Korneal stromal distrofiler, kornea stromasında anormal proteinler veya diğer maddelerin birikmesiyle kornea opasitesine neden olan kalıtsal hastalık grubudur. 2015 yılında revize edilen IC3D (Uluslararası Kornea Distrofileri Sınıflandırma Komitesi) sınıflandırmasında, lezyon bölgesi ve gen mutasyonuna göre sistematik olarak sınıflandırılır.
Birçok alt tipte TGFBI (transforme edici büyüme faktörü beta ile indüklenen) gen mutasyonu nedendir. TGFBI geni kromozom 5q31’de yer alır ve tek bir amino asit farkının farklı klinik tablolara yol açması karakteristiktir. TGFBI gen mutasyonları; lattice kornea distrofisi tip I, Reis-Bücklers kornea distrofisi, Thiel-Behnke kornea distrofisi, granüler kornea distrofisi tip II (Avellino kornea distrofisi) ve granüler kornea distrofisi tip I gibi korneal stromal distrofilerde rol oynar 8). TGFBIp, hücre dışı matriks (ECM) proteinidir ve kollajen, integrin ve fibronektin ile etkileşim yoluyla hücre adezyonuna aracılık eder 8)9). Bugüne kadar 70’ten fazla TGFBI mutasyonu tanımlanmış olup, bunların 41’i lattice kornea distrofisi ile ilişkilidir 3).
2015 IC3D revizyonunda “epitel-stromal TGFBI ilişkili distrofi” terimi getirilmiş ve opasitenin subepitelden derin stromaya kadar uzandığı bir dizi hastalık kapsamlı olarak sınıflandırılmıştır.
Lattice Kornea Distrofisi (LCD)
Sorumlu gen: TGFBI (R124C vb.)
Birikinti: Amiloid
Özellikler: Kornea stromasında lattice şeklinde dallanan lineer opasiteler görülür. Kongo kırmızısı ile pozitif boyanır ve polarizasyon mikroskobunda sarı-yeşil çift kırılım gösterir.
Granüler Kornea Distrofisi (GCD)
Neden gen: TGFBI (tip 1: R555W, tip 2: R124H)
Birikintiler: Hiyalin (tip 1), hiyalin + amiloid (tip 2)
Özellik: Pupil alanı yakınında granüler beyaz opasiteler görülür. Masson trikrom boyaması ile kırmızı renk alır
Maküler kornea distrofisi (MCD)
Neden gen: CHST6
Birikintiler: Glikozaminoglikan (GAG)
Özellik: Tüm stroma kalınlığını tutan yaygın kornea opasitesi. Alcian blue boyaması pozitiftir. Otozomal resesif geçişli tek alt tiptir
Bunun dışında, UBIAD1 mutasyonuna bağlı Schnyder kornea distrofisi (kolesterol ve fosfolipid birikimi), TACSTD2 mutasyonuna bağlı jelatinöz damla benzeri kornea distrofisi (GDLD), GSN mutasyonuna bağlı latis kornea distrofisi tip 2 (Meretoja sendromu) ve DCN mutasyonuna bağlı konjenital stromal kornea distrofisi de kornea stromal distrofileri arasında yer alır.
TGFBI genindeki mutasyonlar nedeniyle kornea stromasında anormal protein (TGFBIp) birikimi ile karakterize bir grup kalıtsal kornea hastalığıdır. Mutasyona uğrayan amino asidin sadece bir farklı olması, latis, granüler, Reis-Bücklers gibi klinik görünümlerin büyük ölçüde değişmesine neden olur. Otozomal dominant geçişlidir ve çoğu bilateral ilerler.
Kornea stromal distrofilerinde ortak subjektif belirtiler şunlardır.
LCD hastalarında tekrarlayan epitel erozyonları sıklıkla ilk belirtidir. GCD’de bulanıklığa bağlı görme azalması ana yakınmadır. GDLD’de görme azalması, fotofobi, yabancı cisim hissi ve göz yaşarması ana semptomlardır10).
