Korneale Stromadystrophie

1. Was sind Hornhautstromadystrophien?

Hornhautstromadystrophien sind eine Gruppe erblicher Erkrankungen, bei denen sich abnorme Proteine oder andere Substanzen im Hornhautstroma ablagern und zu Trübungen führen. Die 2015 überarbeitete IC3D-Klassifikation (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies) systematisiert sie nach Lokalisation und Genmutation.

Bei vielen Subtypen sind Mutationen im TGFBI-Gen (transforming growth factor β-induced) die Ursache. Das TGFBI-Gen liegt auf Chromosom 5q31, und bereits ein einzelner Aminosäureaustausch kann zu unterschiedlichen klinischen Bildern führen. TGFBI-Mutationen sind an der gittrigen Hornhautdystrophie Typ I, der Reis-Bücklers-Hornhautdystrophie, der Thiel-Behnke-Hornhautdystrophie, der granulären Hornhautdystrophie Typ II (Avellino-Hornhautdystrophie) und der granulären Hornhautdystrophie Typ I beteiligt ⁸⁾. TGFBIp ist ein extrazelluläres Matrixprotein (ECM), das über Interaktionen mit Kollagen, Integrinen und Fibronektin die Zelladhäsion vermittelt ⁸⁾⁹⁾. Bisher wurden über 70 TGFBI-Mutationen identifiziert, von denen 41 mit der gittrigen Hornhautdystrophie assoziiert sind ³⁾.

In der IC3D-Revision von 2015 wurde der Begriff „epithelial-stromale TGFBI-assoziierte Dystrophie“ eingeführt, der eine Gruppe von Erkrankungen zusammenfasst, deren Trübungen vom subepithelialen Bereich bis in tiefe Stromaschichten reichen.

Gittrige Hornhautdystrophie (LCD)

Ursachengene: TGFBI (z. B. R124C)

Ablagerungen: Amyloid

Merkmale: Gitterartige, verzweigte linienförmige Trübungen im Hornhautstroma. Kongorot-positive, unter Polarisationsmikroskopie gelbgrüne Doppelbrechung.

Granuläre Hornhautdystrophie (GCD)

Ursachengen: TGFBI (Typ 1: R555W, Typ 2: R124H)

Ablagerungen: Hyalin (Typ 1), Hyalin + Amyloid (Typ 2)

Merkmale: In der Nähe der Pupille treten körnige weiße Trübungen auf. Färbt sich mit Masson-Trichrom rot.

Makuläre Hornhautdystrophie (MCD)

Ursachengen: CHST6

Ablagerungen: Glykosaminoglykane (GAG)

Merkmale: Diffuse Hornhauttrübung, die das gesamte Stroma betrifft. Alcianblau-Färbung positiv. Autosomal-rezessiv vererbt, der einzige rezessive Subtyp.

Darüber hinaus gehören die Schnyder-Hornhautdystrophie (Ablagerung von Cholesterin und Phospholipiden) durch UBIAD1-Mutation, die gelatinöse tropfenförmige Hornhautdystrophie (GDLD) durch TACSTD2-Mutation, die gittrige Hornhautdystrophie Typ 2 (Meretoja-Syndrom) durch GSN-Mutation und die angeborene stromale Hornhautdystrophie durch DCN-Mutation ebenfalls zu den stromalen Hornhautdystrophien.

Q Was ist die TGFBI-assoziierte Hornhautdystrophie?

Eine Gruppe erblicher Hornhauterkrankungen, bei denen Mutationen im TGFBI-Gen zur Ablagerung abnormaler Proteine (TGFBIp) im Hornhautstroma führen. Charakteristisch ist, dass bereits ein einziger unterschiedlicher Aminosäureaustausch das klinische Bild stark verändert, z. B. gittrige, körnige oder Reis-Bücklers-Dystrophie. Autosomal-dominant vererbt, meist beidseitig fortschreitend.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Zu den gemeinsamen subjektiven Symptomen der stromalen Hornhautdystrophie gehören:

