Thiel-Behnke 각막 이영양증

한눈에 보는 포인트

1. Thiel-Behnke 각막 이영양증이란?

Thiel-Behnke 각막 이영양증(TBCD)은 벌집 모양 각막 이영양증이라고도 불리며, 상피-실질 TGFBI 관련 각막 이영양증 중 하나입니다. 상염색체 우성 유전이며, 5번 염색체 5q31에 위치한 TGFBI 유전자의 Arg555Gln(R555Q) 돌연변이가 대표적인 원인 돌연변이입니다^1,2.

TBCD는 진행성이며 양안성으로 발생합니다. 초기에는 각막 중심부의 보우만층을 침범하고, 나이가 들면서 주변부 각막과 깊은 실질로 진행합니다. 매우 드문 질환으로 유병률은 알려져 있지 않으며, 현재 문헌은 증례 시리즈나 증례 보고에 국한되어 있습니다¹.

TGFBI 관련 각막 이영양증의 분류

TGFBI 유전자의 돌연변이는 아미노산 변이 부위가 하나만 달라도 다른 임상 양상을 나타냅니다. 2015년 IC3D 개정판에서 상피-실질 TGFBI 관련 이영양증이라는 해부학적 하위 범주가 신설되었고, 2024년 IC3D Edition 3에서도 유지되었습니다^1,2.

이영양증	돌연변이
TBCD	Arg555Gln
RBCD	Arg124Leu
과립상 1형	Arg555Trp
격자상 1형	Arg124Cys

Q TBCD와 Reis-Bücklers 각막 이영양증(RBCD)의 차이점은 무엇인가요?

TBCD와 RBCD는 모두 TGFBI 유전자 돌연변이로 인한 보우만층 이영양증이며, 과거에는 혼동되었으나 Küchle 등(1995)의 광학현미경 및 전자현미경 재검토를 통해 현재는 별개의 질환으로 구분됩니다³. TBCD의 대표적인 돌연변이는 Arg555Gln이고, RBCD는 Arg124Leu입니다². 임상적으로 RBCD는 더 침습적인 경과를 보이며 불규칙하고 경계가 명확한 혼탁을 나타냅니다. TBCD는 벌집 모양의 혼탁과 톱니 모양 패턴이 특징적입니다^3,4. 전자현미경에서 TBCD는 곱슬곱슬한 콜라겐 섬유, RBCD는 막대 모양의 소체가 관찰됩니다³. 확진에는 유전자 검사가 유용합니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

통증: 소아기부터 재발성 각막 상피 미란에 동반된 통증이 나타납니다. 재발성 미란의 빈도는 나이가 들면서 감소합니다.
시력 저하: 나이가 들면서 각막 혼탁이 증가하여 시력 장애로 진행됩니다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

벌집 모양 각막 혼탁: 초기에는 보우만층에 고립된 점상 혼탁이 나타나며, 점차 대칭적인 상피하 벌집 모양 혼탁으로 진행됩니다. 성인에서는 혼탁이 표층에서 심층으로 진행되고 주변부 각막까지 미칩니다^1,3.
톱니 모양 패턴: 전안부 OCT에서 보우만층에 중등도 반사의 톱니 모양 패턴(sawtooth pattern)이 관찰됩니다. 이는 RBCD의 경계가 뚜렷한 고반사 띠와 대조적이며 TBCD의 특징적인 소견입니다⁴.
각막 표면의 불규칙한 융기: 세극등 현미경으로 각막 표면의 불규칙성이 관찰됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

원인

TGFBI 유전자는 세포 이동, 부착, 분화 및 성장에 관여하는 TGFβ 유도 단백질(케라토에피텔린)을 코딩합니다. Arg555Gln 돌연변이로 생성된 케라토에피텔린이 응집 단백질이 되어 각막 조직 내에 비정상적으로 침착되는 것으로 생각됩니다².

TBCD에서 가장 흔한 돌연변이는 Arg555Gln이지만, Met502Val/Arg555Gln 및 Gly623_His626del과 같은 다른 돌연변이도 보고되었습니다².

