Stadio precoce
Cristalli retinici: Numerosi depositi cristallini giallo-biancastri al polo posteriore.
Alterazioni dell’EPR: Lieve irregolarità dell’EPR e depigmentazione sparsa.
Corioide: Nessuna atrofia evidente.
Distrofia cristallina di Bietti
Punti chiave in sintesi
Sezione intitolata “Punti chiave in sintesi”1. Cos’è la distrofia cristallina di Bietti?
Sezione intitolata “1. Cos’è la distrofia cristallina di Bietti?”La distrofia cristallina di Bietti (BCD) è una distrofia corioretinica autosomica recessiva causata da mutazioni bialleliche del gene CYP4V21). Fu descritta per la prima volta nel 1937 dall’oftalmologo italiano G.B. Bietti in tre pazienti1).
CYP4V2 codifica un enzima della famiglia del citocromo P450; finora sono state identificate oltre 100 mutazioni1). La prevalenza della BCD è elevata negli asiatici orientali (Cina, Giappone, Corea); l’analisi della frequenza genica la stima in circa 1/67.0001).
I disturbi visivi si manifestano spesso tra i 20 e i 40 anni. Tra i 50 e i 60 anni si può raggiungere un grave deficit visivo e alcuni pazienti arrivano alla cecità legale.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”I primi sintomi della BCD sono spesso avvertiti tra i 20 e i 30 anni1).
- Cecità notturna (nictalopia) : la riduzione della vista in condizioni di scarsa illuminazione dovuta a disfunzione dei bastoncelli è spesso il primo sintomo
- Riduzione progressiva dell’acuità visiva : peggiora gradualmente con il progredire dell’atrofia corioretinica
- Difetti del campo visivo : restringimento del campo visivo periferico, possibile scotoma centrale
- Anomalie della visione dei colori : possono essere presenti nei casi avanzati
La velocità di progressione dei sintomi varia notevolmente tra gli occhi e tra gli individui1).
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”I reperti del fundus nella BCD sono classificati in tre stadi secondo la classificazione di Yuzawa et al.1).
Stadio intermedio
Espansione dei cristalli: L’area di deposito si estende verso l’equatore.
Atrofia dell’EPR: Atrofia geografica dell’EPR che compare al polo posteriore.
Sclerosi coroidale: Sclerosi e restringimento dei vasi coroidali progrediscono.
Stadio avanzato
Atrofia estesa: L’atrofia corioretinica si estende dal polo posteriore oltre l’equatore.
Diminuzione dei cristalli: Con il progredire dell’atrofia, i cristalli diminuiscono e scompaiono.
Esposizione dei grandi vasi coroidali: A causa della grave atrofia dell’EPR e dei coriocapillari, i grandi vasi diventano visibili.
Nella fase avanzata, la diminuzione dei cristalli con la progressione dell’atrofia è un reperto caratteristico, e questa tendenza è stata confermata in un follow-up a lungo termine di 13 anni 6).
Al limbus corneale, si possono osservare cristalli giallo-biancastri nell’epitelio sub-basale e nello stroma anteriore, presenti nel 25-50% dei pazienti 1). Si ritiene siano più frequenti nei pazienti di origine nordica. Depositi cristallini simili sono stati riportati anche nel cristallino 1).
In famiglie con matrimoni consanguinei, depositi cristallini corneali e retinici sono stati osservati non solo nei soggetti affetti ma anche nei familiari 5). Inoltre, possono essere associate anomalie del metabolismo lipidico sistemico come aumento del colesterolo sierico, LDL e trigliceridi 5).
Q
I cristalli corneali sono presenti in tutti i pazienti con BCD?
A
I cristalli corneali non sono presenti in tutti i casi; secondo i rapporti, si osservano nel 25-50% dei pazienti 1). Poiché CYP4V2 ha un’espressione limitata nella cornea, l’assenza di cristalli corneali non esclude la BCD. La diagnosi si basa principalmente sui reperti retinici e sui test genetici.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Mutazione del gene CYP4V2
Sezione intitolata “Mutazione del gene CYP4V2”Il gene responsabile della BCD è CYP4V2 (cromosoma 4q35), identificato nel 2004 da Li et al. 1). CYP4V2 codifica per il citocromo P450 famiglia 4 sottofamiglia V membro 2, coinvolto nell’omega-idrossilazione degli acidi grassi 1). Ad oggi sono state riportate oltre 100 mutazioni 1).
La mutazione più frequente nelle popolazioni asiatiche è c.802-8_810delinsGC, che rappresenta un’alta percentuale nei pazienti giapponesi, cinesi e coreani 1)3). Nei pazienti brasiliani è stata identificata anche una nuova mutazione c.1169G>T (p.Arg390Leu), ed è stata riportata anche una mutazione nello stesso sito, c.1169G>A (p.Arg390His) 3)4).