Sehverschlechterung: Langsame Verschlechterung mit fortschreitender Hornhauttrübung
Rezidivierende Hornhauterosionen: Besonders ausgeprägt bei LCD und Reis-Bücklers-Hornhautdystrophie. Kann bereits im Kindesalter auftreten und ist schmerzhaft.
Photophobie: Verursacht durch Lichtstreuung aufgrund von Hornhauttrübung
Fremdkörpergefühl und Tränenfluss: Begleitend zu Epithelschäden

Bei LCD-Patienten sind rezidivierende Erosionen des Hornhautepithels häufig das erste Symptom. Bei GCD steht meist die durch die Trübung selbst verursachte Sehverschlechterung im Vordergrund. Bei GDLD sind Sehverschlechterung, Photophobie, Fremdkörpergefühl und Tränenfluss die Hauptsymptome ¹⁰⁾.

Klinische Befunde

Gitterförmige Hornhautdystrophie (LCD): Im klassischen Fall (LCD1) erscheinen verzweigte, gitterartige lineare Trübungen im vorderen Stroma der zentralen bis mittleren peripheren Hornhaut. Hinzu kommen mattglasartige Hornhauttrübung und subepitheliale Narben. Varianten der LCD können spät einsetzen und asymmetrisch verteilt sein. In einer finnischen Familie mit Ser591Phe-Mutation traten die ersten Symptome im Alter von 71 Jahren auf, mit durchscheinenden subepithelialen Unregelmäßigkeiten und dicken, verzweigten gitterartigen Trübungen im zentralen bis mittleren peripheren Bereich ²⁾.

Granuläre Hornhautdystrophie Typ 1 (GCD1): Frühzeitig sind im Pupillarbereich kleine, runde, scharf begrenzte, granuläre weiße bis grauweiße Trübungen im subepithelialen und oberflächlichen Stroma zu beobachten. Sie wird durch die R555W-Mutation bei Heterozygoten verursacht; Homozygote haben einen schwereren Verlauf.

Granuläre Hornhautdystrophie Typ 2 (GCD2; Avellino-Hornhautdystrophie): Verursacht durch die R124H-Mutation. Es handelt sich um einen Mischtyp mit Ablagerungen von Hyalin und Amyloid. Bei GCD2-Patienten nach SMILE traten 2 Monate postoperativ Ablagerungen an der Operationsschnittstelle auf, und nach 33 Monaten wurden mittels FD-OCT sowohl Ablagerungen direkt unter der Bowman-Membran als auch an der Schnittstelle nachgewiesen ¹⁾.

Fleckförmige Hornhautdystrophie (MCD): Diffuse Hornhauttrübung, die das gesamte Stroma betrifft. Autosomal-rezessive Vererbung durch CHST6-Genmutation. Es ist die einzige rezessiv vererbte Form unter den Hornhautdystrophien.

Schnyder-Hornhautdystrophie: Gekennzeichnet durch ring- bis scheibenförmige Trübungen im zentralen Bereich der Hornhaut. Verursacht durch Ablagerungen von Cholesterin und Phospholipiden. Häufig begleitet von systemischen Fettstoffwechselstörungen.

Gelatinöse tropfenförmige Hornhautdystrophie (GDLD): Beidseitige Ansammlung von grauweißen, erhabenen Amyloidablagerungen im zentralen bis lidspaltenbereich der Hornhaut. Sie haben ein charakteristisches maulbeerartiges Aussehen ¹⁰⁾. Ein verzögertes Anfärben (delayed staining) nach Fluorescein-Färbung, das einige Minuten später sichtbar wird, ist ein diagnostisch nützlicher Befund, auch ohne Epithelschäden ¹⁰⁾.

Bei LCD-Patienten ist das Hornhautepithel geschwächt, was ein Risiko für Begleitinfektionen birgt. Es wurde auch über einen Fall von bilateralem Mooren-Ulkus bei einem LCD1-Patienten berichtet ⁷⁾. Zudem wurden bei LCD-Hornhäuten Fälle von Mikrosporidien-Keratitis beschrieben, was auf eine erhöhte Infektanfälligkeit aufgrund von Epithelschäden hindeutet ⁶⁾. Die Prävalenz von Hornhautdystrophien in der Allgemeinbevölkerung wird auf 897 pro 1 Million geschätzt, wobei LCD weniger als 1 % davon ausmacht ⁶⁾.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Genetische Ursachen

Die meisten stromalen Hornhautdystrophien werden durch Punktmutationen im TGFBI-Gen verursacht. Die Mutationen und die entsprechenden Erkrankungen sind unten aufgeführt.