유전 양식

상염색체 우성 유전입니다. 돌연변이를 가진 부모로부터 50%의 확률로 자녀에게 유전됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

영상 검사

세극등현미경 검사: 벌집 모양의 상피하 혼탁을 확인합니다. 초기에는 고립된 반점 모양의 혼탁으로 나타납니다¹.

전안부 OCT: Bowman막 상피 쪽으로 뻗어 있는 중등도 반사의 톱니 패턴(sawtooth pattern)을 보입니다. 경계가 불명확하다는 점에서 RBCD의 경계가 명확한 고반사 띠와 구별되며, 생체 내 비침습적 감별에 유용합니다⁴.

공초점 현미경: Bowman층 및 상피 내의 불규칙한 반사성 침착물을 묘사합니다¹.

병리 및 유전자 검사

전자 현미경: 곱슬 콜라겐 섬유(curly collagen fiber)는 TBCD에 특이적인(pathognomonic) 소견입니다. RBCD에서는 막대 모양체(rod-shaped body)가 관찰되어 감별됩니다³.

유전자 검사: TGFBI 유전자의 Arg555Gln 돌연변이를 확인합니다. 확진에 가장 유용합니다^1,2.

광학 현미경: Bowman층이 섬유세포성 판누스(pannus)로 대체되며, Masson 삼색 염색에서 양성을 보입니다³.

감별 진단

RBCD와의 감별이 가장 중요하며, 임상 양상이 유사하므로 유전자 검사가 필수적입니다. 격자 모양 각막 이영양증 1형은 아밀로이드 침착으로 인한 선상 혼탁을 보이고, 과립 모양 각막 이영양증 1형은 유리질 과립상 혼탁을 보입니다. 둘 다 TGFBI 유전자 돌연변이이지만 돌연변이 부위가 다릅니다.

Q 곱슬 콜라겐 섬유(curly collagen fiber)란 무엇인가요?

곱슬 콜라겐 섬유는 TBCD에서 전자 현미경으로 관찰되는 특이적인 소견입니다. 정상 콜라겐 섬유와 다른 형태를 보이며 TBCD 조직 내에 축적됩니다. RBCD에서는 막대 모양체(rod-shaped body)가 특이적 소견이며, 이 전자 현미경 소견의 차이가 두 질환의 감별에 도움이 됩니다. 그러나 전자 현미경 검사는 임상적으로 쉽지 않으므로, 실제 확진에는 TGFBI 유전자 검사가 권장됩니다.

5. 표준 치료법

TBCD에 대한 최적의 치료법에 대한 합의는 이루어지지 않았습니다.

보존적 치료

재발성 각막 상피 미란에 대해 빈번한 인공눈물 점안, 고장성 식염수 점안, 그리고 치료용 콘택트렌즈를 이용한 보호를 시행합니다.

PTK (치료적 레이저 각막 절제술)

PTK는 초기 치료의 첫 번째 선택입니다. 각막 혼탁을 제거하고 시력을 개선합니다. Hieda 등(2013)의 유전자 확진 TBCD 5명 10안의 중기 성적에서 평균 logMAR BCVA가 -0.55 개선되었고, 중기적으로 안정적인 시력과 각막 투명성이 얻어졌다고 보고되었습니다. 그러나 PTK 후 재발이 발생하며, 동 보고에서 10안 중 5안에서 중심부 표층 혼탁의 재발이 인정되었고, 이 중 4안에서 2단계 이상의 시력 저하를 동반했습니다⁵. 1회 PTK로 약 50 μm의 각막 실질을 절제하므로 시행 횟수에 제한이 있습니다².

각막 이식술

PTK 후 재발을 반복하는 예에서는 혼탁의 깊이에 따라 표층 각막 이식술 또는 심층 각막 이식술의 적응이 됩니다. 각막 이식 후에도 숙주 각막 상피로 덮인 이식편 실질 표층에서 재발할 가능성이 있습니다. 재발을 반복하여 실질 심층에 침착이 생긴 경우에는 전층 각막 이식술이 필요합니다^1,2.

