La dystrophie maculaire de la cornée (macular corneal dystrophy : MCD) est une dystrophie cornéenne héréditaire caractérisée par l’accumulation de glycosaminoglycanes (principalement du sulfate de kératane) dans le stroma cornéen. Elle est transmise selon un mode autosomique récessif et est causée par une mutation du gène CHST6 situé sur le bras long du chromosome 16 (16q22)1,3). Autrefois, elle était également appelée dystrophie cornéenne de Groenouw de type II ou dystrophie cornéenne de Fehr.
Contrairement à de nombreuses autres dystrophies du stroma cornéen (granulaire, grillagée) qui sont autosomiques dominantes, cette maladie se caractérise par une transmission autosomique récessive. Au Japon, elle est considérée comme l’une des quatre grandes dystrophies cornéennes avec la dystrophie granulaire (types I et II), la dystrophie grillagée (types I et IIIA) et la dystrophie gélatineuse en gouttes, représentant environ 96 % de toutes les dystrophies cornéennes. Parmi celles-ci, les deux premières sont autosomiques dominantes, tandis que les deux dernières (gélatineuse en gouttes et maculaire) sont autosomiques récessives.
Selon la classification IC3D (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies), la MCD est classée comme un type de dystrophie stromale 1). Dans une revue de 2018 dans Survey of Ophthalmology, Aggarwal et al. décrivent cette maladie comme « une dystrophie stromale rare mais ayant un impact significatif sur la fonction visuelle » et résument le système de diagnostic et de traitement 4). Dans la deuxième édition de la classification IC3D, les dystrophies cornéennes sont classées en catégories 1 à 4, en fonction de la force des preuves concernant le gène causal, les résultats pathologiques et le tableau clinique 1). La MCD est classée dans la catégorie 1 (dystrophie établie au niveau génétique) grâce à l’identification de mutations du gène CHST6.
Historiquement, cette maladie a été décrite pour la première fois par Groenouw en 1890, et plus tard, la dystrophie granuleuse a été appelée « type I » et la dystrophie maculaire « type II ». En 1938, Jones et Zimmerman l’ont établie comme une maladie indépendante, et en 2000, Akama et al. ont identifié le gène CHST6, clarifiant ainsi la base moléculaire 3).
Il existe des variations régionales importantes dans le monde, et dans les zones à forte prévalence, on observe une accumulation familiale. C’est une maladie relativement rare.
Variations régionales de la prévalence
États-Unis : environ 0,3 personne pour 250 000 habitants, rare 2,3)
Islande : environ 19 personnes pour 250 000 habitants, l’une des régions les plus fréquentes au monde 5,6)
Régions à forte prévalence : fréquence élevée dans le sud de l’Inde, l’Arabie saoudite, l’Islande et les pays nordiques 5,7)
Autres régions : relativement rare. Survient en cas de mariage consanguin ou d’hétérozygotie composite
Immunophénotype
Type I : kératane sulfate négatif dans la cornée et le sérum 2)
Type IA : positif dans les kératocytes cornéens, négatif dans le sérum 2)
Type II : kératane sulfate positif dans la cornée et le sérum 2)
Tableau clinique : les trois types ont le même phénotype et ne peuvent pas être distingués à la lampe à fente 2,8)
L’immunophénotype de la MCD est classé en fonction de la quantité de kératane sulfate dans la cornée et le sérum à l’aide d’anticorps monoclonaux anti-kératane sulfate 2,3).
| Phénotype | Kératane sulfate cornéen | Kératane sulfate sérique |
|---|---|---|
| Type I | Négatif | Négatif |
| Type IA | Positif (intracellulaire) | Négatif |
| Type II | Positif | Positif |
La plupart des patients sont classés comme type I ou IA. Cependant, cliniquement, la distinction entre ces sous-types n’est pas importante et ils ne peuvent pas être différenciés par l’examen clinique2,8).
