Les dystrophies stromales de la cornée sont un groupe de maladies héréditaires dans lesquelles des protéines anormales ou d’autres substances se déposent dans le stroma cornéen, provoquant une opacification cornéenne. La classification IC3D (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies) révisée en 2015 les classe systématiquement en fonction du site de la lésion et de la mutation génétique.
Dans de nombreux sous-types, des mutations du gène TGFBI (transforming growth factor β-induced) sont en cause. Le gène TGFBI est situé sur le chromosome 5q31, et il est caractéristique qu’une différence d’un seul acide aminé entraîne des tableaux cliniques différents. Les mutations du gène TGFBI sont impliquées dans la dystrophie cornéenne grillagée de type I, la dystrophie cornéenne de Reis-Bücklers, la dystrophie cornéenne de Thiel-Behnke, la dystrophie cornéenne granuleuse de type II (dystrophie cornéenne d’Avellino), la dystrophie cornéenne granuleuse de type I, et d’autres dystrophies stromales8). La TGFBIp est une protéine de la matrice extracellulaire (ECM) qui médie l’adhésion cellulaire via des interactions avec le collagène, les intégrines et la fibronectine8)9). À ce jour, plus de 70 mutations de TGFBI ont été identifiées, dont 41 sont associées à la dystrophie cornéenne grillagée3).
Dans la révision IC3D de 2015, le terme « dystrophies épithélio-stromales liées à TGFBI » a été introduit, classant de manière globale un ensemble de maladies dont l’opacité s’étend du sous-épithélium aux couches profondes du stroma.
Dystrophie cornéenne grillagée (LCD)
Gène responsable : TGFBI (R124C, etc.)
Dépôt : Amyloïde
Caractéristiques : Des opacités linéaires ramifiées en forme de treillis apparaissent dans le stroma cornéen. Positives à la coloration au rouge Congo, elles présentent une biréfringence jaune-vert en microscopie à lumière polarisée.
Dystrophie cornéenne granuleuse (GCD)
Gène causal : TGFBI (type 1 : R555W, type 2 : R124H)
Dépôts : Hyaline (type 1), hyaline + amyloïde (type 2)
Caractéristiques : Apparition d’opacités blanches granuleuses près de la zone pupillaire. Se colorent en rouge avec la coloration de Masson au trichrome.
Dystrophie cornéenne maculaire (MCD)
Gène causal : CHST6
Dépôts : Glycosaminoglycanes (GAG)
Caractéristiques : Opacité cornéenne diffuse touchant toute l’épaisseur du stroma. Coloration positive au bleu Alcian. C’est le seul sous-type à transmission autosomique récessive.
D’autres dystrophies cornéennes stromales incluent la dystrophie cornéenne de Schnyder (dépôts de cholestérol et phospholipides) due à une mutation UBIAD1, la dystrophie cornéenne gélatineuse en gouttes (GDLD) due à une mutation TACSTD2, la dystrophie cornéenne grillagée de type 2 (syndrome de Meretoja) due à une mutation GSN, et la dystrophie cornéenne stromale congénitale due à une mutation DCN.
Il s’agit d’un groupe de maladies cornéennes héréditaires caractérisées par le dépôt de protéines anormales (TGFBIp) dans le stroma cornéen en raison de mutations du gène TGFBI. Une seule différence d’acide aminé muté peut modifier considérablement le tableau clinique (grillagée, granuleuse, Reis-Bücklers, etc.). Transmission autosomique dominante, généralement bilatérale et progressive.
Les symptômes subjectifs communs aux dystrophies cornéennes stromales sont les suivants :
Chez les patients atteints de LCD, l’érosion épithéliale récurrente est souvent le premier symptôme. Dans la GCD, la baisse de l’acuité visuelle due à l’opacité elle-même est la plainte principale. Dans la GDLD, la baisse de vision, la photophobie, la sensation de corps étranger et le larmoiement sont les principaux symptômes10).
