각막 실질 이영양증

1. 각막 실질 이영양증이란?

각막 실질 이영양증은 각막 실질에 비정상 단백질이나 기타 물질이 침착되어 각막 혼탁을 일으키는 유전성 질환군입니다. 2015년 개정된 IC3D(국제 각막 이영양증 분류 위원회) 분류에서는 병변 부위와 유전자 돌연변이에 따라 체계적으로 분류됩니다.

많은 아형에서 TGFBI(형질전환 성장인자 β 유도) 유전자의 돌연변이가 원인입니다. TGFBI 유전자는 염색체 5q31에 위치하며, 하나의 아미노산 변화로 다른 임상 양상을 나타내는 점이 특징적입니다. TGFBI 유전자 돌연변이는 격자형 각막 이영양증 I형, Reis-Bücklers 각막 이영양증, Thiel-Behnke 각막 이영양증, 과립형 각막 이영양증 II형(Avellino 각막 이영양증), 과립형 각막 이영양증 I형 등의 각막 실질 이영양증과 관련됩니다⁸⁾. TGFBIp는 세포외 기질(ECM) 단백질로, 콜라겐, 인테그린, 피브로넥틴과의 상호작용을 통해 세포 부착을 매개합니다⁸⁾⁹⁾. 현재까지 70종 이상의 TGFBI 돌연변이가 확인되었으며, 그중 41종이 격자형 각막 이영양증과 관련됩니다³⁾.

2015년 IC3D 개정에서는 “상피-실질 TGFBI 관련 이영양증”이라는 명칭이 도입되어, 혼탁이 상피하에서 실질 심층까지 이르는 일련의 질환을 포괄적으로 분류하고 있습니다.

격자형 각막 이영양증(LCD)

원인 유전자: TGFBI (예: R124C)

침착물: 아밀로이드

특징: 각막 실질에 격자 모양의 분지하는 선상 혼탁이 나타납니다. 콩고 레드 염색 양성이며, 편광 현미경 하에서 황록색 복굴절을 보입니다.

과립형 각막 이영양증(GCD)

원인 유전자: TGFBI (1형: R555W, 2형: R124H)

침착물: 히알린(1형), 히알린+아밀로이드(2형)

특징: 동공 영역 근처에 과립상의 백색 혼탁이 나타납니다. Masson 삼색 염색에서 적색으로 염색됩니다.

반점 각막 이영양증(MCD)

원인 유전자: CHST6

침착물: 글리코사미노글리칸(GAG)

특징: 미만성 각막 혼탁으로 실질 전층에 걸쳐 있습니다. 알시안 블루 염색 양성입니다. 상염색체 열성 유전으로 유일한 열성 유전 아형입니다.

이 외에도 UBIAD1 변이에 의한 Schnyder 각막 이영양증(콜레스테롤·인지질 침착), TACSTD2 변이에 의한 교질 방울 각막 이영양증(GDLD), GSN 변이에 의한 격자 각막 이영양증 2형(Meretoja 증후군), DCN 변이에 의한 선천성 실질 각막 이영양증 등이 각막 실질 이영양증에 포함됩니다.

Q TGFBI 관련 각막 이영양증이란 어떤 질환인가요?

TGFBI 유전자의 변이로 인해 각막 실질에 비정상적인 단백질(TGFBIp)이 침착되는 유전성 각막 질환군입니다. 변이되는 아미노산이 하나만 달라도 격자형, 과립형, Reis-Bücklers 등 임상 양상이 크게 달라지는 점이 특징적입니다. 상염색체 우성 유전이며, 대부분 양안성으로 진행합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

각막 실질 이영양증에 공통적인 자각 증상으로는 다음이 있습니다.

시력 저하: 각막 혼탁의 진행에 따라 서서히 악화됩니다.
재발성 각막 상피 미란: 특히 LCD나 Reis-Bücklers 각막 이영양증에서 현저합니다. 소아기부터 나타날 수 있으며 통증을 동반합니다.
눈부심(광과민증): 각막 혼탁으로 인한 빛 산란으로 발생
이물감 및 눈물흘림: 상피 손상에 동반됨

LCD 환자에서는 재발성 상피 미란이 초기 증상인 경우가 많습니다. GCD에서는 혼탁 자체로 인한 시력 저하가 주된 호소입니다. GDLD에서는 시력 저하, 눈부심, 이물감, 눈물흘림이 주요 증상입니다¹⁰⁾.

