Stade précoce
Cristaux rétiniens : De nombreux dépôts cristallins jaune-blanc sont observés au pôle postérieur.
Altérations de l’EPR : Irrégularité légère de l’EPR et dépigmentation dispersée.
Choroïde : Aucune atrophie évidente.
Dystrophie cristalline de Bietti
Points clés en un coup d’œil
Section intitulée « Points clés en un coup d’œil »1. Qu’est-ce que la dystrophie cristalline de Bietti ?
Section intitulée « 1. Qu’est-ce que la dystrophie cristalline de Bietti ? »La dystrophie cristalline de Bietti (BCD) est une dystrophie choroïdienne et rétinienne autosomique récessive causée par des mutations bialléliques du gène CYP4V21). Elle a été rapportée pour la première fois en 1937 par l’ophtalmologiste italien G.B. Bietti chez trois patients1).
CYP4V2 code une enzyme de la famille du cytochrome P450, et plus de 100 mutations ont été identifiées à ce jour1). La prévalence de la BCD est élevée chez les Asiatiques de l’Est (Chine, Japon, Corée), et l’analyse de la fréquence génétique l’estime à environ 1/67 0001).
Les troubles visuels surviennent souvent entre 20 et 40 ans. Certains patients atteignent une déficience visuelle sévère entre 50 et 60 ans, voire une cécité légale.
2. Principaux symptômes et signes cliniques
Section intitulée « 2. Principaux symptômes et signes cliniques »Symptômes subjectifs
Section intitulée « Symptômes subjectifs »Les premiers symptômes de la BCD sont souvent ressentis entre 20 et 30 ans1).
- Héméralopie (nyctalopie) : la baisse de vision en ambiance sombre due à un dysfonctionnement des bâtonnets est souvent le premier symptôme
- Baisse progressive de l’acuité visuelle : elle s’aggrave progressivement avec l’atrophie choroïdienne et rétinienne
- Déficit du champ visuel : rétrécissement du champ visuel périphérique, scotome central possible
- Dyschromatopsie : peut être observée dans les cas avancés
La vitesse de progression des symptômes varie considérablement entre les yeux et d’une personne à l’autre1).
Signes cliniques
Section intitulée « Signes cliniques »Les signes du fond d’œil de la BCD sont classés en trois stades selon la classification de Yuzawa et al.1).
Stade intermédiaire
Extension des cristaux : La zone de dépôt s’étend vers l’équateur.
Atrophie de l’EPR : Atrophie géographique de l’EPR apparaissant au pôle postérieur.
Sclérose choroïdienne : Sclérose et rétrécissement des vaisseaux choroïdiens progressent.
Stade avancé
Atrophie étendue : L’atrophie chorio-rétinienne s’étend du pôle postérieur au-delà de l’équateur.
Diminution des cristaux : Les cristaux diminuent et disparaissent avec la progression de l’atrophie.
Exposition des gros vaisseaux choroïdiens : Les gros vaisseaux deviennent visibles en raison de l’atrophie sévère de l’EPR et des choriocapillaires.
Au stade avancé, la diminution des cristaux avec la progression de l’atrophie est caractéristique, et cette tendance a été confirmée lors d’un suivi à long terme de 13 ans 6).
Au niveau du limbe cornéen, des cristaux jaune-blanc peuvent être observés dans l’épithélium sous-basal et le stroma antérieur, présents chez 25 à 50 % des patients 1). Ils seraient plus fréquents chez les patients d’origine nordique. Des dépôts cristallins similaires ont également été rapportés dans le cristallin 1).
Dans les familles consanguines, des dépôts cristallins cornéens et rétiniens ont été observés non seulement chez les patients atteints mais aussi chez les membres de la famille 5). De plus, des anomalies du métabolisme lipidique systémique telles qu’une élévation du cholestérol sérique, des LDL et des triglycérides peuvent être associées 5).