Latis distrofisi (LCD): Tipik olgularda (LCD1), korneanın merkezinden orta çevresine kadar, dallanan ağsı çizgisel bulanıklıklar kornea stromasının ön tabakasında görülür. Buzlu cam görünümünde kornea bulanıklığı ve subepitelyal skar da eşlik eder. Varyant LCD’de geç başlangıçlı ve asimetrik dağılım olabilir. Finlandiyalı bir ailede bildirilen Ser591Phe mutasyonu olgusunda, ilk semptomlar 71 yaşında ortaya çıkmış ve yarı saydam subepitelyal düzensizlik ile merkezden orta çevreye kalın dallanan ağsı bulanıklıklar saptanmıştır2).
Granüler kornea distrofisi tip 1 (GCD1): Erken dönemde pupil alanında, yuvarlak, keskin sınırlı, granüler beyaz-gri küçük bulanıklıklar subepitelyal ve stromanın yüzeyel tabakasında gözlenir. Heterozigot R555W mutasyonu ile oluşur, homozigotlarda şiddetlenir.
Granüler kornea distrofisi tip 2 (GCD2; Avellino kornea distrofisi): R124H mutasyonu nedenlidir. Hem hiyalin hem amiloid birikimi olan mikst tip. SMILE sonrası GCD2 hastalarında, ameliyattan 2 ay sonra cerrahi arayüzde birikimler ortaya çıkmış, 33 ay sonra FD-OCT’de Bowman membranı altında ve arayüzde birikimler eş zamanlı olarak doğrulanmıştır1).
Maküler kornea distrofisi (MCD): Diffüz kornea bulanıklığı stromanın tüm katmanlarını etkiler. CHST6 gen mutasyonuna bağlı otozomal resesif geçiş. Kornea distrofileri arasında tek resesif tiptir.
Schnyder kornea distrofisi: Kornea merkezinde halka veya disk şeklinde bulanıklık karakteristiktir. Kolesterol ve fosfolipid birikimine bağlıdır. Sistemik lipid anormallikleri sık eşlik eder.
Jelatinöz damla benzeri kornea distrofisi (GDLD): Her iki gözde kornea merkezinden palpebral aralığa uzanan, gri-beyaz kabarık amiloid birikimleri kümelenir. Dut görünümü olarak adlandırılan karakteristik bir görünüm vardır10). Epitel hasarı olmamasına rağmen, floresein boyamadan birkaç dakika sonra floresansın gözlendiği gecikmiş boyama tanıda yararlı bir bulgudur10).
LCD hastalarında kornea epiteli zayıflamıştır ve enfeksiyon riski vardır. LCD1 hastalarında bilateral Mooren ülseri bildirilmiştir7). Ayrıca, LCD korneasında mikrosporidial keratit olguları rapor edilmiştir ve epitel hasarına bağlı enfeksiyona yatkınlık düşündürmektedir6). Kornea distrofilerinin genel popülasyonda prevalansı milyonda 897 olarak tahmin edilmektedir ve LCD bunun %1’inden azını oluşturur6).
Korneal stromal distrofilerin çoğu, TGFBI genindeki nokta mutasyonlarından kaynaklanır. Mutasyon bölgeleri ve karşılık gelen hastalıklar aşağıda gösterilmiştir.
