Las distrofias del estroma corneal son un grupo de enfermedades hereditarias que causan opacidad corneal debido al depósito de proteínas anormales u otras sustancias en el estroma corneal. La clasificación IC3D (Comité Internacional para la Clasificación de las Distrofias Corneales) revisada en 2015 las clasifica sistemáticamente según el sitio de la lesión y la mutación genética.
Las mutaciones en el gen TGFBI (inducido por el factor de crecimiento transformante β) son responsables de muchos subtipos. El gen TGFBI se encuentra en el cromosoma 5q31, y es característico que un solo cambio de aminoácido pueda dar lugar a diferentes presentaciones clínicas. Las mutaciones del gen TGFBI están implicadas en la distrofia corneal reticular tipo I, la distrofia corneal de Reis-Bücklers, la distrofia corneal de Thiel-Behnke, la distrofia corneal granular tipo II (distrofia corneal de Avellino), la distrofia corneal granular tipo I y otras distrofias del estroma corneal 8). TGFBIp es una proteína de la matriz extracelular (MEC) que media la adhesión celular a través de interacciones con colágeno, integrinas y fibronectina 8)9). Hasta la fecha, se han identificado más de 70 mutaciones de TGFBI, de las cuales 41 están asociadas con la distrofia corneal reticular 3).
En la revisión IC3D de 2015, se introdujo el término “distrofia relacionada con TGFBI epitelio-estromal” para clasificar de manera integral un grupo de enfermedades en las que las opacidades se extienden desde la capa subepitelial hasta el estroma profundo.
Distrofia Corneal Reticular (LCD)
Gen causante: TGFBI (p. ej., R124C)
Depósitos: Amiloide
Características: Aparecen opacidades lineales ramificadas en forma de red en el estroma corneal. Tinción positiva con rojo Congo, que muestra birrefringencia amarillo-verde bajo microscopía de luz polarizada.
Distrofia Corneal Granular (GCD)
Gen causante: TGFBI (tipo 1: R555W, tipo 2: R124H)
Depósitos: Hialina (tipo 1), hialina + amiloide (tipo 2)
Características: Aparecen opacidades blancas granulares cerca del área pupilar. Se tiñen de rojo con la tinción tricrómica de Masson.
Distrofia corneal macular (MCD)
Gen causante: CHST6
Depósitos: Glucosaminoglucanos (GAG)
Características: Opacificación corneal difusa que afecta todo el espesor del estroma. Tinción positiva con azul alcián. Es el único subtipo de herencia autosómica recesiva.
Otras distrofias estromales incluyen la distrofia corneal de Schnyder (depósitos de colesterol y fosfolípidos) por mutación en UBIAD1, la distrofia corneal gelatinosa en gotas (GDLD) por mutación en TACSTD2, la distrofia corneal reticular tipo 2 (síndrome de Meretoja) por mutación en GSN, y la distrofia corneal estromal congénita por mutación en DCN.
Es un grupo de enfermedades corneales hereditarias en las que se deposita una proteína anormal (TGFBIp) en el estroma corneal debido a mutaciones en el gen TGFBI. Una sola diferencia en el aminoácido mutado puede dar lugar a presentaciones clínicas muy diferentes, como distrofia reticular, granular o de Reis-Bücklers. Es de herencia autosómica dominante y generalmente progresa de forma bilateral.
Los síntomas subjetivos comunes de las distrofias estromales corneales incluyen los siguientes.
En pacientes con LCD, la erosión epitelial recurrente suele ser el síntoma inicial. En GCD, la disminución de la visión debido a la opacidad misma es la queja principal. En GDLD, la disminución de la visión, fotofobia, sensación de cuerpo extraño y lagrimeo son los síntomas principales 10).
Distrofia corneal reticular (LCD): En casos típicos (LCD1), aparecen opacidades lineales ramificadas en forma de red en el estroma corneal anterior desde el centro hasta la periferia media. También se acompañan de opacidad corneal en vidrio esmerilado y cicatrización subepitelial. La LCD variante puede presentar inicio tardío y distribución asimétrica. En un caso con mutación Ser591Phe reportado en una familia finlandesa, los síntomas aparecieron por primera vez a los 71 años, con irregularidades subepiteliales translúcidas y opacidades reticulares gruesas ramificadas desde el centro hasta la periferia media 2).
Distrofia corneal granular tipo 1 (GCD1): En etapas tempranas, se observan pequeñas opacidades granulares blancas a grisáceas, redondas y bien delimitadas, en el área pupilar, en el subepitelio y el estroma superficial. Es causada por la mutación R555W en heterocigotos, y los homocigotos tienen un curso más severo.