Q
Les cristaux cornéens sont-ils présents chez tous les patients atteints de BCD ?
A
Les cristaux cornéens ne sont pas présents dans tous les cas ; selon les rapports, ils sont observés chez 25 à 50 % des patients 1). Comme l’expression de CYP4V2 est limitée dans la cornée, l’absence de cristaux cornéens n’exclut pas la BCD. Le diagnostic repose principalement sur les résultats rétiniens et les tests génétiques.
3. Causes et facteurs de risque
Section intitulée « 3. Causes et facteurs de risque »Mutation du gène CYP4V2
Section intitulée « Mutation du gène CYP4V2 »Le gène responsable de la BCD est CYP4V2 (chromosome 4q35), identifié en 2004 par Li et al. 1). CYP4V2 code pour le cytochrome P450 famille 4 sous-famille V membre 2, impliqué dans l’oméga-hydroxylation des acides gras 1). Plus de 100 mutations ont été rapportées à ce jour 1).
La mutation la plus fréquente dans les populations asiatiques est c.802-8_810delinsGC, représentant une proportion élevée chez les patients japonais, chinois et coréens 1)3). Chez les patients brésiliens, une nouvelle mutation c.1169G>T (p.Arg390Leu) a été identifiée, et une mutation au même site, c.1169G>A (p.Arg390His), a également été rapportée 3)4).
Facteurs de risque
Section intitulée « Facteurs de risque »- Origine ethnique : Incidence plus élevée chez les Asiatiques de l’Est (Chine, Japon, Corée) 1)
- Consanguinité : En raison de la transmission autosomique récessive, la consanguinité augmente le risque de mutation homozygote 5)
- Antécédents familiaux : En présence d’un parent au premier degré atteint, un test de dépistage du statut de porteur est recommandé
Q
Comment la BCD est-elle héréditaire ?
A
La BCD est une maladie autosomique récessive : si les deux parents sont porteurs d’une mutation du gène CYP4V2, l’enfant a 25 % de risque de développer la maladie. Si un seul parent est porteur, l’enfant ne développera pas la maladie, mais 50 % des enfants seront porteurs.
4. Diagnostic et méthodes d’examen
Section intitulée « 4. Diagnostic et méthodes d’examen »Examen du fond d’œil
Section intitulée « Examen du fond d’œil »La base du diagnostic est la confirmation des signes caractéristiques par l’examen du fond d’œil. On observe la triade : dépôts cristallins jaune-blanc dans la rétine, atrophie de l’EPR et sclérose des vaisseaux choroïdiens1). Les cristaux au niveau du limbe cornéen aident également au diagnostic.
Examens d’imagerie
Section intitulée « Examens d’imagerie »L’imagerie multimodale est utile pour l’évaluation de la BCD1).
| Méthode d’examen | Principaux éléments évalués | Signes caractéristiques |
|---|---|---|
| Tomographie par cohérence optique (OCT) | Structure rétinienne | Points hyperréflectifs, ORT |
| Angiographie par tomographie par cohérence optique (OCTA) | Vaisseaux choroïdiens | Diminution de la densité capillaire |
| FAF | Fonction de l’EPR | Motif hyper/hypofluorescent |
- OCT (tomographie par cohérence optique) : visualise des points hyperréflectifs (correspondant aux cristaux) dans la rétine, des tubulations rétiniennes externes (ORT), et une rupture/disparition de la zone ellipsoïde (EZ)1). Dans les cas avancés, l’amincissement de la rétine externe est marqué.
- OCTA (angiographie par tomographie par cohérence optique) : permet d’évaluer quantitativement la diminution de la densité du flux sanguin dans la choriocapillaire1).
- Autofluorescence du fond d’œil (FAF) : montre une hypofluorescence dans les zones d’atrophie de l’EPR et un anneau hyperfluorescent à la bordure de l’atrophie, utile pour évaluer la progression de l’atrophie1).