| Mutasyon | Hastalık Adı | Kalıtım Şekli |
|---|---|---|
| R555W | Granüler Kornea Distrofisi Tip 1 | AD |
| R124H | Granüler Kornea Distrofisi Tip 2 | AD |
| R124C | Latis Kornea Distrofisi Tip 1 | AD |
| R124L | Reis-Bücklers Kornea Distrofisi | AD |
| R555Q | Thiel-Behnke kornea distrofisi | AD |
| L527R | Latis kornea distrofisi tip 4 | AD |
| Ser591Phe | Varyant LCD (geç başlangıçlı) | AD |
AD: Otozomal dominant
Yeni TGFBI mutasyonları halen rapor edilmektedir. Bir Fin ailesinde tanımlanan c.1772C>T (p.Ser591Phe) mutasyonu, ekzon 13’teki FAS1-4 domaininde yer alır ve geç başlangıçlı, asimetrik varyant LCD’ye neden olur2). Bu mutasyon gnomAD veritabanında kayıtlı değildir ve birden fazla tahmin programı tarafından patojenik olarak değerlendirilmiştir2). Aynı mutasyon bağımsız olarak bir ABD ailesinde de doğrulanmıştır3). Aynı Ser591 pozisyonundaki farklı bir amino asit değişimi (Ser591Tyr) TBCD benzeri bir fenotip gösterir ve aynı kodondaki farklı mutasyonların farklı klinik tablolara yol açtığı kanıtlanmıştır3).
TGFBI dışındaki diğer neden olan genler: CHST6 (MCD), UBIAD1 (Schnyder CD), TACSTD2 (GDLD), GSN (LCD2 / Meretoja sendromu), DCN (konjenital stromal kornea distrofisi).
TGFBI ile ilişkili kornea distrofisi olan hastalarda LASIK, PRK, SMILE gibi refraktif cerrahilerin kornea birikintilerini kötüleştirdiği bilinmektedir. GCD2 hastasına tek taraflı SMILE uygulamasından sonra, ameliyat sonrası 2. ayda cerrahi arayüzde yeni birikintiler ortaya çıkmış ve 33. ayda birikintilerin boyutu, yoğunluğu ve sayısı artmıştır1). TGF-β yara iyileşmesi için gerekli bir faktördür ve kornea epitel hasarı TGFBI genini aktive ederek TGFBIp üretimini artırır1). LASIK sonrası GCD1 kötüleşmesi olan vakalarda, flep arayüzünde Masson trikrom pozitif hiyalin birikintileri tespit edilmiştir5).
TGFBI ile ilişkili kornea distrofisi hastalarında LASIK, PRK, SMILE gibi refraktif cerrahiler kontrendikedir. Cerrahinin korneaya invazyonu TGF-β’yı indükleyerek anormal protein birikimini kötüleştirir. Aile öyküsü varsa veya ameliyat öncesi kornea bulanıklığından şüpheleniliyorsa mutlaka genetik test yapılmalıdır.
Her alt tip karakteristik bulgular gösterir. LCD’de kafes benzeri çizgisel bulanıklıklar, GCD’de granüler beyaz bulanıklıklar, MCD’de yaygın kornea bulanıklığı gözlenir. GCD2’de ters aydınlatmada yarı saydam birikintiler ve vakuoller (ekmek kırıntısı görünümü) tespit edilebilir5).
Birikintilerin derinliği ve yaygınlığı kantitatif olarak değerlendirilebilir. LASIK sonrası GCD2 vakalarında, flep arayüzünde (149 μm ve 115 μm derinlikte) yüksek yansıtıcı birikintiler görüntülenmiştir5). LCD’de stroma içinde yüksek yansıtıcı birikintiler görülebilir2).
Birikintilerin hücresel düzeyde morfolojisi değerlendirilebilir. LASIK sonrası GCD1 vakalarında, bazal epitel tabakasından Bowman membranına kadar ince, yüksek yansıtıcı birikintiler ve ön-orta stromada yamuk şeklinde yoğun beyaz birikintiler gözlenmiştir5).
| Boyama Yöntemi | Hedef Birikinti | İlgili Hastalık |
|---|---|---|
| Kongo Kırmızısı Boyaması | Amiloid | LCD, GDLD |
| Masson trikrom | Hiyalin | GCD1, GCD2 |
| Alsiyan mavisi boyama | GAG | MCD |
Polarizasyon mikroskobu altında Kongo kırmızısı pozitif birikintiler elma yeşili çift kırılım (apple green birefringence) gösterir. GCD2’de hem amiloid hem de hiyalin biriktiğinden, hem Kongo kırmızısı hem de Masson trikrom ile pozitif olur 6).
