhanced genotype-phenotype analysis using multimodal adaptive optics and 3D protein structure in Bietti Crystalline Dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102312.
da Palma MM, Motta FL, Salles MV, et al. Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum of Bietti Crystalline Dystrophy. Genes. 2021;12(5):713.
Garli M, Aydin Kurna S. A case of Bietti crystalline dystrophy with clinical, electrophysiological, and imaging findings. North Clin Istanb. 2021;8(5):521-524.
Saatci AO, Kayabaşı M, Avci R. Asymptomatic Unilateral Full-Thickness Macular Hole in a Patient with Bietti Crystalline Dystrophy During 13-Year Follow-up with Optical Coherence Tomography. Turk J Ophthalmol. 2022;52:212-215.
Wang J, Zhang J, Yu S, et al. Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:1-10.
日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日眼会誌.