보우만층 이식

최근, 공여자의 보우만층을 이식하는 보우만층 온레이 이식이 유망한 외과적 중재로 보고되었습니다. 기존의 층판 각막 이식보다 침습성이 낮고, 수용자의 각막 조직을 많이 보존하면서 재발이나 이식편 합병증의 위험을 줄이는 장점이 있습니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

케라토에피텔린의 이상 침착

TGFBI 유전자의 산물인 케라토에피텔린은 유전자 변이로 인해 응집 단백질이 되어 각막 조직 내에 침착됩니다. 변이마다 다른 응집체를 형성하므로, 같은 TGFBI 유전자 변이일지라도 임상 양상이 다릅니다. TBCD에서는 곱슬 콜라겐 섬유(curly collagen fiber)로 침착되고, RBCD에서는 막대 모양체(rod-shaped body)로 침착됩니다^2,3.

자가포식의 장애

자가포식의 장애가 각막 섬유아세포에서 돌연변이 TGFBI 단백질의 축적을 초래한다는 가설이 제기되었습니다. 정상적으로 불필요한 단백질은 자가포식에 의해 분해되지만, 이 기전이 장애되면 이상 단백질이 축적되어 각막 혼탁이 진행된다고 생각됩니다².

조직학적 소견

상피 세포층의 두께는 불균일해지고, 상피 기저 세포층의 일부 결손이 인정됩니다. 상피와 실질 사이에 섬유성 조직이 톱니 모양으로 형성됩니다. 보우만막은 섬유세포성 판누스로 대체되며, Masson 삼색 염색에서 양성을 나타냅니다³.

Q PTK 후 재발률은 얼마나 되나요?

PTK 후 재발은 피할 수 없지만, 그 시기는 돌연변이가 동형접합인지 이형접합인지에 따라 다릅니다. Hieda 등의 유전자 확진 TBCD 5명 10안 연구에서 평균 logMAR BCVA가 -0.55 개선된 반면, 10안 중 5안에서 중심부 표층 혼탁 재발이 관찰되었고, 이 중 4안에서 2단계 이상의 시력 저하가 발생했습니다⁵. 이형접합체에서는 재발까지의 경과가 비교적 완만하여 재치료가 필요한 경우가 적습니다. 반면 동형접합체에서는 수술 후 1~2년 내에 재발하여 반복적인 PTK나 각막 이식이 필요한 경우가 많습니다². 재발은 PTK 후 상피 재생면, 즉 상피와 실질이 접하는 면에서 발생합니다.

8. 참고 문헌

Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414. PMCID: PMC10906208. doi:10.1097/ICO.0000000000003420. PubMed
Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, et al. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. Ocul Surf. 2014;12(4):234-251. PMID: 25284770. doi:10.1016/j.jtos.2013.12.002. PubMed
Küchle M, Green WR, Völcker HE, Barraquer J. Reevaluation of corneal dystrophies of Bowman’s layer and the anterior stroma (Reis-Bücklers and Thiel-Behnke types): a light and electron microscopic study of eight corneas and a review of the literature. Cornea. 1995;14(4):333-354. PMID: 7671605. doi:10.1097/00003226-199507000-00001. PubMed
Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Yokogawa H, Sugiyama K. In vivo Imaging of Reis-Bücklers and Thiel-Behnke Corneal Dystrophies Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Ophthalmol. 2020;14:2601-2607. PMID: 32982153. PMCID: PMC7490037. doi:10.2147/OPTH.S265136. PubMed
Hieda O, Kawasaki S, Wakimasu K, Yamasaki K, Inatomi T, Kinoshita S. Clinical outcomes of phototherapeutic keratectomy in eyes with Thiel-Behnke corneal dystrophy. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):66-72.e1. PMID: 22967865. doi:10.1016/j.ajo.2012.06.022. PubMed