- AOSLO (ophtalmoscope à balayage laser à optique adaptative) : permet de visualiser les dépôts cristallins au niveau cellulaire et révèle la présence de structures kystiques non détectables par l’OCT conventionnel3).
Électrorétinographie (ERG)
Section intitulée « Électrorétinographie (ERG) »L’électrorétinographie est essentielle pour évaluer la fonction des bâtonnets et des cônes. Dans la BCD, les amplitudes des ondes a et b en vision scotopique (système des bâtonnets) et photopique (système des cônes) sont réduites1)5).
Tests génétiques
Section intitulée « Tests génétiques »Lorsque les signes cliniques sont peu clairs, le séquençage de CYP4V2 permet un diagnostic de certitude1)4).
Diagnostic différentiel
Section intitulée « Diagnostic différentiel »- Rétinite pigmentaire
- Cystinose
- Hyperoxalurie primitive
- Rétinopathie cristalline médicamenteuse (tamoxifène, canthaxanthine, etc.)
5. Traitement standard
Section intitulée « 5. Traitement standard »À l’heure actuelle, aucun traitement curatif n’est établi pour la BCD1). Le traitement principal consiste à gérer les complications et à surveiller la progression. Un examen ophtalmologique régulier au moins une fois par an est recommandé.
Gestion des complications
Section intitulée « Gestion des complications »Néovascularisation choroïdienne
Traitement : Les injections intravitréennes d’anti-VEGF sont efficaces1).
Cas pédiatrique : Une injection unique de ranibizumab chez un garçon de 15 ans a donné un bon résultat2). Il s’agissait du premier cas pédiatrique de traitement anti-VEGF pour une MNV compliquant une BCD2).
Œdème maculaire cystoïde
Traitement : Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (acétazolamide oral, dorzolamide en collyre) sont utilisés1).
Mécanisme : Il s’agit d’un œdème non vasculaire, probablement lié à un dysfonctionnement des cellules de Müller1).
Trou maculaire
Caractéristiques : C’est une complication rare, mais un cas de trou maculaire lamellaire asymptomatique survenu après 13 ans de suivi a été rapporté6).
Stratégie thérapeutique : En l’absence de symptômes et si la fovéa est préservée, l’indication chirurgicale doit être évaluée avec prudence6).
Soins de basse vision
Section intitulée « Soins de basse vision »Pour les patients dont la déficience visuelle a progressé, il est important de les orienter vers un spécialiste de la basse vision et d’utiliser des aides visuelles.
Q
Si une néovascularisation choroïdienne (MNV) est découverte, comment la traite-t-on ?
A
L’injection intravitréenne d’anti-VEGF est le traitement standard, et son efficacité a été rapportée non seulement chez les adultes mais aussi chez les enfants 2). Une surveillance régulière par OCT et OCTA est importante pour une détection précoce.
6. Physiopathologie et mécanismes détaillés
Section intitulée « 6. Physiopathologie et mécanismes détaillés »CYP4V2 possède une activité d’ω-hydroxylase des acides gras, hydroxylant le carbone terminal des acides gras saturés à chaîne moyenne pour produire des acides dicarboxyliques 1). Il participe également à la conversion des précurseurs d’acides gras en acides gras polyinsaturés n-3 (AGPI n-3) 1).
Lorsque l’activité enzymatique est réduite par une mutation de CYP4V2, des anomalies se produisent dans la liaison, l’allongement et la désaturation des lipides 1). En conséquence, le cholestérol et les esters de cholestérol s’accumulent dans les cellules de la rétine, de la cornée et de la conjonctive, et se déposent sous forme de cristaux 1).
Le gène CYP4V2 est fortement exprimé dans l’EPR, mais aussi dans le cœur, le cerveau, les poumons, le foie, les reins et les lymphocytes 1). Des inclusions lipidiques ont également été observées dans les fibroblastes cutanés et les lymphocytes, ce qui suggère la possibilité d’une anomalie systémique du métabolisme lipidique 1). Cependant, le phénotype clinique est limité à l’œil.