La principale différence est qu’elle suit un mode de transmission autosomique récessif. Les dystrophies granulaires et grillagées sont autosomiques dominantes, mais cette maladie nécessite des mutations sur les deux allèles du gène CHST6. De plus, elle se présente avec une opacité diffuse en verre dépoli, un blanchiment de toute la cornée, et à la lampe à fente, les dépôts sont superficiels au centre et profonds en périphérie.
Le schéma de progression typique des signes cliniques est le suivant.
Cliniquement, de fins dépôts diffus sont observés dans le stroma cornéen, donnant un aspect de verre dépoli. L’opacité progresse pour impliquer toute l’épaisseur du stroma et s’étend du centre vers la périphérie. Par la suite, en plus de l’opacité légère, de nombreuses petites opacités grisâtres de forme irrégulière apparaissent dans les couches superficielles à profondes du stroma.9)
Signes précoces
Opacités ponctuées : de petites opacités ponctuées grisâtres apparaissent dans les couches superficielles du stroma au centre de la cornée
Opacité en verre dépoli : opacité légère diffuse du stroma cornéen
Limites floues : les bords de l’opacité sont indistincts, avec une limite peu claire entre le stroma normal et anormal
Signes de stade avancé
Extension à toute l’épaisseur : l’opacité atteint toute l’épaisseur du stroma
Extension vers la périphérie : l’opacité s’étend du centre vers la périphérie
Amincissement cornéen : l’épaisseur de la cornée centrale diminue
Dépôts sur l’endothélium et la membrane de Descemet : des substances anormales s’accumulent également dans les structures profondes
À la lampe à fente, la cornée entière est diffusément opaque, avec des dépôts irréguliers gris-blanc. En coupe optique, les dépôts sont superficiels au centre et profonds en périphérie, une distribution caractéristique. Les lésions apparaissent souvent en motifs concentriques8).
L’opacité peut s’étendre au limbe, un point clé pour distinguer la MCD des autres dystrophies cornéennes. Dans la dystrophie granuleuse et la dystrophie réticulée, le limbe reste souvent clair, alors que dans la MCD, la cornée entière jusqu’au limbe est souvent opaque2,8). L’astigmatisme irrégulier est lié aux dépôts stromaux antérieurs, et une hypoesthésie cornéenne peut survenir. Les dépôts endothéliaux peuvent entraîner un œdème stromal par dysfonction endothéliale dans les cas avancés8).
L’évolution naturelle varie selon les individus, mais suit souvent les étapes suivantes.
La MCD est une maladie progressive avec un déclin continu de la fonction visuelle tout au long de la vie, ce qui la distingue des dystrophies granuleuse de type I et réticulée (certains sous-types) où la déficience visuelle reste légère4,8).
Le gène responsable est CHST6 (carbohydrate sulfotransferase 6)3). Situé en 16q22, il code une enzyme qui transfère un groupe sulfate à la N-acétylglucosamine sur les protéoglycanes cornéens. Les mutations de ce gène sont très nombreuses : mutations faux-sens, non-sens, décalages du cadre de lecture, délétions dans la région 5’ non traduite, rapportées dans diverses populations3,7).
La transmission est autosomique récessive, donc les deux parents du proposant sont généralement porteurs. La fréquence est plus élevée dans les régions ou groupes où les mariages consanguins sont fréquents. Les hétérozygotes composites issus de mariages entre familles différentes peuvent également développer la maladie7).
Akama et al. ont identifié CHST6 comme le gène responsable en 2000, montrant que les immunophénotypes I et II sont tous deux causés par des mutations du même locus3). Cette découverte a suggéré que les différences d’immunophénotype sont déterminées par différents types de mutations d’un seul gène, jetant les bases du diagnostic génétique ultérieur.
Plus de 200 mutations ont été rapportées, les mutations faux-sens étant les plus fréquentes. Sultana et al. ont identifié de nombreuses nouvelles mutations chez des patients du sud de l’Inde, montrant que la fréquence élevée dans cette région résulte d’une accumulation de mutations spécifiques à la population7). Des accumulations régionales similaires ont été rapportées en Arabie saoudite et en Islande, suggérant que l’histoire de la population (effet fondateur, coutumes de mariages consanguins) contribue à la fréquence de la maladie5,6,7).