Dystrophie cornéenne grillagée (LCD) : Dans les cas typiques (LCD1), des opacités linéaires ramifiées en forme de treillis apparaissent dans le stroma antérieur de la cornée, du centre à la périphérie moyenne. Une opacité cornéenne en verre dépoli et des cicatrices sous-épithéliales sont également présentes. Les variantes de la LCD peuvent avoir une apparition tardive et une distribution asymétrique. Dans un cas de mutation Ser591Phe rapporté dans une famille finlandaise, les symptômes sont apparus pour la première fois à 71 ans, avec des irrégularités sous-épithéliales translucides et des opacités en treillis épaisses et ramifiées du centre à la périphérie moyenne2).
Dystrophie cornéenne granuleuse de type 1 (GCD1) : Au début, de petites opacités granuleuses blanches à gris-blanc, rondes et aux bords nets, sont observées dans la région pupillaire, sous l’épithélium cornéen et dans le stroma superficiel. Elles sont causées par la mutation R555W chez les hétérozygotes, et les homozygotes développent une forme plus sévère.
Dystrophie cornéenne granuleuse de type 2 (GCD2 ; dystrophie cornéenne d’Avellino) : Causée par la mutation R124H. C’est un type mixte avec dépôts à la fois d’hyaline et d’amyloïde. Chez les patients atteints de GCD2 ayant subi une SMILE, des dépôts sont apparus à l’interface chirurgicale 2 mois après l’opération, et à 33 mois, des dépôts sous la membrane de Bowman et à l’interface ont été confirmés simultanément par FD-OCT1).
Dystrophie cornéenne maculaire (MCD) : Opacité cornéenne diffuse s’étendant à toute l’épaisseur du stroma. Transmission autosomique récessive due à une mutation du gène CHST6. C’est la seule dystrophie cornéenne à transmission récessive.
Dystrophie cornéenne de Schnyder : Caractérisée par une opacité annulaire ou discoïde au centre de la cornée. Due à des dépôts de cholestérol et de phospholipides. Elle est fréquemment associée à une dyslipidémie systémique.
Dystrophie cornéenne en gouttes gélatineuses (GDLD) : Des dépôts amyloïdes gris-blanc surélevés s’accumulent au centre des deux cornées et dans la fente palpébrale, donnant un aspect caractéristique dit en mûre de mûrier10). Bien qu’il n’y ait pas de lésion épithéliale, une fluorescence observée quelques minutes après la coloration à la fluorescéine (coloration retardée) est un signe utile pour le diagnostic10).
Chez les patients atteints de LCD, l’épithélium cornéen est fragilisé, ce qui augmente le risque d’infections. Un cas d’ulcère de Mooren bilatéral compliquant une LCD1 a été rapporté7). De plus, des cas de kératite à microsporidies ont été rapportés sur des cornées LCD, suggérant une susceptibilité aux infections due à des lésions épithéliales6). La prévalence des dystrophies cornéennes dans la population générale est estimée à 897 pour 1 million d’habitants, et la LCD représente moins de 1 % de ces cas6).
La plupart des dystrophies stromales cornéennes sont causées par des mutations ponctuelles du gène TGFBI. Les mutations et les maladies correspondantes sont présentées ci-dessous.
| Mutation | Maladie | Mode de transmission |
|---|---|---|
| R555W | Dystrophie cornéenne granulaire de type 1 | AD |
| R124H | Dystrophie cornéenne granulaire de type 2 | AD |
| R124C | Dystrophie cornéenne grillagée de type 1 | AD |
| R124L | Dystrophie cornéenne de Reis-Bücklers | AD |
| R555Q | Dystrophie cornéenne de Thiel-Behnke | AD |
| L527R | Dystrophie cornéenne grillagée de type 4 | AD |
| Ser591Phe | LCD variante (forme tardive) | AD |
AD : autosomique dominant
De nouvelles mutations de TGFBI continuent d’être rapportées. La mutation c.1772C>T (p.Ser591Phe) identifiée dans une famille finlandaise est située dans le domaine FAS1-4 de l’exon 13 et provoque une LCD variante tardive et asymétrique2). Cette mutation n’est pas enregistrée dans la base de données gnomAD et a été jugée pathogène par plusieurs programmes de prédiction2). La même mutation a été confirmée indépendamment dans une famille américaine3). Une substitution d’acide aminé différente au même codon Ser591 (Ser591Tyr) a été rapportée comme produisant un phénotype de type TBCD, démontrant que différentes mutations du même codon peuvent entraîner des tableaux cliniques distincts3).
