Distrofi kornea stroma adalah sekelompok penyakit genetik yang menyebabkan kekeruhan kornea akibat pengendapan protein abnormal atau zat lain di stroma kornea. Dalam klasifikasi IC3D (Komite Internasional untuk Klasifikasi Distrofi Kornea) yang direvisi tahun 2015, penyakit ini diklasifikasikan secara sistematis berdasarkan lokasi lesi dan mutasi gen.
Pada banyak subtipe, mutasi pada gen TGFBI (transforming growth factor β-induced) menjadi penyebabnya. Gen TGFBI terletak pada kromosom 5q31, dan ciri khasnya adalah perbedaan satu asam amino menghasilkan gambaran klinis yang berbeda. Mutasi gen TGFBI terlibat dalam distrofi kornea kisi tipe I, distrofi kornea Reis-Bücklers, distrofi kornea Thiel-Behnke, distrofi kornea granular tipe II (distrofi kornea Avellino), dan distrofi kornea granular tipe I 8). TGFBIp adalah protein matriks ekstraseluler (ECM) yang memediasi adhesi sel melalui interaksi dengan kolagen, integrin, dan fibronektin 8)9). Hingga saat ini, lebih dari 70 mutasi TGFBI telah diidentifikasi, 41 di antaranya terkait dengan distrofi kornea kisi 3).
Dalam revisi IC3D 2015, istilah “distrofi epitel-stroma terkait TGFBI” diperkenalkan untuk mencakup sekelompok penyakit di mana kekeruhan meluas dari subepitel hingga ke stroma dalam.
Distrofi Kornea Kisi (LCD)
Gen penyebab: TGFBI (R124C dll.)
Endapan: Amiloid
Karakteristik: Kekeruhan linier bercabang seperti kisi muncul di stroma kornea. Positif pewarnaan Congo red dan menunjukkan birefringensi kuning-hijau di bawah mikroskop polarisasi.
Distrofi Kornea Granular (GCD)
Gen penyebab: TGFBI (tipe 1: R555W, tipe 2: R124H)
Endapan: hialin (tipe 1), hialin + amiloid (tipe 2)
Ciri: Kekeruhan putih granular muncul di dekat area pupil. Terwarnai merah dengan pewarnaan Masson trikrom
Distrofi Kornea Makula (MCD)
Gen penyebab: CHST6
Endapan: Glikosaminoglikan (GAG)
Ciri: Kekeruhan kornea difus yang melibatkan seluruh ketebalan stroma. Positif pewarnaan Alcian blue. Satu-satunya subtipe resesif autosomal
Selain itu, distrofi kornea stroma juga mencakup distrofi kornea Schnyder (endapan kolesterol dan fosfolipid) akibat mutasi UBIAD1, distrofi kornea tetesan koloid (GDLD) akibat mutasi TACSTD2, distrofi kornea kisi tipe 2 (sindrom Meretoja) akibat mutasi GSN, dan distrofi kornea stroma kongenital akibat mutasi DCN.
Sekelompok penyakit kornea herediter yang disebabkan oleh mutasi gen TGFBI, mengakibatkan penumpukan protein abnormal (TGFBIp) di stroma kornea. Ciri khasnya adalah perbedaan satu asam amino saja dapat mengubah gambaran klinis secara signifikan, seperti tipe kisi, granular, dan Reis-Bücklers. Pewarisan autosomal dominan, sebagian besar bilateral dan progresif.
Gejala subjektif umum pada distrofi kornea stroma meliputi:
Pada pasien LCD, erosi epitel berulang sering menjadi gejala awal. Pada GCD, penurunan penglihatan akibat kekeruhan merupakan keluhan utama. Pada GDLD, gejala utama adalah penurunan penglihatan, fotofobia, sensasi benda asing, dan lakrimasi 10).
Distrofi kornea kisi (LCD): Pada kasus tipikal (LCD1), muncul kekeruhan linier bercabang seperti kisi di lapisan anterior stroma kornea, dari pusat hingga perifer tengah. Disertai kekeruhan kornea seperti kaca buram dan jaringan parut subepitel. Pada varian LCD, onset bisa terlambat dan distribusi asimetris. Pada kasus mutasi Ser591Phe yang dilaporkan pada keluarga Finlandia, gejala pertama muncul pada usia 71 tahun, dengan irregularitas subepitel tembus pandang dan kekeruhan linier bercabang tebal dari pusat hingga perifer tengah 2).