Distrofia corneal granular tipo 2 (GCD2; distrofia corneal de Avellino): Causada por la mutación R124H. Es un tipo mixto con depósito tanto de hialina como de amiloide. En pacientes con GCD2 después de SMILE, aparecieron depósitos en la interfaz quirúrgica 2 meses después de la cirugía, y a los 33 meses, se confirmaron simultáneamente depósitos debajo de la membrana de Bowman y en la interfaz mediante FD-OCT 1).
Distrofia corneal macular (MCD): La opacidad corneal difusa afecta todo el espesor del estroma. Es causada por mutaciones en el gen CHST6 y se hereda de forma autosómica recesiva. Es el único tipo recesivo entre las distrofias corneales.
Distrofia corneal de Schnyder: Se caracteriza por una opacidad en forma de anillo a disco en la córnea central. Es debida al depósito de colesterol y fosfolípidos. Se asocia frecuentemente con dislipidemia sistémica.
Distrofia corneal gelatinosa en gotas (GDLD): Depósitos amiloides elevados de color blanco grisáceo se agrupan en la córnea central y la hendidura palpebral de ambos ojos, dando una apariencia característica en forma de mora 10). La tinción retardada, donde se observa fluorescencia unos minutos después de la tinción con fluoresceína a pesar de la ausencia de daño epitelial corneal, es un hallazgo útil para el diagnóstico 10).
En pacientes con LCD, el epitelio corneal es frágil, lo que conlleva riesgo de infección secundaria. Se han reportado casos de úlcera de Mooren bilateral que complican LCD1 7). Además, se han reportado casos de queratitis por microsporidios en córneas con LCD, lo que sugiere una mayor susceptibilidad a infecciones debido al daño epitelial 6). La prevalencia de distrofia corneal en la población general se estima en 897 por millón, y LCD representa menos del 1% de estos 6).
La mayoría de las distrofias estromales corneales son causadas por mutaciones puntuales en el gen TGFBI. Las mutaciones y las enfermedades correspondientes se muestran a continuación.
| Mutación | Nombre de la enfermedad | Patrón de herencia |
|---|---|---|
| R555W | Distrofia corneal granular tipo 1 | AD |
| R124H | Distrofia corneal granular tipo 2 | AD |
| R124C | Distrofia corneal reticular tipo 1 | AD |
| R124L | Distrofia corneal de Reis-Bücklers | AD |
| R555Q | Distrofia corneal de Thiel-Behnke | AD |
| L527R | Distrofia corneal reticular tipo 4 | AD |
| Ser591Phe | LCD variante (de inicio tardío) | AD |
AD: Autosómico dominante
Se siguen reportando nuevas mutaciones en TGFBI. La mutación c.1772C>T (p.Ser591Phe) identificada en una familia finlandesa se localiza en el dominio FAS1-4 del exón 13 y causa una LCD variante asimétrica de inicio tardío 2). Esta mutación no está registrada en la base de datos gnomAD y fue clasificada como patogénica por múltiples programas de predicción 2). La misma mutación se ha confirmado de forma independiente en una familia estadounidense 3). Se ha reportado que una sustitución de aminoácido diferente en la misma posición Ser591 (Ser591Tyr) muestra un fenotipo similar a TBCD, demostrando que diferentes mutaciones en el mismo codón pueden producir diferentes cuadros clínicos 3).
Otros genes causantes además de TGFBI incluyen CHST6 (MCD), UBIAD1 (Schnyder CD), TACSTD2 (GDLD), GSN (LCD2 / síndrome de Meretoja) y DCN (distrofia corneal estromal congénita).
En pacientes con distrofias corneales relacionadas con TGFBI, se sabe que las cirugías refractivas como LASIK, PRK y SMILE exacerban los depósitos corneales. Después de SMILE unilateral en un paciente con GCD2, aparecieron nuevos depósitos en la interfaz quirúrgica a los 2 meses postoperatorios, y el tamaño, densidad y número de depósitos aumentaron a los 33 meses 1). TGF-β es un factor esencial en la cicatrización de heridas, y el trauma del epitelio corneal activa el gen TGFBI, aumentando la producción de TGFBIp 1). En un caso de exacerbación de GCD1 después de LASIK, se confirmaron depósitos hialinos positivos a tricrómico de Masson en la interfaz del flap 5).
En pacientes con distrofia corneal relacionada con TGFBI, las cirugías refractivas como LASIK, PRK y SMILE están contraindicadas. La invasión quirúrgica de la córnea induce TGF-β, lo que exacerba el depósito de proteínas anormales. Si hay antecedentes familiares o se sospecha opacidad corneal antes de la cirugía, se debe realizar una prueba genética.