Kesin tanı için faydalıdır. Özellikle varyant LCD ve atipik vakalarda genetik analiz tanının anahtarıdır 2)3). GDLD tanı kriterlerinde, laboratuvar bulgularının genetik testle birleştirilmesi atipik vakaların tanı doğruluğunu artırır 10).
Yüzeysel kornea opasitelerinde ilk seçenek. Eksimer lazer ile opak alan çıkarılır. Erken lezyonlarda etkilidir ancak kalıtsal hastalık nedeniyle nüks kaçınılmazdır.
LCD’deki dirençli tekrarlayan epitel erozyonları için, topografi kılavuzluğunda transepitelyal PRK ve PTK’nın eşzamanlı kombinasyonu rapor edilmiştir 4). 78 yaşında bir erkek LCD hastasında her iki göze uygulanmış, ameliyattan 3 ay sonra kornea erozyonu kaybolmuş ve düzeltilmiş görme keskinliği sağ gözde 20/100’den 20/25’e, sol gözde 20/400’den 20/50’ye iyileşmiştir 4). Yüzey düzleştirme için maskeleme ajanı (%1 hidroksimetilselüloz) ve mitomisin C uygulaması birlikte kullanılmıştır 4).
Opasitenin ilerlemesine göre lameller keratoplasti (LKP), derin anterior lameller keratoplasti (DALK) veya penetran keratoplasti (PKP) seçilir. TGFBI ile ilişkili distrofilerde birikintiler esas olarak epitel kaynaklı olduğundan, yüzeysel nakil ilk seçenektir ancak nüks riski devam eder.
LASIK sonrası GCD1 alevlenmesi olan vakalarda, femtosaniye lazer destekli dikişsiz yüzeyel kornea nakli (F-SALK) ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir 5). Ameliyattan altı ay sonra greft şeffaflığı 4+ olarak korunmuş ve düzeltilmiş görme keskinliği 6/24’ten 6/12’ye iyileşmiştir 5).
Bilateral Mooren ülseri ile komplike olan bir LCD1 vakasında, sistemik siklosporin tedavisi altında tam kat kornea nakli yapılmış ve ameliyat sonrası her iki gözde düzeltilmiş görme keskinliği 20/30’a ulaşmıştır 7). On yıldan uzun süre takipte ülser nüksü görülmemiştir 7).
GDLD’de bulanıklığın yaygınlığına göre PTK veya kornea nakli (yüzeyel, derin yüzeyel veya tam kat) uygulanır 10). Hastalık kalıtsal olduğu için nüks oranı çok yüksektir ve sıklıkla birden fazla kornea nakli gerekir 10). Yumuşak kontakt lens kullanımının amiloid birikiminin nüksünü baskıladığı ve ameliyat aralıklarını uzattığı bilinmektedir 10). GDLD, 2019 yılında nadir hastalık olarak tanınmış ve şiddet sınıflaması III ve üzeri olan hastalar tıbbi yardım almaya hak kazanmıştır 10).
TGFBI ile ilişkili kornea distrofisi olan hastalarda LASIK, PRK ve SMILE dahil tüm kornea refraktif cerrahileri kontrendikedir 1)5).