Les autres gènes responsables en dehors de TGFBI comprennent CHST6 (MCD), UBIAD1 (dystrophie cornéenne de Schnyder), TACSTD2 (GDLD), GSN (LCD2 / syndrome de Meretoja) et DCN (dystrophie cornéenne stromale congénitale).
Chez les patients atteints de dystrophies cornéennes liées à TGFBI, les chirurgies réfractives telles que LASIK, PRK et SMILE peuvent aggraver les dépôts cornéens. Après une SMILE unilatérale chez un patient atteint de GCD2, de nouveaux dépôts sont apparus à l’interface chirurgicale deux mois après l’opération, et la taille, la densité et le nombre des dépôts ont augmenté après 33 mois1). Le TGF-β est un facteur essentiel à la cicatrisation, et un traumatisme de l’épithélium cornéen active le gène TGFBI, augmentant la production de TGFBIp1). Dans un cas d’aggravation de GCD1 après LASIK, des dépôts hyalins positifs au trichrome de Masson ont été observés à l’interface du volet5).
Chez les patients atteints de dystrophie cornéenne liée à TGFBI, les chirurgies réfractives telles que LASIK, PRK et SMILE sont contre-indiquées. L’invasion cornéenne par la chirurgie induit le TGF-β, aggravant le dépôt de protéines anormales. En cas d’antécédents familiaux ou de suspicion d’opacité cornéenne avant l’opération, un test génétique est impératif.
Chaque sous-type présente des signes caractéristiques. Dans la LCD, on observe des opacités linéaires en forme de treillis ; dans la GCD, des opacités blanches granuleuses ; dans la MCD, une opacité cornéenne diffuse. Dans la GCD2, un éclairage rétrograde révèle des dépôts translucides et des vacuoles (aspect de miettes de pain) 5).
Permet une évaluation quantitative de la profondeur et de l’étendue des dépôts. Dans un cas de GCD2 après LASIK, des dépôts hyperréfléchissants ont été visualisés à l’interface du volet (profondeurs de 149 μm et 115 μm) 5). Dans la LCD, des dépôts hyperréfléchissants dans le stroma sont visualisés 2).
Permet d’évaluer la morphologie des dépôts au niveau cellulaire. Dans un cas de GCD1 après LASIK, des dépôts fins et hyperréfléchissants ont été observés dans la couche épithéliale basale et la membrane de Bowman, ainsi que des dépôts blancs denses trapézoïdaux dans le stroma antérieur à moyen 5).
| Méthode de coloration | Dépôts ciblés | Maladies correspondantes |
|---|---|---|
| Coloration au rouge Congo | Amyloïde | LCD, GDLD |
| Masson trichrome | Hyaline | GCD1, GCD2 |
| Bleu Alcian | GAG | MCD |
Sous microscope polarisant, les dépôts positifs au rouge Congo montrent une biréfringence vert pomme (apple green birefringence). Dans le GCD2, l’amyloïde et l’hyaline se déposent tous deux, donc la coloration est positive à la fois au rouge Congo et au Masson trichrome6).
Utile pour le diagnostic définitif. En particulier dans les LCD variants et les cas atypiques, l’analyse génétique est la clé du diagnostic2)3). Dans les critères diagnostiques de la GDLD, la combinaison des examens avec les tests génétiques améliore la précision diagnostique dans les cas atypiques10).
Premier choix pour les opacités cornéennes superficielles. Le laser excimer résèque la zone opaque. Efficace pour les lésions précoces, mais la récidive est inévitable en raison de la nature héréditaire.