Se observan hallazgos característicos para cada subtipo. La LCD muestra opacidades lineales en forma de rejilla, la GCD muestra opacidades blancas granulares y la MCD muestra opacidad corneal difusa. En GCD2, se pueden observar depósitos translúcidos y vacuolas (apariencia de migas de pan) con retroiluminación 5).
Se puede evaluar cuantitativamente la profundidad y extensión de los depósitos. En casos post-LASIK de GCD2, se visualizaron depósitos hiperreflectivos en la interfaz del flap (profundidades de 149 μm y 115 μm) 5). En LCD, los depósitos hiperreflectivos dentro del estroma son visibles 2).
Se puede evaluar la morfología de los depósitos a nivel celular. En un caso post-LASIK de GCD1, se observaron depósitos hiperreflectivos finos desde la capa epitelial basal hasta la membrana de Bowman y depósitos blancos densos trapezoidales en el estroma anterior a medio 5).
| Método de tinción | Depósitos diana | Enfermedad asociada |
|---|---|---|
| Tinción rojo Congo | Amiloide | LCD, GDLD |
| Tricrómico de Masson | Hialina | GCD1, GCD2 |
| Tinción de azul alcián | GAG | MCD |
Bajo microscopio de luz polarizada, los depósitos positivos para rojo Congo muestran birrefringencia verde manzana. En GCD2, tanto el amiloide como la hialina se depositan, por lo que es positivo tanto para rojo Congo como para tricrómico de Masson6).
Es útil para el diagnóstico definitivo. Especialmente en LCD variante y casos atípicos, el análisis genético es clave para el diagnóstico2)3). En los criterios diagnósticos de GDLD, la combinación de pruebas genéticas con otros hallazgos mejora la precisión diagnóstica en casos atípicos10).
Primera opción para opacidades corneales superficiales. El área opaca se elimina con láser excímero. Efectivo para lesiones tempranas, pero la recurrencia es inevitable debido a la naturaleza hereditaria.
Para la erosión epitelial recurrente refractaria en LCD, se ha reportado una técnica combinada de PRK transepitelial guiada por topografía y PTK4). En un varón de 78 años con LCD, se trataron ambos ojos; la erosión corneal desapareció a los 3 meses postoperatorios y la agudeza visual corregida mejoró de 20/100 a 20/25 en el ojo derecho y de 20/400 a 20/50 en el izquierdo4). Se utilizaron simultáneamente alisamiento superficial con un agente de enmascaramiento (hidroximetilcelulosa al 1%) y aplicación de mitomicina C4).
Dependiendo de la progresión de la opacidad, se selecciona queratoplastia lamelar (LKP), queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK) o queratoplastia penetrante (PKP). En las distrofias relacionadas con TGFBI, los depósitos son principalmente de origen epitelial, por lo que el trasplante lamelar es la primera opción, pero persiste el riesgo de recurrencia.
Para casos de exacerbación de GCD1 después de LASIK, se ha reportado que la queratoplastia lamelar anterior sin sutura asistida por láser de femtosegundo (F-SALK) es efectiva 5). La claridad del injerto se mantuvo en 4+ a los 6 meses postoperatorios, y la agudeza visual corregida mejoró de 6/24 a 6/12 5).
En un caso de LCD1 complicado con úlcera de Mooren bilateral, se realizó queratoplastia penetrante bajo ciclosporina sistémica, logrando una agudeza visual corregida de 20/30 en ambos ojos después de la cirugía 7). No hubo recurrencia de la úlcera durante más de 10 años 7).
En GDLD, se realiza PTK o trasplante de córnea (superficial, lamelar anterior profundo o penetrante) según la extensión de la opacidad 10). Debido a que es una enfermedad hereditaria, la tasa de recurrencia es muy alta y a menudo se requieren múltiples trasplantes de córnea 10). Se sabe que el uso de lentes de contacto blandos puede suprimir la recurrencia del depósito de amiloide y prolongar el intervalo entre cirugías 10). GDLD fue designada como enfermedad intratable en 2019, y los pacientes con grado de severidad III o superior son elegibles para subsidios de gastos médicos 10).
Todas las cirugías refractivas corneales, incluyendo LASIK, PRK y SMILE, están contraindicadas en pacientes con distrofia corneal relacionada con TGFBI 1)5).
PTK (Primera Opción)
Indicaciones: Opacidades superficiales, erosiones epiteliales recurrentes
Ventajas: Mínimamente invasivo, se espera mejora visual
Desafíos: La recurrencia es inevitable debido a la naturaleza hereditaria. También se ha reportado la combinación con PRK para corrección refractiva y regularización de la superficie 4)
Trasplante de Córnea
Indicaciones: Opacidades avanzadas, lesiones profundas no tratables con PTK
Técnicas quirúrgicas: Queratoplastia superficial, lamelar anterior profunda o penetrante seleccionada según la profundidad de la lesión
Desafío: Persiste el riesgo de recurrencia. En GDLD, a menudo se requieren múltiples trasplantes 10)
La PTK es eficaz para eliminar opacidades superficiales y puede mejorar la visión, pero al ser una enfermedad genética, es posible que reaparezca después de varios años. En caso de recurrencia, se puede considerar repetir la PTK o un trasplante de córnea. Es importante un seguimiento regular de por vida.