Fattori di rischio
Sezione intitolata “Fattori di rischio”- Origine etnica: Incidenza più elevata negli asiatici orientali (cinesi, giapponesi, coreani) 1)
- Consanguineità: A causa dell’ereditarietà autosomica recessiva, la consanguineità aumenta il rischio di mutazione omozigote 5)
- Anamnesi familiare: In presenza di parenti di primo grado affetti, si raccomanda il test per lo stato di portatore
Q
Come viene ereditata la BCD?
A
La BCD è una malattia autosomica recessiva: se entrambi i genitori sono portatori di una mutazione del gene CYP4V2, il bambino ha il 25% di probabilità di sviluppare la malattia. Se solo un genitore è portatore, il bambino non si ammalerà, ma il 50% dei figli sarà portatore.
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Esame del fondo oculare
Sezione intitolata “Esame del fondo oculare”La base della diagnosi è la conferma dei reperti caratteristici mediante esame del fondo oculare. Si osserva la triade: depositi cristallini giallo-biancastri nella retina, atrofia dell’EPR e sclerosi dei vasi coroideali1). Anche i cristalli a livello del limbo corneale aiutano nella diagnosi.
Esami di imaging
Sezione intitolata “Esami di imaging”L’imaging multimodale è utile per la valutazione della BCD1).
| Metodo di esame | Principali elementi valutati | Reperti caratteristici |
|---|---|---|
| Tomografia a coerenza ottica (OCT) | Struttura retinica | Punti iperriflettenti, ORT |
| Angiografia con tomografia a coerenza ottica (OCTA) | Vasi coroideali | Ridotta densità capillare |
| FAF | Funzione dell’EPR | Pattern iper/ipofluorescente |
- OCT (tomografia a coerenza ottica) : visualizza punti iperriflettenti (corrispondenti ai cristalli) nella retina, tubulazioni retiniche esterne (ORT) e rottura/scomparsa della zona ellissoidale (EZ)1). Nei casi avanzati, l’assottigliamento della retina esterna è marcato.
- OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica) : consente di valutare quantitativamente la riduzione della densità del flusso sanguigno nella coriocapillare1).
- Autofluorescenza del fondo (FAF) : mostra ipofluorescenza nelle aree di atrofia dell’EPR e un anello iperfluorescente al margine dell’atrofia, utile per valutare la progressione dell’atrofia1).
- AOSLO (oftalmoscopio a scansione laser con ottica adattiva) : consente di visualizzare i depositi cristallini a livello cellulare e rivela anche la presenza di strutture cistiche non rilevabili con l’OCT convenzionale3).
Elettroretinografia (ERG)
Sezione intitolata “Elettroretinografia (ERG)”L’elettroretinografia è essenziale per valutare la funzione dei bastoncelli e dei coni. Nella BCD, le ampiezze delle onde a e b sono ridotte sia in condizioni scotopiche (sistema dei bastoncelli) che fotopiche (sistema dei coni)1)5).
Test genetici
Sezione intitolata “Test genetici”Quando i reperti clinici sono poco chiari, il sequenziamento di CYP4V2 consente una diagnosi definitiva1)4).
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”- Retinite pigmentosa
- Cistinosi
- Iperossaluria primaria
- Retinopatia cristallina da farmaci (tamoxifene, cantaxantina, ecc.)
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Attualmente non esiste una terapia curativa per la BCD1). Il trattamento principale è la gestione delle complicanze e il monitoraggio della progressione. Si raccomanda un esame oculistico regolare almeno una volta all’anno.
Gestione delle complicanze
Sezione intitolata “Gestione delle complicanze”Neovascolarizzazione coroidale
Trattamento: Le iniezioni intravitreali di farmaci anti-VEGF sono efficaci1).
Caso pediatrico: In un ragazzo di 15 anni, una singola iniezione di ranibizumab ha portato a un buon esito2). È stato il primo caso pediatrico di trattamento anti-VEGF per MNV complicante BCD2).
Edema maculare cistoide
Trattamento: Vengono utilizzati inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide orale, dorzolamide collirio)1).
Meccanismo: Si tratta di un edema non vascolare, probabilmente correlato a una disfunzione delle cellule di Müller1).
Foro maculare
Caratteristiche: È una complicanza rara, ma è stato riportato un caso di foro maculare a tutto spessore asintomatico sviluppatosi durante 13 anni di follow-up6).
Strategia terapeutica: In caso di assenza di sintomi e fovea conservata, l’indicazione chirurgica va valutata con cautela6).
Riabilitazione visiva (bassa visione)
Sezione intitolata “Riabilitazione visiva (bassa visione)”Per i pazienti con deficit visivo progressivo, è importante il rinvio a uno specialista della bassa visione e l’uso di ausili.
Q
Cosa fare se si trova una neovascolarizzazione coroidale (MNV)?