Distrofi kornea granular tipe 1 (GCD1): Pada awal, terlihat kekeruhan kecil berwarna putih hingga putih keabu-abuan, bulat, tepi jelas, granular di subepitel dan stroma superfisial kornea dekat area pupil. Disebabkan oleh mutasi R555W pada heterozigot, dan lebih parah pada homozigot.
Distrofi kornea granular tipe 2 (GCD2; Distrofi kornea Avellino): Disebabkan oleh mutasi R124H. Tipe campuran dengan deposisi hialin dan amiloid. Pada pasien GCD2 yang menjalani SMILE, deposisi muncul di antarmuka bedah 2 bulan pasca operasi, dan setelah 33 bulan, FD-OCT mengonfirmasi deposisi di bawah membran Bowman dan deposisi antarmuka secara bersamaan 1).
Distrofi kornea makula (MCD): Kekeruhan kornea difus melibatkan seluruh ketebalan stroma. Disebabkan oleh mutasi gen CHST6 dengan pewarisan autosomal resesif. Ini adalah satu-satunya tipe resesif di antara distrofi kornea.
Distrofi kornea Schnyder: Ditandai dengan kekeruhan berbentuk cincin hingga cakram di pusat kornea. Disebabkan oleh deposisi kolesterol dan fosfolipid. Sering disertai dislipidemia sistemik.
Distrofi kornea tetesan gelatin (GDLD): Terdapat deposit amiloid menonjol berwarna putih keabu-abuan yang mengelompok di pusat kornea dan fisura palpebra kedua mata, memberikan penampilan seperti buah murbei 10). Meskipun tidak ada kerusakan epitel kornea, pewarnaan tertunda (delayed staining) yang terlihat beberapa menit setelah pewarnaan fluoresein merupakan temuan diagnostik yang berguna 10).
Pada pasien LCD, epitel kornea rapuh, meningkatkan risiko infeksi. Telah dilaporkan kasus ulkus Mooren bilateral pada pasien LCD1 7). Juga dilaporkan kasus keratitis mikrosporidia pada kornea LCD, menunjukkan kerentanan infeksi akibat kerusakan epitel 6). Prevalensi distrofi kornea pada populasi umum diperkirakan 897 per juta orang, dan LCD mencakup kurang dari 1% dari kasus tersebut 6).
Sebagian besar distrofi kornea stroma disebabkan oleh mutasi titik pada gen TGFBI. Berikut adalah lokasi mutasi dan penyakit yang sesuai.
| Mutasi | Nama Penyakit | Pola Pewarisan |
|---|---|---|
| R555W | Distrofi kornea granular tipe 1 | AD |
| R124H | Distrofi kornea granular tipe 2 | AD |
| R124C | Distrofi kornea kisi tipe 1 | AD |
| R124L | Distrofi kornea Reis-Bücklers | AD |
| R555Q | Distrofi kornea Thiel-Behnke | AD |
| L527R | Distrofi kornea kisi-kisi tipe 4 | AD |
| Ser591Phe | Variant LCD (onset lambat) | AD |
AD: Autosomal dominan
Mutasi TGFBI baru masih terus dilaporkan. Mutasi c.1772C>T (p.Ser591Phe) yang diidentifikasi pada keluarga Finlandia terletak di domain FAS1-4 ekson 13 dan menyebabkan variant LCD asimetris onset lambat 2). Mutasi ini tidak terdaftar di database gnomAD dan dinilai patogenik oleh beberapa program prediksi 2). Mutasi yang sama juga telah dikonfirmasi secara independen pada keluarga Amerika 3). Substitusi asam amino berbeda pada posisi Ser591 yang sama (Ser591Tyr) dilaporkan menyebabkan fenotipe mirip TBCD, membuktikan bahwa mutasi berbeda pada kodon yang sama menghasilkan gambaran klinis yang berbeda 3).
Gen penyebab selain TGFBI meliputi: CHST6 (MCD), UBIAD1 (Schnyder CD), TACSTD2 (GDLD), GSN (LCD2 / Sindrom Meretoja), DCN (distrofi kornea stroma kongenital).