La TGFBIp (queratoepitelina) codificada por el gen TGFBI es una proteína de la MEC con una secuencia señal de secreción en el extremo N, que media la adhesión celular a través de interacciones con colágeno, fibronectina e integrinas 8)9). La TGFBIp anormal producida por mutaciones en TGFBI no se degrada ni elimina adecuadamente, acumulándose y agregándose en el estroma corneal.
La naturaleza de los depósitos difiere según el tipo de mutación. La mutación R124C forma fibrillas amiloides, presentando el cuadro clínico de LCD; la mutación R555W causa depósitos hialinos, dando lugar a GCD1. La mutación R124H (GCD2) produce un tipo mixto con depósitos tanto amiloides como hialinos.
La predicción estructural basada en Rosetta para la mutación Ser591Phe calculó una desestabilización termodinámica de ΔG = 23.5 REU 3). Esto refleja una frustración energética y es consistente con el patrón de desestabilización comúnmente observado en mutaciones inductoras de LCD 3). El hecho de que diferentes mutaciones en el mismo codón (Ser591Phe vs Ser591Tyr) resulten en diferentes fenotipos (LCD vs similar a TBCD) sugiere que el tipo de sustitución de aminoácidos determina el plegamiento de la proteína y los mecanismos de agregación 3).
El traumatismo corneal induce la expresión de TGF-β 1). TGF-β activa el gen TGFBI, aumentando la producción de TGFBIp. La sobreproducción de TGFBIp mutante acelera los depósitos. Dado que las células epiteliales corneales producen más TGF-β que los queratocitos del estroma corneal, las cirugías con mayor daño epitelial provocan una exacerbación más pronunciada 1).
En GCD2, también se ha informado que TGFBIp causa un retraso en la eliminación autofágica a través de la disfunción lisosomal 1), lo que sugiere un mecanismo molecular en el que la disfunción mitocondrial y el aumento del estrés oxidativo celular promueven la deposición de TGFBIp 1). SMILE causa menos daño epitelial en comparación con LASIK o PRK, por lo que la exacerbación de GCD2 puede ser algo más leve, pero sigue siendo una contraindicación 1).
En GDLD, las mutaciones de TACSTD2 causan una formación deficiente de las uniones estrechas, lo que aumenta la permeabilidad epitelial. Se cree que este aumento de permeabilidad permite que las proteínas lagrimales penetren en el estroma corneal y se depositen como amiloide.
El espectro de mutaciones de TGFBI continúa expandiéndose. El descubrimiento de la mutación Ser591Phe 2) y su confirmación independiente 3) demostraron la diversidad genética de la LCD variante de inicio tardío. El hallazgo de que diferentes sustituciones en la misma posición de aminoácidos dan lugar a diferentes fenotipos 3) abre el camino para dilucidar los mecanismos moleculares específicos de la mutación.
La predicción de la estructura de proteínas basada en Rosetta ha permitido evaluar cuantitativamente el impacto de las mutaciones de TGFBI en la estabilidad de las proteínas 3). Los métodos de biología computacional son cada vez más importantes para evaluar la patogenicidad de nuevas mutaciones y explorar dianas terapéuticas.
La cirugía combinada PRK+PTK se espera como una nueva opción de tratamiento para las erosiones epiteliales refractarias en LCD 4). La cirugía guiada por topografía puede corregir simultáneamente el astigmatismo irregular y eliminar las opacidades. La F-SALK para la exacerbación de GCD después de LASIK 5) también representa un nuevo enfoque para casos con opciones de tratamiento limitadas.
El primer informe de queratitis por microsporidios en córneas con LCD 6) ha puesto de relieve que la disfunción de la barrera epitelial en pacientes con distrofia corneal aumenta el riesgo de infección. También se ha informado recurrencia después de queratoplastia terapéutica, lo que subraya la importancia del manejo de infecciones en pacientes con LCD.
Sí, la GDLF fue designada como enfermedad intratable (distrofia corneal gelatinosa en gotas) en 2019. Si se diagnostica como definitiva según los criterios diagnósticos, califica como enfermedad intratable designada, y los pacientes con clase de gravedad III o superior (basada en la mejor agudeza visual corregida en el ojo mejor) pueden recibir subsidios de gastos médicos.
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