La fréquence varie selon les régions ; c’est une maladie relativement rare9). Comparée à d’autres dystrophies cornéennes comme la dystrophie granuleuse, elle est moins fréquente et rapportée surtout dans les familles avec hétérozygotie composite ou antécédents de consanguinité.
Le test du gène CHST6 est utile pour confirmer le diagnostic. Il peut être réalisé dans des établissements agréés. Cependant, le diagnostic clinique à la lampe à fente reste prédominant dans de nombreux centres. Le test est utile pour évaluer le risque chez les futurs enfants ou pour confirmer le diagnostic dans les cas atypiques.
La suspicion de MCD repose sur la triade : bilatéralité, progression, opacité cornéenne diffuse chez l’adolescent ou le jeune adulte. On commence par recueillir l’évolution des symptômes subjectifs (baisse de vision, photophobie, irritation), les antécédents familiaux et la consanguinité. Ensuite, l’examen standard comprend l’évaluation de la cornée à la lampe à fente, l’évaluation de la fonction endothéliale et, si nécessaire, un test génétique.
C’est l’examen de base du diagnostic. En présence d’une opacité cornéenne bilatérale sans hyperhémie ni œdème cornéen, il faut suspecter une dystrophie cornéenne. La MCD présente les caractéristiques suivantes :
Alors que la plupart des dystrophies cornéennes apparaissent comme des lésions discontinues (avec des zones transparentes entre les dépôts) au niveau de la lampe à fente, la MCD présente exceptionnellement un motif d’opacité diffuse. Elle est caractérisée comme l’un des exemples typiques de « dépôts cornéens observés de manière diffuse » avec la dystrophie cornéenne grillagée de type I et la dystrophie cornéenne gélatineuse en gouttes.
L’analyse du gène CHST6 est utile pour le diagnostic définitif. Elle peut être réalisée dans des établissements médicaux agréés.
Histologiquement, la coloration au bleu Alcian et la coloration au fer colloïdal sont positives, et on observe une accumulation diffuse de glycosaminoglycanes hyposulfatés à l’intérieur et à l’extérieur des kératocytes du stroma cornéen2,8). Des ruptures de la membrane de Bowman peuvent être observées, et dans les cas avancés, des substances anormales sont également présentes dans les cellules endothéliales. Des aspects de gouttelettes (guttae) peuvent également être observés sur la membrane de Descemet.
| Maladie | Mode de transmission | Caractéristiques |
|---|---|---|
| Dystrophie cornéenne granuleuse | Autosomique dominant | Dépôts granulaires bien délimités (avec zones transparentes entre eux) |
| Dystrophie cornéenne grillagée de type I | Autosomique dominant | Lignes grillagées linéaires et réticulaires (amyloïde) |
| Dystrophie cornéenne en gouttes gélatineuses | Autosomique récessive | Lésions surélevées en mûrier ou en bande |
| Dystrophie cristalline de Schnyder | Autosomique dominante | Cristaux en aiguille, associée à une hyperlipidémie |
| Dystrophie cornéenne stromale congénitale | Autosomique dominante | Présente dès la naissance, épaississement stromal |
| Mucopolysaccharidose systémique (type cornéen) | Récessive / liée à l’X | Avec symptômes systémiques |
De plus, la dystrophie cornéenne postérieure polymorphe (PPMD) et la dystrophie cornéenne pré-Descemet (PDCD) sont également à considérer dans le diagnostic différentiel. Les mucopolysaccharidoses systémiques (syndromes de Hurler, Scheie, Morquio, etc.) peuvent également provoquer une opacité cornéenne, il est donc nécessaire d’évaluer les signes systémiques8).
Le diagnostic clinique repose sur l’examen à la lampe à fente montrant une opacité cornéenne diffuse en verre dépoli et des dépôts maculaires, une atteinte bilatérale et progressive, des antécédents familiaux et l’âge de début (10-30 ans). Le test génétique du gène CHST6 est utile pour confirmer le diagnostic.
