As distrofias estromais da córnea são um grupo de doenças hereditárias que causam opacidade corneana devido ao depósito de proteínas anormais ou outras substâncias no estroma da córnea. Na classificação IC3D (Comitê Internacional para Classificação de Distrofias Corneanas) revisada em 2015, elas são classificadas sistematicamente com base na localização da lesão e na mutação genética.
Em muitos subtipos, mutações no gene TGFBI (transforming growth factor β-induced) são a causa. O gene TGFBI está localizado no cromossomo 5q31, e é característico que a diferença de um único aminoácido resulte em diferentes apresentações clínicas. Mutações no gene TGFBI estão envolvidas na distrofia corneana em grade tipo I, distrofia corneana de Reis-Bücklers, distrofia corneana de Thiel-Behnke, distrofia corneana granular tipo II (distrofia corneana de Avellino) e distrofia corneana granular tipo I 8). TGFBIp é uma proteína da matriz extracelular (MEC) que medeia a adesão celular através da interação com colágeno, integrinas e fibronectina 8)9). Até o momento, mais de 70 mutações no TGFBI foram identificadas, das quais 41 estão associadas à distrofia corneana em grade 3).
Na revisão IC3D de 2015, o termo “distrofia epitélio-estroma relacionada ao TGFBI” foi introduzido para abranger um grupo de doenças nas quais a opacidade se estende do subepitélio às camadas profundas do estroma.
Distrofia Corneana em Grade (LCD)
Gene causador: TGFBI (R124C, etc.)
Depósito: Amiloide
Características: Opacidades lineares ramificadas em grade aparecem no estroma corneano. Coloração vermelho Congo positiva e exibem birrefringência amarelo-esverdeada sob microscopia de polarização.
Distrofia Corneana Granular (GCD)
Gene causador: TGFBI (tipo 1: R555W, tipo 2: R124H)
Depósitos: Hialina (tipo 1), hialina + amiloide (tipo 2)
Características: Opacidades brancas granulares próximas à área pupilar. Coram-se em vermelho com tricrômico de Masson
Distrofia de Córnea Macular (MCD)
Gene causador: CHST6
Depósitos: Glicosaminoglicanos (GAG)
Características: Opacidade corneana difusa envolvendo toda a espessura do estroma. Coloração azul de Alcian positiva. Único subtipo de herança autossômica recessiva
Além disso, as distrofias do estroma corneano incluem a distrofia corneana de Schnyder (depósitos de colesterol e fosfolipídios) por mutação no UBIAD1, a distrofia corneana gelatinosa em gotas (GDLD) por mutação no TACSTD2, a distrofia corneana lattice tipo 2 (síndrome de Meretoja) por mutação no GSN, e a distrofia corneana estromal congênita por mutação no DCN.
É um grupo de doenças corneanas hereditárias causadas por mutação no gene TGFBI, resultando no acúmulo de proteína anormal (TGFBIp) no estroma da córnea. É característico que a diferença de um único aminoácido pode alterar significativamente o quadro clínico, como nos tipos lattice, granular e Reis-Bücklers. Herança autossômica dominante, geralmente bilateral e progressiva.
Os sintomas subjetivos comuns às distrofias do estroma corneano incluem:
Em pacientes com LCD, a erosão epitelial recorrente é frequentemente o sintoma inicial. Na GCD, a diminuição da visão devido à opacidade é a queixa principal. Na GDLD, os principais sintomas são diminuição da visão, fotofobia, sensação de corpo estranho e lacrimejamento 10).
Distrofia reticular da córnea (LCD): No caso típico (LCD1), aparecem opacidades lineares ramificadas em forma de rede na camada anterior do estroma corneano, do centro à periferia média. Acompanhadas de opacidade corneana em vidro fosco e cicatriz subepitelial. Nas variantes de LCD, o início pode ser tardio e a distribuição assimétrica. No caso da mutação Ser591Phe relatada em uma família finlandesa, os sintomas apareceram pela primeira vez aos 71 anos, com irregularidade subepitelial semitransparente e opacidades lineares ramificadas espessas do centro à periferia média 2).
Distrofia granular da córnea tipo 1 (GCD1): No início, observam-se pequenas opacidades brancas a branco-acinzentadas, redondas, de bordas nítidas, granulares, no subepitélio e estroma superficial da córnea próximas à área pupilar. Causada pela mutação R555W em heterozigotos, sendo mais grave em homozigotos.