임상 소견

격자상 각막 이영양증(LCD): 전형적인 예(LCD1)에서는 각막 중심에서 중간 주변부에 걸쳐 분지하는 격자 모양의 선상 혼탁이 각막 실질 전층에 나타납니다. 젖빛 유리 모양의 각막 혼탁과 상피하 반흔도 동반됩니다. 변이형 LCD는 늦게 발병하고 비대칭 분포를 보일 수 있습니다. 핀란드 가계에서 보고된 Ser591Phe 돌연변이 예에서는 71세에 처음 증상이 나타났으며, 반투명한 상피하 불규칙성과 중심에서 중간 주변부까지의 굵은 분지 격자상 혼탁이 관찰되었습니다²⁾.

과립상 각막 이영양증 1형(GCD1): 초기에는 동공 영역 근처에 원형이고 경계가 뚜렷한 과립상의 흰색에서 회백색의 작은 혼탁이 각막 상피하 및 실질 천층에서 관찰됩니다. 이형접합 R555W 돌연변이에 의해 발생하며, 동형접합에서는 중증으로 진행됩니다.

과립상 각막 이영양증 2형(GCD2; Avellino 각막 이영양증): R124H 돌연변이가 원인입니다. 히알린과 아밀로이드가 모두 침착되는 혼합형입니다. SMILE 시행 후 GCD2 환자에서는 수술 후 2개월에 수술 경계면에 침착물이 나타났고, 33개월 후에는 FD-OCT에서 보우만막 바로 아래의 침착물과 경계면 침착물이 동시에 확인되었습니다¹⁾.

반상 각막 이영양증(MCD): 미만성 각막 혼탁이 실질 전층에 걸쳐 있습니다. CHST6 유전자 돌연변이에 의한 상염색체 열성 유전입니다. 각막 이영양증 중 유일한 열성 유전형입니다.

Schnyder 각막 이영양증: 각막 중심부의 고리 모양에서 원반 모양의 혼탁이 특징입니다. 콜레스테롤과 인지질의 침착에 의한 것입니다. 전신적인 이상지질혈증을 높은 비율로 동반합니다.

교질 방울상 각막 이영양증(GDLD): 양안 각막 중심에서 눈꺼풀 틈새에 회백색 융기성 아밀로이드 침착물이 집락을 이룹니다. 오디 모양이라고 불리는 특징적인 외관을 나타냅니다¹⁰⁾. 각막 상피 손상이 없음에도 불구하고 플루오레세인 염색 후 수분 내에 형광이 관찰되는 지연 염색은 진단에 유용한 소견입니다¹⁰⁾.

LCD 환자에서는 각막 상피가 취약해져 감염증을 합병할 위험이 있습니다. LCD1 환자에서 양측성 Mooren 궤양이 합병된 증례도 보고되었습니다⁷⁾. 또한, LCD 각막에서는 미세포자충 각막염 발병 사례가 보고되어 상피 손상에 기인한 감염 용이성이 시사됩니다⁶⁾. 각막 이영양증의 일반 인구에서 유병률은 100만 명당 897명으로 추정되며, LCD는 그중 1% 미만을 차지합니다⁶⁾.

3. 원인 및 위험 요인

유전적 원인

대부분의 각막 실질 이영양증은 TGFBI 유전자의 점돌연변이에 의해 발생합니다. 돌연변이와 해당 질환은 아래와 같습니다.

돌연변이	질환명	유전 양식
R555W	과립상 각막 이영양증 1형	AD
R124H	과립상 각막 이영양증 2형	AD
R124C	격자상 각막 이영양증 1형	AD
R124L	Reis-Bücklers 각막 이영양증	AD
R555Q	Thiel-Behnke 각막 이영양증	AD
L527R	격자상 각막 이영양증 4형	AD
Ser591Phe	변이형 LCD (후기 발현형)	AD

AD: 상염색체 우성 유전

새로운 TGFBI 돌연변이가 계속 보고되고 있습니다. 핀란드 가계에서 확인된 c.1772C>T (p.Ser591Phe) 돌연변이는 엑손 13의 FAS1-4 도메인에 위치하며, 후기 발현성 비대칭 변이형 LCD를 유발합니다 ²⁾. 이 돌연변이는 gnomAD 데이터베이스에 등록되어 있지 않으며, 여러 예측 프로그램에서 병원성으로 판정되었습니다 ²⁾. 미국 가계에서도 동일한 돌연변이가 독립적으로 확인되었습니다 ³⁾. 동일한 Ser591 위치의 다른 아미노산 치환(Ser591Tyr)은 TBCD 유사 표현형을 보이는 것으로 보고되어, 동일한 코돈의 다른 돌연변이가 다른 임상 양상을 초래할 수 있음이 입증되었습니다 ³⁾.

