유전성 안질환의 유전 상담(Genetic Counseling for Hereditary Eye Diseases)

한눈에 보는 핵심 포인트

이 질환의 핵심

• 유전 상담은 정확한 유전 정보를 제공하고 환자와 가족이 스스로 결정하도록 돕는 의료 서비스이다.
• 유전 양식에는 상염색체 우성, 상염색체 열성, X-연관, 모계 유전(미토콘드리아)의 4가지가 있으며, 재발 위험은 다르다.
• 유전성 안질환은 선천성 시각장애의 약 43%를 차지하며, 망막색소변성증의 유병률은 약 1/4,000~1/5,000이다²⁾.
• 유전자 검사(PCR법, 생거법, NGS)를 시행하기 전에는 서면 동의가 필수이다.
• 논문에서 변이로 기재된 설명의 약 30%는 실제로는 다형성이므로, 변이를 해석할 때 신중한 판단이 필요하다.
• RPE65 변이에 의한 유전성 망막 이영양증에서는 유전자 치료제 voretigene neparvovec의 유효성과 안전성이 RCT에서 입증되었다⁶⁾.
• 망막색소변성, 선천 녹내장, 젤라틴성 방울형 각막이영양증은 난치성 질환으로 지정되어 있으며 의료비 지원 대상이 된다.

1. 유전성 안질환의 유전 상담이란

유전 상담은 ‘올바른 유전 정보를 제공하는 것’을 목적으로 하는 의료 서비스이다. 환자와 가족에게 유전 질환의 진단, 유전 양식, 재발 위험, 이용 가능한 검사, 치료법에 대한 정보를 제공하고, 스스로 결정할 수 있도록 돕는다. 이 정의는 국제적으로도 공유되며, 유전 상담의 세 가지 축은 ‘정보 제공’, ‘심리적 지원’, ‘의사결정 지원’³⁾이다.

유전성 안질환은 선천성 시각장애의 약 43%를 차지한다¹⁾. 자녀에서 염색체 이상이 나타나는 빈도는 약 0.51%이다. 적녹색각 이상은 남성 약 5%, 여성 약 0.2%에서 나타나는 가장 흔한 유전성 안질환 중 하나이다. 망막색소변성의 유병률은 약 1/4,0001/5,000으로, 시각장애의 주요 원인 질환 중 하나이다²⁾.

유전 상담의 대상은 유전성 질환 환자 본인뿐 아니라, 발병 가능성이 있는 가족과 앞으로의 자녀에게 유전될 것을 걱정하는 보인자도 포함된다. 안과 의사는 진단을 맡는 동시에 유전 전문의와 인증 유전상담사와 협력하여 정보를 제공하는 역할을 한다.

Q 유전 상담은 어디에서 받을 수 있나요?

A

대학병원이나 중핵병원의 유전자 진료 부문, 또는 인증 유전상담사가 근무하는 시설에서 받을 수 있다. 일본 유전상담학회와 일본인류유전학회의 인증 유전상담사 명단을 참고하면 시설을 찾을 수 있다. 난병정보센터 웹사이트에서도 상담처 안내를 제공한다.

2. 유전 양식과 주요 유전성 안질환

스타가르트병(STGD1)의 안저 사진, 안저 자가형광, OCT 영상

Fujinami K, et al. Br J Ophthalmol. 2024 Apr 8; 108(4):495-505. Figure 1. PMCID: PMC10958310. License: CC BY 4.0.

스타가르트병(STGD1)의 전형적인 다중모달 영상: 컬러 안저 사진에서는 망막색소상피 수준의 황백색 반점과 황반 위축이 보이고(A), 안저 자가형광에서는 황반의 저형광 영역과 주변의 비정상 형광이 보이며(B), SD-OCT에서는 외망막층과 RPE의 현저한 소실 및 반점에 대응하는 고반사 병소가 보인다(C). 이는 본문 “2. 유전 양식과 주요 유전성 안질환”에서 다루는 스타가르트병(ABCA4 유전자 변이에 의한 상염색체 열성 망막 이영양증)에 해당한다.