Pada pasien distrofi kornea terkait TGFBI, operasi refraktif seperti LASIK, PRK, dan SMILE diketahui memperburuk deposit kornea. Setelah SMILE unilateral pada pasien GCD2, deposit baru muncul di antarmuka operasi dalam 2 bulan, dan ukuran, kepadatan, serta jumlah deposit meningkat setelah 33 bulan 1). TGF-β adalah faktor penting dalam penyembuhan luka, dan trauma epitel kornea mengaktifkan gen TGFBI sehingga meningkatkan produksi TGFBIp 1). Pada kasus eksaserbasi GCD1 pasca-LASIK, deposit hialin positif Masson trichrome telah dikonfirmasi di antarmuka flap 5).
Pada pasien dengan distrofi kornea terkait TGFBI, operasi refraktif seperti LASIK, PRK, dan SMILE merupakan kontraindikasi. Trauma bedah pada kornea menginduksi TGF-β, memperburuk deposisi protein abnormal. Jika ada riwayat keluarga atau kecurigaan kekeruhan kornea sebelum operasi, tes genetik harus dilakukan.
Setiap subtipe menunjukkan temuan khas. Pada LCD, terlihat kekeruhan linier seperti kisi; pada GCD, kekeruhan putih granular; pada MCD, kekeruhan kornea difus. Pada GCD2, dengan iluminasi retro, terlihat deposit tembus pandang dan vakuola (tampilan seperti remah roti) 5).
Kedalaman dan luasnya deposit dapat dievaluasi secara kuantitatif. Pada kasus GCD2 pasca-LASIK, deposit hiperreflektif terlihat pada antarmuka flap (kedalaman 149 μm dan 115 μm) 5). Pada LCD, deposit hiperreflektif di dalam stroma dapat divisualisasikan 2).
Morfologi deposit pada tingkat sel dapat dievaluasi. Pada kasus GCD1 pasca-LASIK, ditemukan deposit hiperreflektif tipis di lapisan epitel basal hingga membran Bowman, dan deposit putih padat berbentuk trapesium di stroma anterior hingga tengah 5).
| Metode Pewarnaan | Deposit Target | Penyakit Terkait |
|---|---|---|
| Pewarnaan Congo Red | Amiloid | LCD, GDLD |
| Masson trikrom | Hialin | GCD1, GCD2 |
| Pewarnaan biru Alcian | GAG | MCD |
Di bawah mikroskop polarisasi, endapan positif Kongo merah menunjukkan birefringensi hijau apel (apple green birefringence). Pada GCD2, baik amiloid maupun hialin mengendap, sehingga positif pada pewarnaan Kongo merah dan Masson trikrom6).
Berguna untuk diagnosis pasti. Terutama pada LCD varian atau kasus atipikal, analisis genetik menjadi kunci diagnosis2)3). Dalam kriteria diagnosis GDLD, menggabungkan temuan laboratorium dengan tes genetik meningkatkan akurasi diagnosis kasus atipikal10).
Pilihan pertama untuk kekeruhan kornea superfisial. Area keruh dieksisi menggunakan laser eksimer. Efektif pada lesi awal, namun kekambuhan tidak terhindarkan karena sifat herediter.
Untuk erosi epitel berulang yang resisten pada LCD, telah dilaporkan teknik yang menggabungkan PRK transepitelial berpanduan topografi dan PTK secara simultan4). Pada seorang pria 78 tahun dengan LCD, dilakukan pada kedua mata, erosi kornea menghilang 3 bulan pasca operasi, dan ketajaman visual terkoreksi membaik dari 20/100 menjadi 20/25 pada mata kanan dan dari 20/400 menjadi 20/50 pada mata kiri4). Agen masking (1% hidroksimetilselulosa) untuk menghaluskan permukaan dan aplikasi mitomisin C digunakan4).
Sesuai dengan progresi kekeruhan, dipilih transplantasi kornea lamellar superfisial (LKP), transplantasi kornea lamellar dalam (DALK), atau transplantasi kornea penetrasi (PKP). Pada distrofi terkait TGFBI, endapan terutama berasal dari epitel, sehingga transplantasi superfisial menjadi pilihan pertama, namun risiko kekambuhan tetap ada.
Telah dilaporkan bahwa transplantasi kornea superfisial berbantuan laser femtosecond tanpa jahitan (F-SALK) efektif pada kasus eksaserbasi GCD1 pasca-LASIK 5). Enam bulan pasca operasi, kejernihan graft tetap 4+, dan ketajaman penglihatan terkoreksi membaik dari 6/24 menjadi 6/12 5).