TGFBI 외의 다른 원인 유전자로는 CHST6 (MCD), UBIAD1 (Schnyder CD), TACSTD2 (GDLD), GSN (LCD2 / Meretoja 증후군), DCN (선천성 실질 각막 이영양증)이 있습니다.

굴절 교정 수술로 인한 위험

TGFBI 관련 각막 이영양증 환자에서 LASIK, PRK, SMILE 등의 굴절 교정 수술은 각막 침착물을 악화시키는 것으로 알려져 있습니다. GCD2 환자에서 한쪽 눈에 SMILE을 시행한 후, 수술 후 2개월에 수술 경계면에 새로운 침착물이 나타났고, 33개월 후에는 침착물의 크기, 밀도, 수가 증가했습니다 ¹⁾. TGF-β는 상처 치유에 필수적인 인자이며, 각막 상피 손상은 TGFBI 유전자를 활성화하여 TGFBIp 생성을 증가시킵니다 ¹⁾. LASIK 후 GCD1이 악화된 증례에서는 플랩 경계면에서 Masson 삼색 염색 양성의 유리질 침착물이 확인되었습니다 ⁵⁾.

Q 굴절 교정 수술(LASIK)을 받아도 괜찮습니까?

TGFBI 관련 각막 이영양증 환자의 경우 LASIK, PRK, SMILE 등의 굴절 교정 수술은 금기입니다. 수술로 인한 각막 손상이 TGF-β를 유도하여 비정상 단백질 침착을 악화시킵니다. 수술 전 가족력이 있거나 각막 혼탁이 의심되는 경우 반드시 유전자 검사를 시행해야 합니다.

4. 진단 및 검사 방법

세극등 검사

각 하위 유형에 특징적인 소견이 나타납니다. LCD에서는 격자 모양의 선상 혼탁, GCD에서는 과립상의 백색 혼탁, MCD에서는 미만성 각막 혼탁이 관찰됩니다. GCD2에서는 역조명에서 반투명 침착물과 공포(빵가루 모양)가 확인됩니다 ⁵⁾.

전안부 광간섭 단층촬영(AS-OCT)

침착물의 깊이와 범위를 정량적으로 평가할 수 있습니다. GCD2의 LASIK 후 사례에서 플랩 경계면(깊이 149μm 및 115μm)의 고반사 침착물이 관찰되었습니다 ⁵⁾. LCD에서는 실질 내 고반사 침착물이 시각화됩니다 ²⁾.

생체 공초점 현미경(IVCM)

세포 수준에서 침착물의 형태를 평가할 수 있습니다. GCD1의 LASIK 후 사례에서 기저 상피층~~보우만막에 가늘고 고반사성 침착물, 전방~~중간 실질에 사다리꼴의 고밀도 백색 침착물이 관찰되었습니다 ⁵⁾.

조직 염색

염색법	대상 침착물	해당 질환
콩고 레드 염색	아밀로이드	LCD, GDLD
매송 트리크롬 염색	히알린	GCD1, GCD2
알시안 블루 염색	GAG	MCD

편광 현미경 하에서 콩고 레드 양성 침착물은 사과 녹색 복굴절(apple green birefringence)을 나타냅니다. GCD2에서는 아밀로이드와 히알린이 모두 침착되므로 콩고 레드와 매송 트리크롬 염색 모두 양성입니다⁶⁾.

유전자 검사

확진에 유용합니다. 특히 변이형 LCD 및 비전형 사례에서는 유전자 분석이 진단의 핵심입니다²⁾³⁾. GDLD의 진단 기준에서는 유전자 검사를 다른 검사 소견과 결합함으로써 비전형 사례의 진단 정확도가 향상됩니다¹⁰⁾.

5. 표준 치료법

PTK (치료적 레이저 각막 절제술)

표층 각막 혼탁에 대한 일차 선택입니다. 엑시머 레이저로 혼탁 부위를 절제합니다. 초기 병변에는 효과적이지만 유전성 질환이므로 재발은 피할 수 없습니다.