Mutation	Erkrankungsname	Vererbungsmodus
R555W	Granuläre Hornhautdystrophie Typ 1	AD
R124H	Granuläre Hornhautdystrophie Typ 2	AD
R124C	Gittrige Hornhautdystrophie Typ 1	AD
R124L	Reis-Bücklers-Hornhautdystrophie	AD
R555Q	Thiel-Behnke-Hornhautdystrophie	AD
L527R	Gitterförmige Hornhautdystrophie Typ 4	AD
Ser591Phe	Variant-LCD (spätes Auftreten)	AD

AD: autosomal-dominante Vererbung

Neue TGFBI-Mutationen werden weiterhin berichtet. Die in einer finnischen Familie identifizierte Mutation c.1772C>T (p.Ser591Phe) befindet sich in der FAS1-4-Domäne von Exon 13 und verursacht eine spät einsetzende, asymmetrische Variante der LCD ²⁾. Diese Mutation ist nicht in der gnomAD-Datenbank registriert und wurde von mehreren Vorhersageprogrammen als pathogen eingestuft ²⁾. Dieselbe Mutation wurde unabhängig in einer US-amerikanischen Familie bestätigt ³⁾. Ein anderer Aminosäureaustausch an derselben Position Ser591 (Ser591Tyr) wurde mit einem TBCD-ähnlichen Phänotyp in Verbindung gebracht, was zeigt, dass verschiedene Mutationen am selben Codon unterschiedliche klinische Bilder hervorrufen können ³⁾.

Zu den anderen ursächlichen Genen außer TGFBI gehören CHST6 (MCD), UBIAD1 (Schnyder-CD), TACSTD2 (GDLD), GSN (LCD2 / Meretoja-Syndrom) und DCN (angeborene stromale Hornhautdystrophie).

Risiko durch refraktive Chirurgie

Bei Patienten mit TGFBI-assoziierter Hornhautdystrophie ist bekannt, dass refraktive Eingriffe wie LASIK, PRK und SMILE die Hornhautablagerungen verschlimmern können. Nach einseitiger SMILE bei einem GCD2-Patienten traten zwei Monate postoperativ neue Ablagerungen an der Operationsschnittstelle auf, und nach 33 Monaten nahmen Größe, Dichte und Anzahl der Ablagerungen zu ¹⁾. TGF-β ist ein wesentlicher Faktor für die Wundheilung, und ein Trauma des Hornhautepithels aktiviert das TGFBI-Gen, was zu einer erhöhten Produktion von TGFBIp führt ¹⁾. In einem Fall einer GCD1-Verschlimmerung nach LASIK wurden Masson-Trichrom-positive Hyalinablagerungen an der Klappenschnittstelle nachgewiesen ⁵⁾.

Q Kann ich mich einer refraktiven Chirurgie (LASIK) unterziehen?

Bei Patienten mit TGFBI-assoziierter Hornhautdystrophie sind refraktive Eingriffe wie LASIK, PRK und SMILE kontraindiziert. Der chirurgische Eingriff an der Hornhaut induziert TGF-β und verstärkt die Ablagerung abnormaler Proteine. Bei einer familiären Vorgeschichte oder Verdacht auf Hornhauttrübung vor der Operation ist unbedingt ein Gentest durchzuführen.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Spaltlampenuntersuchung

Jeder Subtyp zeigt charakteristische Befunde. Bei der LCD werden gitterförmige lineare Trübungen, bei der GCD körnige weiße Trübungen und bei der MCD diffuse Hornhauttrübungen beobachtet. Bei der GCD2 sind bei retroillumination halbtransparente Ablagerungen und Vakuolen (bröselartiges Aussehen) zu erkennen ⁵⁾.