Les objectifs du traitement de la MCD sont : (1) maintenir/récupérer la fonction visuelle, (2) soulager la douleur et les symptômes d’irritation en stabilisant la surface oculaire, et (3) prévenir les complications (érosion épithéliale, infection). Comme il n’existe pas de traitement étiologique curatif, une intervention progressive est réalisée en fonction du stade et des symptômes.
Aucun traitement médicamenteux n’a été établi pour ralentir la progression de cette maladie8). Les mesures suivantes sont prises pour soulager les symptômes :
Dans les cas de baisse visuelle progressive, la greffe de cornée est le seul traitement curatif. La technique chirurgicale est choisie en fonction de la présence ou non d’une atteinte endothéliale.
Étant donné que des substances anormales peuvent également se déposer dans les cellules endothéliales dans la MCD, la PKP a tendance à être préférée à la DALK lorsque la maladie s’étend profondément7). En cas d’anomalie endothéliale, une kératoplastie transfixiante est indiquée. Une évaluation endothéliale préopératoire détaillée (microscopie spéculaire, confocale) est essentielle pour déterminer la technique chirurgicale.
Le taux de récidive après DALK est faible, estimé à environ 5 %. Le taux de survie du greffon après PKP est bon, avec une survie à long terme rapportée dans de nombreuses études, bien que des cas de redépôt de substance anormale sur le greffon plusieurs années à plusieurs décennies après la chirurgie aient été signalés 8). Dans la série saoudienne d’Al-Swailem et al., le taux de survie après PKP pour la MCD était bon, mais une récidive à long terme a été observée dans certains cas 8). De plus, dans la revue de l’AAO par Reinhart et al., il a été montré que la DALK pour les dystrophies stromales offre une récupération visuelle égale ou supérieure à la PKP avec un faible taux de perte endothéliale 9). Une étude multicentrique d’Unal et al. a également rapporté l’efficacité de la DALK pour les dystrophies stromales, y compris la MCD.
En général, la récidive postopératoire des greffons cornéens survient parce que la pathologie moléculaire de la maladie d’origine persiste chez l’hôte. Dans la DALK, l’endothélium et la couche pré-descemétique de l’hôte sont préservés, il faut donc noter que la maladie peut progresser dans les cas où la pathologie endothéliale est présente. Une surveillance régulière à long terme (acuité visuelle, lampe à fente, mesure de la densité des cellules endothéliales) est nécessaire après la chirurgie.
Si la pathologie n’affecte pas l’endothélium ou la membrane de Descemet, la kératoplastie lamellaire antérieure profonde (DALK) est le premier choix. La DALK préserve l’endothélium cornéen du patient, ce qui réduit le risque de rejet, et le taux de récidive postopératoire est d’environ 5 %. En revanche, dans les cas où des dépôts anormaux affectent également l’endothélium, la kératoplastie transfixiante (PKP) est indiquée. La décision de la technique chirurgicale est basée sur l’évaluation endothéliale préopératoire.
Le gène CHST6 code pour la carbohydrate sulfotransférase 6 3). Cette enzyme est responsable du transfert d’un groupe sulfate vers la N-acétylglucosamine sur la molécule de kératane, et est essentielle à la synthèse normale du kératane sulfate (KS) présent dans les protéoglycanes cornéens.
La perte d’activité enzymatique due à une mutation génétique conduit à la synthèse d’un kératane sulfate hyposulfaté, moins soluble. Ce kératane sulfate anormal se dépose à l’intérieur et à l’extérieur des kératocytes du stroma cornéen 2,3).
Les anomalies quantitatives et qualitatives du kératane sulfate entraînent la cascade pathologique suivante.
L’accumulation de glycosaminoglycanes est observée à l’intérieur et à l’extérieur des kératocytes du stroma, et à mesure que la lésion progresse, elle s’étend à la membrane de Bowman, à la membrane de Descemet et aux cellules endothéliales. Dans le type I, une diminution de l’activité enzymatique a également été confirmée dans le cartilage de l’oreille, ce qui suggère qu’il pourrait s’agir d’une manifestation partielle d’un trouble systémique du métabolisme du sulfate de kératane2). Cependant, les symptômes systémiques sont cliniquement rares, et la maladie est traitée comme une affection localisée dont le principal symptôme est cornéen.