Distrofia granular da córnea tipo 2 (GCD2; Distrofia corneana de Avellino): Causada pela mutação R124H. Tipo misto com deposição de hialina e amiloide. Em pacientes com GCD2 submetidos a SMILE, os depósitos apareceram na interface cirúrgica 2 meses após a cirurgia, e após 33 meses, a FD-OCT confirmou depósitos abaixo da membrana de Bowman e depósitos na interface simultaneamente 1).
Distrofia macular da córnea (MCD): Opacidade corneana difusa envolvendo toda a espessura do estroma. Causada por mutação no gene CHST6 com herança autossômica recessiva. É o único tipo recessivo entre as distrofias corneanas.
Distrofia corneana de Schnyder: Caracterizada por opacidade em anel a disco no centro da córnea. Causada por deposição de colesterol e fosfolipídios. Frequentemente associada a dislipidemia sistêmica.
Distrofia corneana em gotas gelatinosas (GDLD): Depósitos amiloides elevados, branco-acinzentados, agrupam-se no centro da córnea e na fissura palpebral de ambos os olhos, dando uma aparência de amora 10). Apesar da ausência de dano epitelial corneano, a coloração tardia (delayed staining) observada minutos após a coloração com fluoresceína é um achado diagnóstico útil 10).
Em pacientes com LCD, o epitélio corneano é frágil, aumentando o risco de infecção. Foram relatados casos de úlcera de Mooren bilateral em pacientes com LCD1 7). Também foram relatados casos de ceratite por microsporídios em córneas com LCD, sugerindo suscetibilidade a infecções devido a danos epiteliais 6). A prevalência de distrofias corneanas na população geral é estimada em 897 por milhão de pessoas, e a LCD representa menos de 1% desses casos 6).
A maioria das distrofias estromais da córnea é causada por mutações pontuais no gene TGFBI. Os locais de mutação e as doenças correspondentes são mostrados abaixo.
| Mutação | Nome da Doença | Padrão de Herança |
|---|---|---|
| R555W | Distrofia granular da córnea tipo 1 | AD |
| R124H | Distrofia granular da córnea tipo 2 | AD |
| R124C | Distrofia reticular da córnea tipo 1 | AD |
| R124L | Distrofia da córnea de Reis-Bücklers | AD |
| R555Q | Distrofia corneana de Thiel-Behnke | AD |
| L527R | Distrofia corneana em grade tipo 4 | AD |
| Ser591Phe | LCD variante (início tardio) | AD |
AD: Autossômico dominante
Novas mutações no TGFBI continuam sendo relatadas. A mutação c.1772C>T (p.Ser591Phe) identificada em uma família finlandesa está localizada no domínio FAS1-4 do éxon 13 e causa uma LCD variante assimétrica de início tardio 2). Esta mutação não está registrada no banco de dados gnomAD e foi considerada patogênica por múltiplos programas de predição 2). A mesma mutação também foi confirmada independentemente em uma família americana 3). Uma substituição de aminoácido diferente na mesma posição Ser591 (Ser591Tyr) foi relatada causando um fenótipo semelhante a TBCD, demonstrando que diferentes mutações no mesmo códon produzem quadros clínicos distintos 3).
Outros genes causadores além do TGFBI incluem: CHST6 (MCD), UBIAD1 (Schnyder CD), TACSTD2 (GDLD), GSN (LCD2 / Síndrome de Meretoja), DCN (distrofia corneana estromal congênita).
Em pacientes com distrofia corneana relacionada ao TGFBI, sabe-se que cirurgias refrativas como LASIK, PRK e SMILE exacerbam os depósitos corneanos. Após SMILE unilateral em um paciente com GCD2, novos depósitos surgiram na interface cirúrgica em 2 meses, e o tamanho, densidade e número de depósitos aumentaram após 33 meses 1). O TGF-β é um fator essencial na cicatrização de feridas, e o trauma epitelial corneano ativa o gene TGFBI aumentando a produção de TGFBIp 1). Em casos de exacerbação de GCD1 pós-LASIK, depósitos hialinos positivos para tricrômico de Masson foram confirmados na interface do flap 5).
Em pacientes com distrofia corneana associada ao TGFBI, cirurgias refrativas como LASIK, PRK e SMILE são contraindicadas. O trauma cirúrgico na córnea induz TGF-β, agravando a deposição de proteínas anormais. Se houver histórico familiar ou suspeita de opacidade corneana antes da cirurgia, o teste genético deve ser realizado.
Cada subtipo apresenta achados característicos. Na LCD, observam-se opacidades lineares em grade; na GCD, opacidades brancas granulares; na MCD, opacidade corneana difusa. Na GCD2, com iluminação retro, são visíveis depósitos semitransparentes e vacúolos (aparência de migalhas de pão) 5).