Pada kasus LCD1 dengan ulkus Mooren bilateral, dilakukan transplantasi kornea penetrans di bawah terapi siklosporin sistemik, dan kedua mata mencapai ketajaman penglihatan terkoreksi 20/30 pasca operasi 7). Tidak ada kekambuhan ulkus bahkan setelah lebih dari 10 tahun 7).
Pada GDLD, PTK atau transplantasi kornea (superfisial, deep anterior lamellar, atau penetrans) dilakukan sesuai dengan luasnya kekeruhan 10). Karena merupakan penyakit genetik, angka kekambuhan sangat tinggi dan sering memerlukan transplantasi kornea berulang 10). Diketahui bahwa penggunaan lensa kontak lunak dapat menekan kekambuhan deposit amiloid dan memperpanjang interval operasi 10). GDLD ditetapkan sebagai penyakit langka tertentu pada tahun 2019, dan memenuhi syarat untuk subsidi biaya medis jika tingkat keparahan klasifikasi III atau lebih 10).
Semua operasi refraktif kornea termasuk LASIK, PRK, dan SMILE merupakan kontraindikasi pada pasien dengan distrofi kornea terkait TGFBI 1)5).
PTK (Pilihan Pertama)
Indikasi: Kekeruhan superfisial, erosi epitel berulang
Keuntungan: Minimal invasif, perbaikan penglihatan dapat diharapkan
Tantangan: Kekambuhan tidak dapat dihindari karena genetik. Teknik yang menggabungkan PRK untuk koreksi refraksi dan permukaan kembali telah dilaporkan 4)
Transplantasi Kornea
PTK efektif untuk menghilangkan kekeruhan lapisan superfisial dan dapat memperbaiki penglihatan, tetapi karena penyakit ini bersifat genetik, kemungkinan dapat kambuh setelah beberapa tahun. Jika kambuh, PTK ulang atau transplantasi kornea dapat dipertimbangkan. Pemantauan rutin seumur hidup sangat penting.
TGFBIp (keratoepithelin) yang dikode oleh gen TGFBI adalah protein matriks ekstraseluler (ECM) dengan sekuens sinyal sekretori di ujung-N, yang memediasi adhesi sel melalui interaksi dengan kolagen, fibronektin, dan integrin 8)9). TGFBIp abnormal yang dihasilkan oleh mutasi TGFBI tidak mengalami degradasi dan pembersihan normal, melainkan terakumulasi dan menggumpal di stroma kornea.
Sifat endapan berbeda tergantung jenis mutasi. Mutasi R124C membentuk serat amiloid yang menghasilkan gambaran klinis LCD, sedangkan mutasi R555W menyebabkan endapan hialin yang menyebabkan GCD1. Mutasi R124H (GCD2) menghasilkan endapan campuran amiloid dan hialin.
Untuk mutasi Ser591Phe, prediksi struktur berbasis Rosetta menunjukkan ketidakstabilan termodinamika dengan ΔG = 23,5 REU 3). Ini mencerminkan frustrasi energetik (energetic frustration) dan sesuai dengan pola ketidakstabilan yang umum pada mutasi penyebab LCD 3). Mutasi berbeda pada kodon yang sama (Ser591Phe vs Ser591Tyr) menghasilkan fenotip berbeda (LCD vs mirip TBCD) menunjukkan bahwa jenis substitusi asam amino menentukan pelipatan protein dan mekanisme agregasi 3).
Trauma pada kornea menginduksi ekspresi TGF-β 1). TGF-β mengaktifkan gen TGFBI, meningkatkan produksi TGFBIp. Produksi berlebih TGFBIp mutan mempercepat deposisi. Karena epitel kornea menghasilkan lebih banyak TGF-β dibandingkan keratosit stroma, operasi dengan kerusakan epitel yang lebih besar menyebabkan perburukan yang lebih nyata 1).
Pada GCD2, dilaporkan juga bahwa TGFBIp menyebabkan keterlambatan pembersihan autofagi melalui disfungsi lisosom 1), menunjukkan bahwa disfungsi mitokondria dan peningkatan stres oksidatif seluler mendorong deposisi TGFBIp 1). SMILE diduga menyebabkan perburukan yang lebih ringan pada GCD2 dibandingkan LASIK dan PRK karena kerusakan epitel yang lebih sedikit, namun tetap merupakan kontraindikasi 1).