Parmi les protéoglycanes cornéens, le lumican contrôle le diamètre des fibres de collagène à environ 25 nm, tandis que le kératocane et le mimécane maintiennent un espacement uniforme des fibres. Lorsque les chaînes latérales sulfatées de ces SLRP sont courtes et incomplètes, les fibres de collagène présentent une variation de diamètre et un espacement irrégulier. En conséquence, la diffusion de la lumière dans le stroma cornéen augmente, ce qui est cliniquement observé comme une opacité en verre dépoli.
La théorie classique de Maurer sur le maintien de la transparence cornéenne repose sur « l’annulation de l’interférence lumineuse par un arrangement ordonné en treillis des fibres de collagène ». Dans la MCD, cette structure en treillis est perturbée par l’anomalie des SLRP, entraînant une perte de transparence2,4).
Des recherches fondamentales récentes ont rapporté que le dysfonctionnement de l’autophagie dû à la mutation CHST6 pourrait induire une pyroptose (mort cellulaire inflammatoire) des kératocytes, contribuant à la progression de la maladie8). Des anomalies similaires de l’autophagie ont été rapportées dans d’autres dystrophies cornéennes (comme le type granulaire II), et elles attirent l’attention en tant que pathologie commune à l’ensemble des dystrophies cornéennes.
La thérapie génique ciblée est proposée comme stratégie de traitement permanent 8). Des recherches fondamentales sur l’édition génétique utilisant CRISPR/Cas9 sont en cours pour la dystrophie épithéliale cornéenne de Meesmann, et pourraient également devenir une option thérapeutique future pour la MCD. Cependant, de nombreux défis subsistent pour l’application clinique, notamment les modifications non intentionnelles des allèles normaux (effets hors cible), l’établissement de méthodes efficaces de transfert de gènes dans les kératocytes cornéens, et la validation de la sécurité à long terme.
Une approche visant à éliminer enzymatiquement le sulfate de kératane hyposulfaté accumulé dans la cornée est étudiée au niveau fondamental. Il s’agit d’appliquer localement à la cornée le concept de thérapie enzymatique substitutive déjà utilisé dans les mucopolysaccharidoses systémiques, mais aucun rapport d’application clinique n’existe à ce jour.
La kératoplastie endothéliale par stripping de la membrane de Descemet (DSAEK) et la kératoplastie endothéliale de la membrane de Descemet (DMEK) sont des techniques développées principalement pour la dystrophie endothéliale de Fuchs et la kératopathie bulleuse, mais leur application aux cas de MCD avec atteinte endothéliale prédominante est un sujet de recherche futur. Actuellement, la kératoplastie pénétrante (PKP) reste l’option réaliste pour cette maladie qui affecte à la fois le stroma et l’endothélium. À l’avenir, le concept de « kératoplastie séquentielle » combinant la DALK (kératoplastie lamellaire antérieure profonde) pour remplacer uniquement le stroma et la DMEK pour remplacer uniquement l’endothélium a été proposé, mais ces approches en sont encore au stade de la recherche.
Le taux sérique de sulfate de kératane serait inférieur à la normale chez les patients atteints de MCD de type immunophénotype II, et son utilité en tant que marqueur métabolique systémique est discutée 2). À l’avenir, on espère une application au dépistage par analyse sanguine et au diagnostic précoce des porteurs dans les familles porteuses de mutations CHST6. De plus, l’analyse automatisée des images de la lampe à fente par intelligence artificielle est un domaine de recherche qui pourrait contribuer à la détection précoce de maladies rares comme celle-ci.
Étant donné qu’il s’agit d’une maladie autosomique récessive, environ 25 % des frères et sœurs d’un patient peuvent être atteints. Le test génétique CHST6 permet le dépistage familial et le conseil génétique concernant le mariage et la grossesse. Une orientation précoce vers un spécialiste est recommandée dans les familles avec des antécédents de consanguinité ou lorsque des membres de la famille présentent des opacités cornéennes similaires.