Vorderabschnitts-Optische Kohärenztomographie (AS-OCT)

Die Tiefe und Ausdehnung der Ablagerungen können quantitativ beurteilt werden. Bei einem Fall von GCD2 nach LASIK wurden hyperreflektive Ablagerungen an der Klappengrenzfläche (Tiefe 149 μm und 115 μm) dargestellt ⁵⁾. Bei der LCD werden hyperreflektive Ablagerungen im Stroma sichtbar ²⁾.

In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM)

Die Morphologie der Ablagerungen auf zellulärer Ebene kann beurteilt werden. Bei einem Fall von GCD1 nach LASIK wurden dünne, hyperreflektive Ablagerungen im basalen Epithel bis zur Bowman-Membran und trapezförmige, dichte weiße Ablagerungen im vorderen bis mittleren Stroma festgestellt ⁵⁾.

Gewebefärbung

Färbemethode	Zielablagerungen	Entsprechende Erkrankung
Kongorot-Färbung	Amyloid	LCD, GDLD
Masson-Trichrom	Hyalin	GCD1, GCD2
Alcianblau-Färbung	GAG	MCD

Unter dem Polarisationsmikroskop zeigt die Kongorot-positive Ablagerung eine apfelgrüne Doppelbrechung (apple green birefringence). Bei GCD2 lagern sich sowohl Amyloid als auch Hyalin ab, daher ist die Färbung sowohl mit Kongorot als auch mit Masson-Trichrom positiv ⁶⁾.

Gentest

Dies ist für die definitive Diagnose nützlich. Insbesondere bei varianten LCD und atypischen Fällen ist die genetische Analyse der Schlüssel zur Diagnose ²⁾³⁾. Die diagnostischen Kriterien für GDLD kombinieren die Untersuchungsbefunde mit genetischen Tests, um die diagnostische Genauigkeit bei atypischen Fällen zu verbessern ¹⁰⁾.

5. Standardbehandlung

PTK (therapeutische Laser-Keratektomie)

Erste Wahl bei oberflächlichen Hornhauttrübungen. Die Trübungsstelle wird mit einem Excimer-Laser entfernt. Wirksam bei frühen Läsionen, aber aufgrund der Erbkrankheit ist ein Rezidiv unvermeidlich.

Bei therapieresistenten rezidivierenden Erosionen des Hornhautepithels bei LCD wurde eine gleichzeitige Anwendung von topographiegestützter transepithelialer PRK und PTK berichtet ⁴⁾. Bei einem 78-jährigen Mann mit LCD wurde dies an beiden Augen durchgeführt; drei Monate nach der Operation verschwanden die Hornhauterosionen und der korrigierte Visus verbesserte sich von 20/100 auf 20/25 am rechten Auge und von 20/400 auf 20/50 am linken Auge ⁴⁾. Es wurden ein Maskierungsmittel (1% Hydroxymethylcellulose) zur Oberflächenglättung und die Applikation von Mitomycin C kombiniert ⁴⁾.

Hornhauttransplantation

Je nach Fortschreiten der Trübung werden lamelläre Keratoplastik (LKP), tiefe anteriore lamelläre Keratoplastik (DALK) oder perforierende Keratoplastik (PKP) ausgewählt. Bei TGFBI-assoziierten Dystrophien, bei denen epitheliale Ablagerungen vorherrschen, ist die lamelläre Keratoplastik die erste Wahl, aber das Rezidivrisiko bleibt bestehen.

Für Fälle einer GCD1-Verschlechterung nach LASIK wurde über eine erfolgreiche Behandlung mit femtosekundenlaserassistierter, nahtloser lamellärer Keratoplastik (F-SALK) berichtet ⁵⁾. Sechs Monate nach der Operation blieb die Transplantattransparenz bei 4+ erhalten, und der korrigierte Visus verbesserte sich von 6/24 auf 6/12 ⁵⁾.

Bei einem Fall von LCD1 mit beidseitigem Mooren-Ulkus wurde unter systemischer Cyclosporin-Gabe eine perforierende Keratoplastik durchgeführt, und postoperativ wurde in beiden Augen ein korrigierter Visus von 20/30 erreicht ⁷⁾. Auch nach mehr als 10 Jahren trat kein Ulkusrezidiv auf ⁷⁾.