Pour les érosions épithéliales récurrentes réfractaires de la LCD, une technique combinant PRK transépithéliale guidée par topographie et PTK simultanée a été rapportée4). Chez un homme de 78 ans atteint de LCD, après traitement bilatéral, l’érosion cornéenne a disparu à 3 mois postopératoire et l’acuité visuelle corrigée s’est améliorée de 20/100 à 20/25 à l’œil droit et de 20/400 à 20/50 à l’œil gauche4). Un agent masquant (hydroxyméthylcellulose à 1%) pour lisser la surface et une application de mitomycine C ont été utilisés4).
Selon la progression de l’opacité, on choisit entre la kératoplastie lamellaire antérieure (LKP), la kératoplastie lamellaire antérieure profonde (DALK) et la kératoplastie transfixiante (PKP). Dans les dystrophies liées à TGFBI, les dépôts d’origine épithéliale prédominent, donc la greffe lamellaire antérieure est le premier choix, mais le risque de récidive persiste.
Pour les cas d’aggravation de GCD1 après LASIK, une kératoplastie lamellaire antérieure sans suture assistée par laser femtoseconde (F-SALK) a été rapportée comme efficace 5). À 6 mois postopératoires, la transparence du greffon était maintenue à 4+ et l’acuité visuelle corrigée s’est améliorée de 6/24 à 6/12 5).
Dans un cas de LCD1 compliqué d’un ulcère de Mooren bilatéral, une kératoplastie transfixiante a été réalisée sous cyclosporine systémique, et une acuité visuelle corrigée de 20/30 a été obtenue dans les deux yeux après l’opération 7). Aucune récidive de l’ulcère n’est survenue pendant plus de 10 ans 7).
Dans la GDLD, une PTK ou une kératoplastie (lamellaire antérieure, lamellaire profonde ou transfixiante) est réalisée en fonction de l’étendue de l’opacité 10). Comme il s’agit d’une maladie héréditaire, le taux de récidive est très élevé et plusieurs kératoplasties sont souvent nécessaires 10). Il est connu que le port de lentilles de contact souples peut supprimer la récidive des dépôts d’amyloïde et prolonger l’intervalle entre les interventions 10). La GDLD a été désignée maladie rare en 2019 et les patients de grade III ou plus selon la classification de sévérité sont éligibles à une aide financière pour les frais médicaux 10).
Toutes les chirurgies réfractives cornéennes, y compris le LASIK, la PRK et le SMILE, sont contre-indiquées chez les patients atteints de dystrophie cornéenne liée à TGFBI 1)5).
PTK (première intention)
Indications : opacités superficielles, érosions épithéliales récurrentes
Avantages : peu invasif, amélioration visuelle possible
Défis : la récidive est inévitable en raison de la nature héréditaire. Une technique combinant PRK pour la correction réfractive et le remodelage de surface a également été rapportée 4)
Kératoplastie
Indications : opacités avancées, lésions profondes non accessibles par PTK
Techniques : lamellaire antérieure, lamellaire profonde ou transfixiante, choisies en fonction de la profondeur de la lésion
Problème : Un risque de récidive persiste. Dans la GDLD, plusieurs greffes sont souvent nécessaires 10)
La PTK est efficace pour éliminer les opacités superficielles et peut améliorer l’acuité visuelle, mais comme il s’agit d’une maladie génétique, une récidive est possible après quelques années. En cas de récidive, une nouvelle PTK ou une greffe de cornée peut être envisagée. Un suivi régulier à vie est important.
La TGFBIp (kératoépithéline) codée par le gène TGFBI est une protéine de la matrice extracellulaire (ECM) possédant un peptide signal de sécrétion en N-terminal. Elle intervient dans l’adhésion cellulaire via des interactions avec le collagène, la fibronectine et les intégrines 8)9). La TGFBIp anormale produite par les mutations du gène TGFBI n’est pas correctement dégradée ni éliminée, et s’accumule et s’agrège dans le stroma cornéen.