유전 양식은 유전 상담의 핵심 정보이며, 네 가지 주요 양식으로 분류된다.

상염색체 우성 유전

발병 조건: 한쪽 대립유전자에 변이(이형접합)가 있으면 발병한다.

가계도 특징: 환자가 세대를 이어 연속적으로 나타난다.

재발 위험: 환자가 자녀에게 물려줄 확률은 50%이다.

주의점: 침투율이 100%가 아니면 세대가 건너뛰어 보일 수 있다.

상염색체 열성 유전

발병 조건: 두 대립유전자 모두에 변이(동형접합 또는 복합 이형접합)가 있을 때 발병한다.

가계도 특징: 환자가 형제자매 사이에서 나타난다. 부모는 보통 보인자(이형접합)이다.

재발 위험: 두 보인자에게서 태어난 아이의 발병 확률은 25%이다.

최근 경향: 사촌 결혼이 줄면서 복합 이형접합자의 비율이 증가하고 있다.

X연관 유전

발병 조건: 환자의 대부분은 남성(반접합체)이다.

여성의 경우: X 염색체가 2개이므로, 한쪽에 변이가 있으면 보인자가 된다.

가계도 특징: 환자가 남성에 치우치며, 어머니에서 아들로 전달된다.

재발 위험: 보인자 어머니의 아들이 발병할 확률은 50%이다.

모계 유전(미토콘드리아 유전)

특징: 정자의 미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 수정 시 거의 모두 분해된다. 따라서 어머니에게서만 자녀에게 전달된다.

대표 질환: Leber 유전성 시신경병증(LHON).

X연관과의 감별점: 여성 환자도 나타난다는 점이 다르다.

이형질성: 정상 mtDNA와 변이 mtDNA가 함께 있으면 표현형에 차이가 생긴다.

주요 유전성 안질환 목록

부위	질환명	유전 형태	원인 유전자
각막	젤라틴성 방울형 각막이영양증	상염색체 열성	TACSTD2 (1p)
각막	과립상·격자상·아벨리노 각막이영양증	상염색체 우성	TGFBI (5q)
수정체	선천백내장	상염색체 우성(복수 유전자)	—
수정체	마르판 증후군	상염색체 우성	FBN1 (15q)
망막	망막색소변성	상염색체 우성, 상염색체 열성, X-연관	100개 이상의 원인 유전자2)
망막	스타르가르트병	상염색체 열성	ABCA4 (1p)
망막	소년성 망막분리증	X연관	RS1 (Xp)
망막	망막모세포종	상염색체 우성	RB1 (13q)
시신경	레버 유전성 시신경병증	모계 유전(mtDNA)	—
시신경	상염색체 우성 시신경 위축	상염색체 우성	OPA1 (3q)
색각	적녹색 색각 이상	X연관 유전	—

Q 부모가 유전성 안질환이 있는 경우, 자녀에게 유전될 확률은 얼마나 되나요?

A

유전 방식에 따라 다릅니다. 상염색체 우성 유전에서는 영향을 받은 부모로부터 자녀에게 전달될 확률이 50%입니다. 상염색체 열성 유전에서는 부모가 모두 보인자일 때 자녀가 발병할 확률이 25%입니다. X연관 유전에서는 보인자인 어머니의 아들이 발병할 확률이 50%이며, 모계 유전(미토콘드리아)에서는 어머니가 환자이거나 보인자인 경우 모든 자녀에게 전달될 수 있습니다. 개별 상황은 유전 전문의 또는 공인 유전상담사와 상담하는 것이 권장됩니다.

3. 유전성 안질환의 원인과 위험 요인

유전성 안질환의 발생 기전은 유전 변이가 단백질 기능에 미치는 영향의 종류에 따라 분류됩니다.