Pada GDLD, mutasi TACSTD2 menyebabkan gangguan pembentukan tight junction, sehingga meningkatkan permeabilitas epitel. Peningkatan permeabilitas ini diyakini memungkinkan protein air mata masuk ke stroma kornea dan mengendap sebagai amiloid.
Spektrum mutasi TGFBI terus meluas. Penemuan mutasi Ser591Phe 2) dan konfirmasi independennya 3) menunjukkan keragaman genetik dari LCD varian onset lambat. Temuan bahwa substitusi berbeda pada posisi asam amino yang sama menghasilkan fenotip yang berbeda 3) membuka jalan untuk memahami mekanisme molekuler spesifik mutasi.
Prediksi struktur protein berbasis Rosetta memungkinkan evaluasi kuantitatif dampak mutasi TGFBI terhadap stabilitas protein 3). Metode biologi komputasional semakin penting dalam penilaian patogenisitas mutasi baru dan pencarian target terapi.
Operasi gabungan PRK+PTK diharapkan menjadi pilihan terapi baru untuk erosi epitel refrakter pada LCD 4). Bedah berpanduan topografi dapat memperbaiki kornea ireguler dan menghilangkan kekeruhan secara bersamaan. F-SALK setelah LASIK untuk eksaserbasi GCD 5) juga merupakan pendekatan baru untuk kelompok kasus yang sebelumnya memiliki pilihan terapi terbatas.
Laporan pertama keratitis mikrosporidia pada kornea LCD 6) kembali menunjukkan bahwa gangguan fungsi sawar epitel pada pasien distrofi kornea meningkatkan risiko infeksi. Kekambuhan setelah transplantasi kornea terapeutik juga telah dilaporkan, menekankan pentingnya manajemen infeksi pada pasien LCD.
Ya, GDLD ditetapkan sebagai penyakit langka dengan nama “Distrofi Kornea Gelatinous Drop-like” pada tahun 2019. Jika didiagnosis sebagai definitif berdasarkan kriteria diagnostik, maka termasuk dalam penyakit langka yang ditetapkan, dan pasien dapat menerima bantuan biaya medis jika tingkat keparahan kelas III atau lebih (berdasarkan visus terkoreksi terbaik pada mata yang lebih baik).
Kwak JJ, Yoon SH, Seo KY, et al. Exacerbation of granular corneal dystrophy type 2 after small incision lenticule extraction. Cornea. 2021;40(4):519-524.
Jaakkola AM, Järventausta PJ, Järvinen RS, et al. A novel missense TGFBI variant p.(Ser591Phe) in a Finnish family with variant lattice corneal dystrophy. Eur J Ophthalmol. 2022;32(4):NP61-NP66.
Choo CH, Chung DD, Ledwitch KV, et al. Confirmation of association of TGFBI p.Ser591Phe mutation with variant lattice corneal dystrophy. Ophthalmic Genet. 2022;43(4):530-533.
Pignatelli F, Passidomo F, Buonamassa R, et al. Combined topography-guided trans-epithelial PRK and PTK for recalcitrant recurrent corneal erosions in lattice corneal dystrophy. Int Med Case Rep J. 2023;16:275-280.
Mandal S, Namdev V, Sen S, et al. Bilateral post-LASIK exacerbation of granular corneal dystrophy with epithelial ingrowth. BMJ Case Rep. 2023;16:e254328.
Dutta A, Das S, Priyadarshini SR, et al. Microbial keratitis in lattice corneal dystrophy: microsporidia as a new cause. BMJ Case Rep. 2023;16:e255143.
Kayukawa K, Kitazawa K, Wakimasu K, et al. A case of lattice corneal dystrophy type 1 with bilateral Mooren’s ulcer. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101796.
Nielsen NS, Poulsen ET, Lukassen MV, et al. Biochemical mechanisms of aggregation in TGFBI-linked corneal dystrophies. Prog Retin Eye Res. 2020;77:100843. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100843. PMID:32004730.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, et al. Fuchs endothelial corneal dystrophy: clinical, genetic, pathophysiologic, and therapeutic aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
厚生労働省難治性疾患政策研究事業「希少難治性角膜疾患の疫学調査研究班」. 膠様滴状角膜ジストロフィの診断基準および重症度分類.