PTK (Birinci Basamak Tedavi)
Endikasyonlar: Yüzeyel bulanıklıklar, tekrarlayan epitel erozyonları
Avantajları: Minimal invaziv, görme keskinliğinde iyileşme beklenir
Zorluklar: Kalıtsal olduğu için nüks kaçınılmazdır. PRK ile kombine edilerek refraktif düzeltme ve yüzey rekonstrüksiyonu aynı anda yapılan yöntemler de bildirilmiştir 4)
Kornea Nakli
Endikasyonlar: İlerlemiş bulanıklık, PTK ile tedavi edilemeyen derin lezyonlar
Cerrahi Yöntem: Lezyon derinliğine göre yüzeyel, derin yüzeyel veya tam kat nakil seçilir
Zorluk: Nüks riski devam eder. GDLD’de sıklıkla birden fazla nakil gerekir 10)
PTK yüzeysel bulanıklıkların giderilmesinde etkilidir ve görme iyileşmesi sağlayabilir, ancak genetik bir hastalık olduğu için birkaç yıl sonra nüks olasılığı vardır. Nüks durumunda tekrar PTK veya kornea nakli düşünülür. Ömür boyu düzenli takip önemlidir.
TGFBI geni tarafından kodlanan TGFBIp (keratoepitelin), N-ucunda salgı sinyali dizisi bulunan bir ECM proteinidir ve kollajen, fibronektin ve integrinlerle etkileşim yoluyla hücre adezyonuna aracılık eder 8)9). TGFBI mutasyonu sonucu üretilen anormal TGFBIp normal yıkım ve temizlenmeye uğramaz, kornea stromasında birikir ve toplanır.
Birikintilerin doğası mutasyon tipine göre değişir. R124C mutasyonu amiloid fibrilleri oluşturarak LCD klinik tablosuna yol açar; R555W mutasyonu ise hiyalin birikintileri ile GCD1’e neden olur. R124H mutasyonu (GCD2) hem amiloid hem de hiyalin birikintilerinin karışık tipine yol açar.
Ser591Phe mutasyonu için Rosetta tabanlı yapı tahmini, ΔG = 23.5 REU termodinamik kararsızlık hesaplamıştır 3). Bu, enerjik frustrasyonu yansıtır ve LCD’yi indükleyen mutasyonlarda yaygın olarak görülen kararsızlık paterniyle uyumludur 3). Aynı kodondaki farklı mutasyonların (Ser591Phe vs Ser591Tyr) farklı fenotipler (LCD vs TBCD-benzeri) oluşturması, amino asit ikamesinin tipinin protein katlanmasını ve agregasyon mekanizmasını belirlediğini düşündürmektedir 3).
Kornea travması TGF-β ekspresyonunu indükler 1). TGF-β, TGFBI genini aktive ederek TGFBIp üretimini artırır. Mutant TGFBIp’nin aşırı üretimi birikintileri hızlandırır. Kornea epiteli, stromal keratositlere kıyasla daha fazla TGF-β üretir, bu nedenle epitel hasarı daha büyük olan cerrahilerde alevlenme daha belirgindir 1).
GCD2’de TGFBIp’nin lizozomal fonksiyon bozukluğu yoluyla otofaji temizliğinde gecikmeye neden olduğu bildirilmiştir 1) ve mitokondriyal disfonksiyon ile artan hücresel oksidatif stresin TGFBIp birikimini hızlandıran moleküler mekanizmalar olduğu öne sürülmüştür 1). SMILE, LASIK ve PRK’ya kıyasla daha az epitel hasarına sahip olduğu için GCD2’de alevlenmenin biraz daha hafif olabileceği düşünülse de, yine de kontrendikedir 1).
GDLD’de TACSTD2 mutasyonu, sıkı bağlantıların (tight junction) yetersiz oluşumuna ve epitelyal geçirgenliğin artmasına neden olur. Bu artmış geçirgenlik, gözyaşındaki proteinlerin kornea stromasına girmesine ve amiloid olarak birikmesine yol açar.
TGFBI mutasyon spektrumu genişlemeye devam etmektedir. Ser591Phe mutasyonunun keşfi2) ve bağımsız olarak doğrulanması3), geç başlangıçlı varyant LCD’nin genetik çeşitliliğini göstermiştir. Aynı amino asit pozisyonundaki farklı ikamelerin farklı fenotiplere yol açması3), mutasyona özgü moleküler mekanizmaların aydınlatılmasının önünü açmaktadır.