• 하플로부족증(haploinsufficiency): 한쪽 대립유전자의 기능 상실만으로도 표현형이 나타난다. 선천 무홍채증(PAX6 변이)이 대표적이다. 정상 대립유전자 1개만으로는 정상적인 조직 형성에 필요한 유전자 산물을 충분히 만들 수 없다.
• 우성 음성 효과(dominant negative effect): 변이 단백질이 정상 단백질의 기능을 경쟁적으로, 그리고 구조적으로 억제한다. 마판 증후군(FBN1 변이)에서는 변이 fibrillin-1 분자가 세포외기질 형성을 방해한다.
• 미토콘드리아 변이: Leber 유전성 시신경병증(LHON)에서는 11778, 3460, 14484의 세 점 돌연변이가 전체 변이의 약 90%를 차지한다. 에너지 생성 장애로 망막신경절세포가 손상된다.
• de novo 변이: 부모에게는 없고 난자 또는 정자 형성 과정에서 새로 생기는 변이이다. CRX 변이로 인한 레버 선천성 흑암시가 대표적이다. 가계도에 다른 환자가 없는 산발 사례로도 나타날 수 있다.
• 복합 이형접합체: 상염색체 열성 질환에서 두 대립유전자에 서로 다른 변이가 생기는 형태이다. 최근 사촌혼이 줄어들면서 동형접합체보다 복합 이형접합체의 비율이 증가하고 있다.
• 단친성 이염색체성: 같은 염색체 두 개를 한쪽 부모로부터만 물려받고, 다른 쪽 부모의 염색체는 없는 현상이다. 겉보기에는 산발 사례로 나타날 수 있다¹⁰⁾.

망막색소변성을 일으키는 원인 유전자는 100개 이상이 확인되었으며, 같은 표현형이라도 여러 서로 다른 유전자가 원인이 될 수 있다²⁾. 이러한 유전적 다양성은 진단을 어렵게 한다.

4. 유전 상담의 실제와 유전자 검사

망막색소변성증(RPGR 변이) 가계도와 안저 사진

Liu X, Jia R, Meng X, et al. Analysis of RPGR gene mutations in 41 Chinese families affected by X-linked inherited retinal dystrophy. Front Genet. 2022;13:999695. Figure 1. PMID: 36276946; PMCID: PMC9582779; DOI: 10.3389/fgene.2022.999695. License: CC BY 4.0.

X-연관 망막색소변성(RPGR 변이: c.3001G>T 및 c.2730_2731del)을 가진 두 가계의 가계도와 안저 사진. 가계도는 표준 기호(채워진 사각형은 영향을 받은 남성, 점선 원은 보인자 여성을 의미)를 사용해 유전 양식을 보여 주며, 대응하는 안저 사진은 진행된 골침상 색소침착과 망막 위축을 보인다. 이는 본문 ‘4. 유전 상담의 실제와 유전자 검사’에서 다루는 가계도(pedigree) 작성과 유전 양식 판정에 해당한다.

사전 준비와 시행 절차

유전 상담을 적절히 시행하려면 다음과 같은 준비가 필요하다.

1. 가계도(pedigree) 작성: 최소 3세대에 걸친 가족력을 듣고 가계도로 기록한다. 세로 및 가로 방향의 환자 분포를 통해 유전 양식을 추정할 수 있다.
2. 유전 양식 추정: 가계도와 표현형을 바탕으로 상염색체 우성, 상염색체 열성, X-연관, 모계 유전 중 어느 것인지 추정한다.
3. 유전자 검사 설명과 서면 동의 획득: 환자의 유전 정보를 조사하기 전에 검사 의미와 문제점을 충분히 설명하고 서면 동의를 받아야 한다.
4. DNA 검사 결과의 익명화와 정보 관리: 연결 가능한 익명화를 통해 개인정보를 보호한다.
5. 우연히 발견된 소견에 대한 대응 방침을 사전에 결정: 검사 전에 생명과 관련된 중대한 우연 소견이 나왔을 때의 고지 방침을 환자와 확인해 둔다.