Behandlung der GDLD

Bei GDLD wird je nach Ausdehnung der Trübung eine PTK oder eine Keratoplastik (lamellär, tief lamellär, perforierend) durchgeführt ¹⁰⁾. Da es sich um eine Erbkrankheit handelt, ist die Rezidivrate sehr hoch, und häufig sind mehrere Keratoplastiken erforderlich ¹⁰⁾. Es ist bekannt, dass das Tragen weicher Kontaktlinsen das Wiederauftreten von Amyloidablagerungen unterdrückt und das Intervall zwischen den Operationen verlängert ¹⁰⁾. GDLD wurde 2019 als seltene Krankheit anerkannt; ab Schweregrad III besteht Anspruch auf Kostenübernahme durch die medizinische Versorgung ¹⁰⁾.

Kontraindikationen für refraktive Chirurgie

Bei Patienten mit TGFBI-assoziierter Hornhautdystrophie sind alle hornhautrefraktiven Eingriffe einschließlich LASIK, PRK und SMILE kontraindiziert ¹⁾⁵⁾.

PTK (erste Wahl)

Indikation: Oberflächliche Trübungen, rezidivierende Erosionen

Vorteile: Minimalinvasiv, Visusverbesserung zu erwarten

Herausforderungen: Aufgrund der Erblichkeit sind Rezidive unvermeidbar. Es wurde auch über eine Kombination mit PRK zur gleichzeitigen Refraktionskorrektur und Oberflächenglättung berichtet ⁴⁾

Keratoplastik

Indikation: Fortgeschrittene Trübungen, tiefe Läsionen, die mit PTK nicht ausreichend behandelbar sind

Verfahren: Je nach Tiefe der Läsion wird zwischen lamellärer, tiefer lamellärer und perforierender Keratoplastik gewählt.

Herausforderung: Es besteht ein Rezidivrisiko. Bei GDLD sind häufig mehrere Transplantationen erforderlich ¹⁰⁾

Q Kann eine PTK die Erkrankung vollständig heilen?

Die PTK ist wirksam zur Entfernung oberflächlicher Trübungen und kann die Sehkraft verbessern, aber da es sich um eine Erbkrankheit handelt, kann es nach einigen Jahren zu einem Rezidiv kommen. Bei einem Rezidiv werden eine erneute PTK oder eine Hornhauttransplantation in Betracht gezogen. Eine lebenslange regelmäßige Nachsorge ist wichtig.

6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus

Anomalie des TGFBIp-Proteins

Das vom TGFBI-Gen kodierte TGFBIp (Keratopithelin) ist ein extrazelluläres Matrixprotein mit einem N-terminalen Sekretionssignal, das über Interaktionen mit Kollagen, Fibronektin und Integrinen die Zelladhäsion vermittelt ⁸⁾⁹⁾. Das durch TGFBI-Mutationen produzierte abnorme TGFBIp wird nicht normal abgebaut und ausgeschieden, sondern akkumuliert und aggregiert im Hornhautstroma.

Die Art der Ablagerungen variiert je nach Mutation. Die R124C-Mutation führt zur Bildung von Amyloidfibrillen und zum klinischen Bild einer LCD, während die R555W-Mutation hyaline Ablagerungen verursacht, die zu GCD1 führen. Die R124H-Mutation (GCD2) führt zu einem Mischtyp mit sowohl Amyloid- als auch Hyalinablagerungen.

Rosetta-Proteinmodellierung

Für die Ser591Phe-Mutation ergab eine Rosetta-basierte Strukturvorhersage eine thermodynamische Destabilisierung von ΔG = 23,5 REU ³⁾. Dies spiegelt eine energetische Frustration wider und stimmt mit dem Destabilisierungsmuster überein, das bei LCD-induzierenden Mutationen häufig beobachtet wird ³⁾. Dass verschiedene Mutationen am selben Codon (Ser591Phe vs. Ser591Tyr) zu unterschiedlichen Phänotypen (LCD vs. TBCD-ähnlich) führen, deutet darauf hin, dass die Art des Aminosäureaustauschs die Proteinfaltung und den Aggregationsmechanismus bestimmt ³⁾.