L’analyse de la structure tridimensionnelle des protéines des variants de CYP4V2 à l’aide de l’IA a montré que les mutations provoquent des changements conformationnels dans le site de liaison de l’hème, entraînant une perte de fonction enzymatique 3).
7. Recherches récentes et perspectives futures
Section intitulée « 7. Recherches récentes et perspectives futures »Thérapie génique de substitution
Section intitulée « Thérapie génique de substitution »En tant que traitement génique pour la BCD, l’injection sous-rétinienne d’un vecteur AAV portant le gène humain CYP4V2 est étudiée 1).
Wang et al. ont évalué la sécurité et l’efficacité de l’injection sous-rétinienne d’un vecteur AAV2/8-CYP4V2 recombinant dans le premier essai clinique humain portant sur 12 participants. Aucune toxicité grave liée au traitement n’a été rapportée, et une amélioration de la BCVA a été observée dans 77,8 % des yeux traités à 180 jours 1).
Plusieurs essais cliniques sont en cours, avec NCT04722107 et NCT05694598 enregistrés 3). Des recherches fondamentales utilisant des modèles animaux (souris, poisson-zèbre) et des iPSC sont également menées en parallèle 1).
Imagerie diagnostique avancée
Section intitulée « Imagerie diagnostique avancée »Kumar et al. (2025) ont découvert, par analyse phénotypique profonde à l’aide de l’AOSLO (ophtalmoscope à balayage optique adaptatif), des structures kystiques dans la rétine BCD qui n’étaient pas détectables par OCT conventionnel 3). Ces structures sont indépendantes des dépôts cristallins et pourraient représenter un nouveau signe de dégénérescence spécifique à la BCD.
L’analyse génotype-phénotype combinant la prédiction de structure protéique 3D par IA et l’AOSLO est une approche qui peut contribuer à améliorer la précision du diagnostic clinique et au développement de biomarqueurs de progression de la maladie 3).
Q
Quand la thérapie génique sera-t-elle disponible ?
A
En 2025, plusieurs essais cliniques sont en cours et les premiers résultats sont prometteurs 3). Cependant, la date à laquelle elle sera disponible en tant que traitement courant n’est pas encore déterminée. Veuillez consulter votre médecin traitant pour les informations les plus récentes.
8. Références
Section intitulée « 8. Références »- Saatci AO, Ata F, Çetin GO, Kayabaşı M. Diagnostic and Management Strategies of Bietti Crystalline Dystrophy: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:953-967.
- Kayabaşı M, Ata F, Saatci AO. Unilateral macular neovascularization formation during the follow-up of a 15-year-old boy with Bietti crystalline dystrophy and the successful treatment outcome with a single intravitreal ranibizumab injection. GMS Ophthalmol Cases. 2023;13:Doc06.
- Kumar A, Sun YJ, Rasmussen DK, et al. Enhanced genotype-phenotype analysis using multimodal adaptive optics and 3D protein structure in Bietti Crystalline Dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102312.
- da Palma MM, Motta FL, Salles MV, et al. Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum of Bietti Crystalline Dystrophy. Genes. 2021;12(5):713.
- Garli M, Aydin Kurna S. A case of Bietti crystalline dystrophy with clinical, electrophysiological, and imaging findings. North Clin Istanb. 2021;8(5):521-524.
- Saatci AO, Kayabaşı M, Avci R. Asymptomatic Unilateral Full-Thickness Macular Hole in a Patient with Bietti Crystalline Dystrophy During 13-Year Follow-up with Optical Coherence Tomography. Turk J Ophthalmol. 2022;52:212-215.
- Wang J, Zhang J, Yu S, et al. Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:1-10.
- 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日眼会誌.