LCD의 난치성 재발성 상피 미란에 대해 지형도 유도 경상피 PRK와 PTK를 동시 병용하는 방법이 보고되었습니다⁴⁾. 78세 남성 LCD 환자의 양안에 시행한 결과, 수술 후 3개월에 각막 미란이 소실되고 교정 시력이 우안 20/100→20/25, 좌안 20/400→20/50으로 개선되었습니다⁴⁾. 마스킹제(1% 히드록시메틸셀룰로오스)에 의한 표면 평활화와 마이토마이신 C 도포가 병용되었습니다⁴⁾.

각막 이식

혼탁의 진행 정도에 따라 표층 각막 이식(LKP), 심부 표층 각막 이식(DALK), 전층 각막 이식(PKP)이 선택됩니다. TGFBI 관련 이영양증에서는 상피 유래 침착물이 주체이므로 표층 이식이 일차 선택이지만 재발 위험은 남아 있습니다.

LASIK 후 GCD1 악화 예에 대해 펨토초 레이저 보조 봉합 불필요 표층 각막 이식(F-SALK)이 효과적이라는 보고가 있다⁵⁾. 수술 후 6개월에 이식편 투명도 4+를 유지하고, 교정 시력이 6/24에서 6/12로 개선되었다⁵⁾.

양측성 Mooren 궤양을 합병한 LCD1 증례에서는 사이클로스포린 전신 투여 하에 전층 각막 이식이 시행되었고, 수술 후 양안 모두 교정 시력 20/30을 달성했다⁷⁾. 10년 이상 경과해도 궤양 재발은 없었다⁷⁾.

GDLD의 치료

GDLD에서는 혼탁 범위에 따라 PTK 또는 각막 이식(표층, 심부 표층, 전층)이 시행된다¹⁰⁾. 유전 질환이므로 재발률이 매우 높아 여러 차례 각막 이식이 필요한 경우가 많다¹⁰⁾. 소프트 콘택트렌즈 착용으로 아밀로이드 침착 재발 억제와 수술 간격 연장을 얻을 수 있는 것으로 알려져 있다¹⁰⁾. GDLD는 2019년에 지정 희귀 난치성 질환으로 인정되었으며, 중증도 분류 III도 이상에서 의료비 지원 대상이 된다¹⁰⁾.

굴절 교정 수술의 금기

TGFBI 관련 각막 이영양증 환자에게는 LASIK, PRK, SMILE을 포함한 모든 각막 굴절 교정 수술이 금기이다¹⁾⁵⁾.

PTK (일차 선택)

적응증: 표층 혼탁, 재발성 상피 미란

장점: 최소 침습, 시력 개선 기대

과제: 유전성으로 인해 재발은 피할 수 없음. PRK 병용으로 굴절 교정과 표면 정복을 동시에 시행하는 방법도 보고됨⁴⁾

각막 이식

적응증: 진행된 혼탁, PTK로 대응 어려운 심부 병변

술식: 병변 깊이에 따라 표층, 심부 표층, 전층 중 선택

과제: 재발 위험이 남아 있습니다. GDLD에서는 여러 번의 이식이 필요한 경우가 많습니다¹⁰⁾

Q PTK를 받으면 완치됩니까?

PTK는 표층 혼탁 제거에 효과적이며 시력 개선이 기대되지만, 유전 질환이므로 수년 후 재발할 가능성이 있습니다. 재발 시에는 다시 PTK나 각막 이식을 고려합니다. 평생 정기적인 경과 관찰이 중요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

TGFBIp 단백질 이상

TGFBI 유전자가 코딩하는 TGFBIp(케라토에피텔린)는 N말단 분비 신호 서열을 가진 ECM 단백질로, 콜라겐, 피브로넥틴, 인테그린과의 상호작용을 통해 세포 부착을 매개합니다⁸⁾⁹⁾. TGFBI 돌연변이로 생성된 비정상 TGFBIp는 정상적인 분해·제거되지 않고 각막 실질 내에 축적·응집됩니다.

돌연변이 종류에 따라 침착물의 성질이 다릅니다. R124C 돌연변이에서는 아밀로이드 섬유가 형성되어 LCD의 임상 양상을 나타내고, R555W 돌연변이에서는 히알린 침착이 GCD1을 유발합니다. R124H 돌연변이(GCD2)에서는 아밀로이드와 히알린이 모두 침착되는 혼합형이 됩니다.