Verschlechterungsmechanismus nach refraktiver Chirurgie

Ein Trauma der Hornhaut induziert die Expression von TGF-β ¹⁾. TGF-β aktiviert das TGFBI-Gen und erhöht die Produktion von TGFBIp. Die Überproduktion von mutiertem TGFBIp beschleunigt die Ablagerungen. Da das Hornhautepithel mehr TGF-β produziert als die Keratozyten des Stromas, ist die Verschlechterung bei Operationen mit größeren Epithelschäden ausgeprägter ¹⁾.

Bei GCD2 wurde auch berichtet, dass TGFBIp über eine lysosomale Dysfunktion eine Verzögerung der autophagischen Clearance verursacht ¹⁾, und es wird ein molekularer Mechanismus vorgeschlagen, bei dem mitochondriale Dysfunktion und erhöhter oxidativer Stress die TGFBIp-Ablagerung fördern ¹⁾. SMILE verursacht im Vergleich zu LASIK und PRK weniger Epithelschäden, daher wird vermutet, dass die Verschlechterung der GCD2 etwas milder ausfällt, aber es bleibt dennoch kontraindiziert ¹⁾.

Pathologie der GDLD

Bei GDLD führt eine TACSTD2-Mutation zu einer gestörten Bildung der Tight Junctions, was die Epithelpermeabilität erhöht. Es wird angenommen, dass diese erhöhte Permeabilität das Eindringen von Tränenflüssigkeitsproteinen in das Hornhautstroma und deren Ablagerung als Amyloid verursacht.

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven

Erweiterung der Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Das Spektrum der TGFBI-Mutationen erweitert sich ständig. Die Entdeckung der Ser591Phe-Mutation ²⁾ und ihre unabhängige Bestätigung ³⁾ zeigten die genetische Vielfalt der spät einsetzenden Variante der LCD. Die Erkenntnis, dass verschiedene Substitutionen an derselben Aminosäureposition unterschiedliche Phänotypen hervorrufen ³⁾, ebnet den Weg zur Aufklärung mutationsspezifischer molekularer Mechanismen.

Strukturbiologischer Ansatz

Durch Rosetta-basierte Proteinstrukturvorhersagen kann der Einfluss von TGFBI-Mutationen auf die Proteinstabilität quantitativ bewertet werden ³⁾. Die Bedeutung computergestützter biologischer Methoden für die Pathogenitätsbewertung neuer Mutationen und die Suche nach therapeutischen Zielstrukturen nimmt zu.

Neue chirurgische Ansätze

Die gleichzeitige PRK+PTK-Operation wird als neue Behandlungsoption für therapieresistente Epithelerosione bei LCD erwartet ⁴⁾. Durch topographiegesteuerte Chirurgie können gleichzeitig die Korrektur eines irregulären Astigmatismus und die Entfernung von Trübungen erreicht werden. Die F-SALK ⁵⁾ bei GCD-Verschlechterung nach LASIK stellt ebenfalls einen neuen Ansatz für Patientengruppen dar, für die bisher nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten bestanden.

Wiedererkenntnis des Infektionsrisikos bei LCD

Der erste Bericht über mikrobielle Keratitis bei LCD ⁶⁾ zeigte erneut, dass eine gestörte epitheliale Barrierefunktion bei Patienten mit Hornhautdystrophie das Infektionsrisiko erhöht. Auch nach therapeutischer Keratoplastik wurden Rezidive berichtet, was die Bedeutung des Infektionsmanagements bei LCD-Patienten unterstreicht.

Q Ist die gelatinöse tropfenförmige Hornhautdystrophie (GDLD) eine designierte seltene Krankheit?

Ja, die GDLD wurde 2019 als designierte seltene Krankheit „Gelatinöse tropfenförmige Hornhautdystrophie“ anerkannt. Wenn die Diagnosekriterien als definitiv erfüllt sind, ist sie als designierte seltene Krankheit einzustufen, und ab Schweregrad III (bestimmt durch den korrigierten Visus des besseren Auges) kann eine Kostenübernahme für medizinische Behandlungen gewährt werden.

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