La nature des dépôts varie selon le type de mutation. La mutation R124C entraîne la formation de fibrilles amyloïdes, donnant un tableau clinique de dystrophie grillagée (LCD). La mutation R555W provoque des dépôts hyalins, responsables de la dystrophie granuleuse de type 1 (GCD1). La mutation R124H (GCD2) est un type mixte avec dépôts à la fois amyloïdes et hyalins.
La prédiction de structure basée sur Rosetta pour la mutation Ser591Phe a calculé une déstabilisation thermodynamique de ΔG = 23,5 REU 3). Cela reflète une frustration énergétique (energetic frustration) et correspond au schéma de déstabilisation couramment observé dans les mutations inductrices de LCD 3). Le fait que différentes mutations du même codon (Ser591Phe vs Ser591Tyr) produisent des phénotypes différents (LCD vs type TBCD) suggère que le type de substitution d’acide aminé détermine le repliement de la protéine et le mécanisme d’agrégation 3).
Un traumatisme cornéen induit l’expression du TGF-β 1). Le TGF-β active le gène TGFBI, augmentant la production de TGFBIp. La production excessive de TGFBIp mutante accélère les dépôts. L’épithélium cornéen produit plus de TGF-β que les kératocytes du stroma, donc les chirurgies avec des lésions épithéliales plus importantes entraînent une aggravation plus marquée 1).
Dans la GCD2, il a également été rapporté que la TGFBIp provoque un retard de clairance autophagique via un dysfonctionnement lysosomal 1), et un dysfonctionnement mitochondrial ainsi qu’un stress oxydatif cellulaire accru sont suggérés comme mécanismes moléculaires favorisant les dépôts de TGFBIp 1). La SMILE, qui provoque moins de lésions épithéliales que le LASIK ou la PRK, pourrait entraîner une aggravation légèrement moindre de la GCD2, mais reste contre-indiquée 1).
Dans la GDLD, la mutation TACSTD2 entraîne une formation incomplète des jonctions serrées, augmentant la perméabilité épithéliale. Cette hyperperméabilité permet aux protéines des larmes de pénétrer dans le stroma cornéen et de s’y déposer sous forme d’amyloïde.
Le spectre des mutations TGFBI continue de s’élargir. La découverte de la mutation Ser591Phe2) et sa confirmation indépendante3) ont montré la diversité génétique de la LCD variante tardive. La constatation que différentes substitutions au même acide aminé entraînent des phénotypes distincts3) ouvre la voie à l’élucidation des mécanismes moléculaires spécifiques aux mutations.
La prédiction de la structure des protéines basée sur Rosetta permet désormais d’évaluer quantitativement l’impact des mutations TGFBI sur la stabilité des protéines3). L’importance des méthodes de biologie computationnelle augmente pour l’évaluation de la pathogénicité des nouvelles mutations et la recherche de cibles thérapeutiques.
La chirurgie combinée PRK+PTK est une nouvelle option thérapeutique prometteuse pour l’érosion épithéliale réfractaire de la LCD4). La chirurgie guidée par topographie permet de corriger l’astigmatisme irrégulier et d’éliminer les opacités simultanément. La F-SALK5) pour l’aggravation de la GCD après LASIK constitue également une nouvelle approche pour les cas où les options thérapeutiques étaient limitées.
Le premier rapport de kératite à microsporidies dans la cornée LCD6) a montré que le dysfonctionnement de la barrière épithéliale chez les patients atteints de dystrophie cornéenne augmente le risque d’infection. Des récidives après greffe de cornée thérapeutique ont également été rapportées, soulignant l’importance de la gestion des infections chez les patients LCD.
Oui, la GDLD a été désignée maladie rare « Dystrophie cornéenne en gouttes gélatineuses » en 2019. Si le diagnostic est confirmé selon les critères diagnostiques, elle est éligible au statut de maladie rare désignée, et une aide financière pour les frais médicaux peut être obtenue si le degré de sévérité est de classe III ou plus (évalué par la meilleure acuité visuelle corrigée de l’œil le meilleur).
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