A profundidade e extensão dos depósitos podem ser avaliadas quantitativamente. Em casos de GCD2 pós-LASIK, depósitos hiperrefletivos foram observados na interface do flap (profundidade de 149 μm e 115 μm) 5). Na LCD, depósitos hiperrefletivos no estroma podem ser visualizados 2).
A morfologia dos depósitos em nível celular pode ser avaliada. Em casos de GCD1 pós-LASIK, foram observados depósitos hiperrefletivos finos na camada epitelial basal até a membrana de Bowman e depósitos brancos densos trapezoidais no estroma anterior a médio 5).
| Método de Coloração | Depósitos Alvo | Doença Correspondente |
|---|---|---|
| Coloração Vermelho Congo | Amiloide | LCD, GDLD |
| Tricrômico de Masson | Hialina | GCD1, GCD2 |
| Coloração azul Alcian | GAG | MCD |
Sob microscopia de polarização, depósitos positivos para vermelho Congo mostram birrefringência verde-maçã (apple green birefringence). No GCD2, tanto amiloide quanto hialina se depositam, sendo positivos tanto para vermelho Congo quanto para tricrômico de Masson6).
Útil para diagnóstico definitivo. Especialmente em LCD variante ou casos atípicos, a análise genética é a chave para o diagnóstico2)3). Nos critérios diagnósticos de GDLD, combinar achados laboratoriais com testes genéticos melhora a precisão diagnóstica em casos atípicos10).
Primeira escolha para opacidades corneanas superficiais. A área opaca é excisada com laser excimer. Eficaz em lesões iniciais, mas a recorrência é inevitável devido à natureza hereditária.
Para erosão epitelial recorrente refratária na LCD, foi relatada uma técnica combinando PRK transepitelial guiada por topografia e PTK simultaneamente4). Em um homem de 78 anos com LCD, realizada em ambos os olhos, a erosão corneana desapareceu 3 meses após a cirurgia, e a acuidade visual corrigida melhorou de 20/100 para 20/25 no olho direito e de 20/400 para 20/50 no olho esquerdo4). Um agente de mascaramento (hidroximetilcelulose a 1%) para alisar a superfície e aplicação de mitomicina C foram usados4).
De acordo com a progressão da opacidade, são selecionados transplante lamelar superficial (LKP), transplante lamelar profundo (DALK) ou transplante penetrante (PKP). Nas distrofias relacionadas ao TGFBI, os depósitos são principalmente de origem epitelial, portanto o transplante superficial é a primeira escolha, mas o risco de recorrência permanece.
Foi relatado que o transplante de córnea superficial assistido por laser de femtosegundo sem sutura (F-SALK) foi eficaz em um caso de exacerbação de GCD1 após LASIK 5). Seis meses após a cirurgia, a transparência do enxerto foi mantida em 4+, e a acuidade visual corrigida melhorou de 6/24 para 6/12 5).
Em um caso de LCD1 complicado por úlcera de Mooren bilateral, foi realizado transplante de córnea penetrante sob ciclosporina sistêmica, e ambos os olhos alcançaram acuidade visual corrigida de 20/30 após a cirurgia 7). Não houve recorrência da úlcera mesmo após mais de 10 anos 7).
Na GDLD, PTK ou transplante de córnea (superficial, lamelar anterior profundo ou penetrante) é realizado de acordo com a extensão da opacidade 10). Por ser uma doença hereditária, a taxa de recorrência é muito alta, frequentemente necessitando de múltiplos transplantes de córnea 10). Sabe-se que o uso de lentes de contato gelatinosas suprime a recorrência da deposição de amiloide e prolonga os intervalos entre as cirurgias 10). A GDLD foi designada como doença rara específica em 2019, sendo elegível para subsídio de custos médicos se a classificação de gravidade for grau III ou superior 10).
Todas as cirurgias refrativas da córnea, incluindo LASIK, PRK e SMILE, são contraindicadas em pacientes com distrofia corneana associada ao TGFBI 1)5).
PTK (Primeira Escolha)
Indicações: Opacidades superficiais, erosão epitelial recorrente
Vantagens: Minimamente invasivo, melhora da visão pode ser esperada
Desafios: A recorrência é inevitável devido à natureza hereditária. Uma técnica combinando PRK para correção refrativa e resurfacimento simultâneo foi relatada 4)
Transplante de Córnea
Indicações: Opacidades avançadas, lesões profundas difíceis de tratar com PTK
Técnicas: Superficial, lamelar anterior profundo ou penetrante, selecionado de acordo com a profundidade da lesão
Desafio: O risco de recorrência permanece. Na GDLD, múltiplos transplantes são frequentemente necessários 10)
O PTK é eficaz na remoção de opacidades superficiais e pode melhorar a visão, mas como é uma doença hereditária, pode recorrer após alguns anos. Em caso de recorrência, considera-se repetir o PTK ou realizar transplante de córnea. O acompanhamento regular ao longo da vida é importante.