Rosetta tabanlı protein yapı tahmini, TGFBI mutasyonlarının protein stabilitesi üzerindeki etkisinin kantitatif olarak değerlendirilmesini sağlamıştır3). Yeni mutasyonların patojenitesinin değerlendirilmesi ve tedavi hedeflerinin araştırılmasında hesaplamalı biyoloji yöntemlerinin önemi artmaktadır.
Eşzamanlı PRK+PTK cerrahisi, LCD’deki dirençli epitelyal erozyonlar için umut verici bir tedavi seçeneğidir4). Topografi rehberliğinde cerrahi, düzensiz korneanın düzeltilmesi ve opasitenin giderilmesini aynı anda sağlayabilir. LASIK sonrası GCD alevlenmesi için F-SALK5) da daha önce tedavi seçenekleri sınırlı olan hasta grubuna yeni bir yaklaşım sunmaktadır.
LCD korneasında ilk mikrosporidial keratit raporu6), kornea distrofisi hastalarında epitelyal bariyer fonksiyon bozukluğunun enfeksiyon riskini artırdığını bir kez daha göstermiştir. Tedavi amaçlı kornea nakli sonrası nüks de bildirilmiş olup, LCD hastalarında enfeksiyon yönetiminin önemi kabul edilmektedir.
Evet, GDLD 2019 yılında ‘Jelatinimsi damla benzeri kornea distrofisi’ olarak belirlenmiş nadir bir hastalık olarak kabul edilmiştir. Tanı kriterlerine göre kesin (definite) tanı alırsa, belirlenmiş nadir hastalık kapsamına girer ve şiddet sınıflamasında III. derece veya üzeri (iyi olan gözün düzeltilmiş görme keskinliğine göre) olması durumunda tıbbi mali yardım alabilir.
Kwak JJ, Yoon SH, Seo KY, et al. Exacerbation of granular corneal dystrophy type 2 after small incision lenticule extraction. Cornea. 2021;40(4):519-524.
Jaakkola AM, Järventausta PJ, Järvinen RS, et al. A novel missense TGFBI variant p.(Ser591Phe) in a Finnish family with variant lattice corneal dystrophy. Eur J Ophthalmol. 2022;32(4):NP61-NP66.
Choo CH, Chung DD, Ledwitch KV, et al. Confirmation of association of TGFBI p.Ser591Phe mutation with variant lattice corneal dystrophy. Ophthalmic Genet. 2022;43(4):530-533.
Pignatelli F, Passidomo F, Buonamassa R, et al. Combined topography-guided trans-epithelial PRK and PTK for recalcitrant recurrent corneal erosions in lattice corneal dystrophy. Int Med Case Rep J. 2023;16:275-280.
Mandal S, Namdev V, Sen S, et al. Bilateral post-LASIK exacerbation of granular corneal dystrophy with epithelial ingrowth. BMJ Case Rep. 2023;16:e254328.
Dutta A, Das S, Priyadarshini SR, et al. Microbial keratitis in lattice corneal dystrophy: microsporidia as a new cause. BMJ Case Rep. 2023;16:e255143.
Kayukawa K, Kitazawa K, Wakimasu K, et al. A case of lattice corneal dystrophy type 1 with bilateral Mooren’s ulcer. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101796.
Nielsen NS, Poulsen ET, Lukassen MV, et al. Biochemical mechanisms of aggregation in TGFBI-linked corneal dystrophies. Prog Retin Eye Res. 2020;77:100843. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100843. PMID:32004730.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, et al. Fuchs endothelial corneal dystrophy: clinical, genetic, pathophysiologic, and therapeutic aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
厚生労働省難治性疾患政策研究事業「希少難治性角膜疾患の疫学調査研究班」. 膠様滴状角膜ジストロフィの診断基準および重症度分類.