A
L’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF è il trattamento standard e la sua efficacia è stata riportata non solo negli adulti ma anche nei bambini 2). Il monitoraggio regolare con OCT/OCTA è importante per la diagnosi precoce.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati”CYP4V2 possiede attività ω-idrossilasi degli acidi grassi, idrossilando il carbonio terminale degli acidi grassi saturi a catena media per produrre acidi dicarbossilici 1). È anche coinvolto nella conversione dei precursori degli acidi grassi in acidi grassi polinsaturi n-3 (PUFA n-3) 1).
Quando l’attività enzimatica è ridotta a causa di una mutazione di CYP4V2, si verificano anomalie nel legame, nell’allungamento e nella desaturazione dei lipidi 1). Di conseguenza, colesterolo ed esteri del colesterolo si accumulano nelle cellule della retina, della cornea e della congiuntiva e si depositano come cristalli 1).
Il gene CYP4V2 è altamente espresso nell’EPR, ma anche nel cuore, cervello, polmoni, fegato, reni e linfociti 1). Inclusioni lipidiche sono state osservate anche nei fibroblasti cutanei e nei linfociti, suggerendo la possibilità di un’anomalia sistemica del metabolismo lipidico 1). Tuttavia, il fenotipo clinico è limitato all’occhio.
L’analisi della struttura proteica 3D delle varianti di CYP4V2 mediante IA ha mostrato che le mutazioni causano cambiamenti conformazionali nel sito di legame dell’eme, portando alla perdita della funzione enzimatica 3).
7. Ricerche recenti e prospettive future
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future”Terapia genica sostitutiva
Sezione intitolata “Terapia genica sostitutiva”Come terapia genica per la BCD, è in studio l’iniezione sottoretinica di un vettore AAV contenente il gene umano CYP4V2 1).
Wang et al. hanno valutato la sicurezza e l’efficacia dell’iniezione sottoretinica di un vettore AAV2/8-CYP4V2 ricombinante nel primo studio clinico umano su 12 partecipanti. Non è stata riportata tossicità grave correlata al trattamento e nel 77,8% degli occhi trattati è stato osservato un miglioramento della BCVA al giorno 180 1).
Diversi studi clinici sono attualmente in corso, con NCT04722107 e NCT05694598 registrati 3). La ricerca di base su modelli animali (topo, pesce zebra) e con iPSC sta procedendo in parallelo 1).
Diagnostica per immagini avanzata
Sezione intitolata “Diagnostica per immagini avanzata”Kumar et al. (2025) hanno scoperto, mediante analisi fenotipica approfondita con AOSLO (oftalmoscopio a scansione ottica adattiva), strutture cistiche nella retina BCD non rilevabili con OCT convenzionale 3). Queste strutture sono indipendenti dai depositi cristallini e potrebbero rappresentare un nuovo reperto degenerativo specifico della BCD.
L’analisi genotipo-fenotipo che combina la previsione della struttura proteica 3D tramite IA e AOSLO è un approccio che può contribuire a migliorare l’accuratezza diagnostica clinica e allo sviluppo di biomarcatori di progressione della malattia 3).
Q
Quando sarà disponibile la terapia genica?
A
Al 2025, diversi studi clinici sono in corso e i primi risultati sono promettenti 3). Tuttavia, la data in cui sarà disponibile come trattamento comune non è ancora determinata. Si prega di consultare il proprio medico curante per le informazioni più aggiornate.
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Saatci AO, Ata F, Çetin GO, Kayabaşı M. Diagnostic and Management Strategies of Bietti Crystalline Dystrophy: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:953-967.
- Kayabaşı M, Ata F, Saatci AO. Unilateral macular neovascularization formation during the follow-up of a 15-year-old boy with Bietti crystalline dystrophy and the successful treatment outcome with a single intravitreal ranibizumab injection. GMS Ophthalmol Cases. 2023;13:Doc06.
- Kumar A, Sun YJ, Rasmussen DK, et al. Enhanced genotype-phenotype analysis using multimodal adaptive optics and 3D protein structure in Bietti Crystalline Dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102312.
- da Palma MM, Motta FL, Salles MV, et al. Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum of Bietti Crystalline Dystrophy. Genes. 2021;12(5):713.
- Garli M, Aydin Kurna S. A case of Bietti crystalline dystrophy with clinical, electrophysiological, and imaging findings. North Clin Istanb. 2021;8(5):521-524.
- Saatci AO, Kayabaşı M, Avci R. Asymptomatic Unilateral Full-Thickness Macular Hole in a Patient with Bietti Crystalline Dystrophy During 13-Year Follow-up with Optical Coherence Tomography. Turk J Ophthalmol. 2022;52:212-215.
- Wang J, Zhang J, Yu S, et al. Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:1-10.
- 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日眼会誌.