Rosetta 단백질 모델링

Ser591Phe 돌연변이에 대한 Rosetta 기반 구조 예측에서는 ΔG = 23.5 REU의 열역학적 불안정화가 계산되었습니다³⁾. 이는 에너지적 좌절(energetic frustration)을 반영하며, LCD 유발 돌연변이에서 공통적으로 나타나는 불안정화 패턴과 일치합니다³⁾. 동일 코돈의 다른 돌연변이(Ser591Phe vs Ser591Tyr)가 다른 표현형(LCD vs TBCD 유사)을 나타내는 것은 아미노산 치환 유형이 단백질 폴딩과 응집 기전을 결정함을 시사합니다³⁾.

굴절 교정 수술 후 악화 기전

각막 외상은 TGF-β 발현을 유도합니다¹⁾. TGF-β는 TGFBI 유전자를 활성화하여 TGFBIp 생성을 증가시킵니다. 돌연변이 TGFBIp가 과잉 생성되면 침착이 가속화됩니다. 각막 상피는 각막 실질의 각막세포보다 더 많은 TGF-β를 생성하므로, 상피 손상이 큰 수술일수록 악화가 현저해집니다¹⁾.

GCD2에서는 TGFBIp가 리소좀 기능 장애를 통해 자가포식 제거 지연을 유발한다는 보고도 있으며¹⁾, 미토콘드리아 기능 장애와 세포 산화 스트레스 증가가 TGFBIp 침착을 촉진하는 분자 기전이 시사되고 있습니다¹⁾. SMILE은 LASIK이나 PRK에 비해 상피 손상이 적으므로 GCD2의 악화가 다소 경미할 가능성이 시사되지만, 여전히 금기입니다¹⁾.

GDLD의 병태

GDLD에서는 TACSTD2 돌연변이로 인해 타이트 정션 형성 부전이 발생하여 상피 투과성이 항진됩니다. 이러한 투과성 항진으로 인해 눈물 속 단백질이 각막 실질에 침투하여 아밀로이드로 침착되는 것으로 생각됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

유전형-표현형 상관관계의 확장

TGFBI 돌연변이의 스펙트럼은 계속 확장되고 있습니다. Ser591Phe 돌연변이의 발견²⁾과 독립적 확인³⁾은 후기 발현 변이형 LCD의 유전적 다양성을 보여주었습니다. 동일한 아미노산 위치의 다른 치환이 다른 표현형을 나타낸다는 발견³⁾은 돌연변이 특이적 분자 메커니즘 규명의 길을 열어주고 있습니다.

구조생물학적 접근

Rosetta 기반 단백질 구조 예측을 통해 TGFBI 돌연변이가 단백질 안정성에 미치는 영향을 정량적으로 평가할 수 있게 되었습니다³⁾. 새로운 돌연변이의 병원성 평가 및 치료 표적 탐색에서 계산생물학적 방법의 중요성이 높아지고 있습니다.

새로운 수술 접근법

PRK+PTK 동시 병용 수술은 LCD의 난치성 상피 미란에 대한 새로운 치료 옵션으로 기대됩니다⁴⁾. 지형도 유도 수술을 통해 불규칙 각막의 교정과 혼탁 제거를 동시에 달성할 수 있습니다. LASIK 후 GCD 악화에 대한 F-SALK⁵⁾도 치료 옵션이 제한되었던 증례군에 대한 새로운 접근법입니다.

LCD에서 감염 위험의 재인식

LCD 각막에서 미세포자충 각막염의 첫 보고⁶⁾는 각막 이영양증 환자의 상피 장벽 기능 장애가 감염 위험을 높인다는 것을 다시 보여주었습니다. 치료적 각막 이식 후 재발도 보고되어 LCD 환자의 감염 관리 중요성이 인식되고 있습니다.

Q 교양적 방울 모양 각막 이영양증(GDLD)은 지정 난치병입니까?

네, GDLD는 2019년에 지정 난치병 ‘교양적 방울 모양 각막 이영양증’으로 인정되었습니다. 진단 기준에 따라 definite으로 진단되면 지정 난치병 대상이 되며, 중증도 분류 III도 이상(좋은 쪽 눈의 교정 시력으로 판정)에서 의료비 지원을 받을 수 있습니다.

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