A TGFBIp (ceratoepitelina) codificada pelo gene TGFBI é uma proteína da matriz extracelular (ECM) com uma sequência sinal secretora N-terminal, que medeia a adesão celular através da interação com colágeno, fibronectina e integrinas 8)9). A TGFBIp anormal produzida por mutações no TGFBI não sofre degradação e eliminação normais, acumulando-se e agregando-se no estroma corneano.
A natureza dos depósitos difere conforme o tipo de mutação. A mutação R124C forma fibrilas amiloides, resultando no quadro clínico de LCD, enquanto a mutação R555W causa depósitos hialinos, levando à GCD1. A mutação R124H (GCD2) resulta em depósitos mistos de amiloide e hialina.
Para a mutação Ser591Phe, a predição estrutural baseada em Rosetta calculou uma instabilidade termodinâmica de ΔG = 23,5 REU 3). Isso reflete uma frustração energética (energetic frustration) e é consistente com o padrão de instabilidade comum em mutações indutoras de LCD 3). Mutações diferentes no mesmo códon (Ser591Phe vs Ser591Tyr) resultando em fenótipos diferentes (LCD vs semelhante a TBCD) sugerem que o tipo de substituição de aminoácido determina o dobramento da proteína e o mecanismo de agregação 3).
O trauma na córnea induz a expressão de TGF-β 1). O TGF-β ativa o gene TGFBI, aumentando a produção de TGFBIp. A produção excessiva de TGFBIp mutante acelera a deposição. Como o epitélio corneano produz mais TGF-β do que os ceratócitos do estroma, cirurgias com maior dano epitelial causam exacerbação mais pronunciada 1).
Na GCD2, também foi relatado que a TGFBIp causa atraso na depuração autofágica através de disfunção lisossomal 1), sugerindo que a disfunção mitocondrial e o aumento do estresse oxidativo celular promovem a deposição de TGFBIp 1). O SMILE é sugerido como causando exacerbação mais leve na GCD2 em comparação com LASIK e PRK devido ao menor dano epitelial, mas ainda é contraindicado 1).
Na GDLD, a mutação TACSTD2 causa formação deficiente das junções oclusivas, aumentando a permeabilidade epitelial. Acredita-se que esse aumento de permeabilidade permita que proteínas do filme lacrimal entrem no estroma corneano e se depositem como amiloide.
O espectro de mutações do TGFBI continua a se expandir. A descoberta da mutação Ser591Phe 2) e sua confirmação independente 3) demonstraram a diversidade genética da LCD variante de início tardio. A descoberta de que substituições diferentes na mesma posição de aminoácido resultam em fenótipos distintos 3) abre caminho para a elucidação de mecanismos moleculares específicos de mutação.
A predição de estrutura proteica baseada em Rosetta permitiu a avaliação quantitativa do impacto das mutações do TGFBI na estabilidade proteica 3). A importância dos métodos de biologia computacional está aumentando na avaliação da patogenicidade de novas mutações e na busca de alvos terapêuticos.
A cirurgia combinada PRK+PTK é esperada como uma nova opção terapêutica para erosão epitelial refratária na LCD 4). A cirurgia guiada por topografia pode corrigir a córnea irregular e remover a opacidade simultaneamente. A F-SALK após LASIK para exacerbação da GCD 5) também representa uma nova abordagem para um grupo de casos que anteriormente tinham opções de tratamento limitadas.
O primeiro relato de ceratite por microsporídios em córnea com LCD 6) demonstrou novamente que a disfunção da barreira epitelial em pacientes com distrofia corneana aumenta o risco de infecção. A recorrência após transplante terapêutico de córnea também foi relatada, destacando a importância do manejo de infecções em pacientes com LCD.
Sim, a GDLD foi designada como doença rara sob o nome “Distrofia Corneana Gelatinosa em Gotas” em 2019. Se diagnosticada como definitiva de acordo com os critérios diagnósticos, ela se enquadra na doença rara designada, e os pacientes podem receber auxílio para custos médicos se o grau de gravidade for classe III ou superior (com base na melhor acuidade visual corrigida no olho melhor).
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