유전자 검사의 종류

검사 종류	대상	특징
PCR법＋생거법	단일 유전자 변이 검색	정확도가 높음. 알려진 변이 부위 확인에 적합
패널 검사(타깃 시퀀싱)	특정 질환 관련 유전자군	망막질환 관련 유전자를 한꺼번에 검사. 진단률이 높다5)
엑솜 분석(NGS)	전체 엑손 영역	알려지지 않은 변이를 검출. 질환 원인 유전자가 많을 때 유효
전장 유전체 분석(WGS)	전체 게놈 영역	기존의 표적 NGS 검사보다 진단률이 더 높을 수 있다13)

유전성 망막 디스트로피에서는 RPE65 유전자 변이로 인한 질환이 의심되며, 유전자 치료 적응 여부 판단을 돕는 목적 등 조건을 충족하는 일부 검사는 보험 진료로 시행할 수 있다⁴⁾.

변이의 해석과 주요 데이터베이스

변이를 해석할 때는 신중한 판단이 필요하다. 논문에 “변이”로 실린 설명의 약 30%는 다형성(정상 변이)인 것으로 알려져 있다. 일반적으로 정상인의 약 100명 중 1명 이상에서 나타나는 염기서열 변화는 다형성으로 보아야 한다.

주요 데이터베이스로는 다음이 사용된다.

• OMIM(Online Mendelian Inheritance in Man): 유전 질환과 유전자의 종합 데이터베이스
• GeneReviews: 질환별 유전 상담 정보를 제공
• RetNet(Retinal Information Network): 망막 질환에 특화된 유전자 데이터베이스

Q 유전자 검사 비용은 보험 적용이 되나요?

A

일부 유전성 안질환에서는 치료 적응 여부를 판단하거나 지정된 시설 기준을 충족하는 경우, 보험 진료로 유전학적 검사를 받을 수 있다. 다만 검사 종류와 대상 질환에 따라 적용 여부가 다르므로, 진료받는 기관에서 확인이 필요하다. 보험 적용이 되지 않는 검사는 본인 부담 진료가 될 수 있다. 난치병 지정 질환(망막색소변성증 등)에서는 난치병 의료비 지원제도를 통한 경제적 지원도 이용할 수 있을 가능성이 있다⁴⁾.

5. 유전 상담 체계와 치료의 전망

시행 체계와 윤리적 배려

유전 상담을 시행할 때는 유전 전문의와 공인 유전 상담사와의 협력이 이상적이다. 대학병원에서는 윤리위원회 심사가 필요할 수 있다. 유전 정보는 환자 본인뿐 아니라 가족에게도 영향을 미칠 수 있으므로, 정보 취급에 특별한 배려가 필요하다. 유전 정보에 근거한 부당한 차별을 막기 위한 사회적 논의도 진행되고 있다⁸⁾.

지정 난치병과 의료비 지원

다음 유전성 안질환은 난치병으로 지정되어 의료비 지원 대상이 된다.

• 망막색소변성
• 선천녹내장
• 젤라틴성 방울형 각막이영양증

난치병 환자는 의료비 본인 부담이 경감된다. 외래·입원·조제를 합산한 월별 상한액이 설정되어 있으며, 소득에 따른 구분이 적용된다.

유전자 치료의 현황

RPE65 유전자 변이에 의한 유전성 망막이영양증에 대한 유전자 치료제 voretigene neparvovec은 AAV2 벡터를 사용한 망막하 투여 제제이다. 무작위 대조시험에서 유효성과 안전성이 확인되었다⁶⁾. 치료 적응증을 판단하려면 유전자 검사로 병형을 확정해야 한다.

안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 치료에 대해서는, CEP290 변이가 원인인 Leber 선천성 맹점 10형(LCA10)에 대한 제제의 유리체내 투여가 임상시험에서 연구되고 있다⁹⁾.

iPS 세포를 이용한 자가 망막색소상피세포 이식은 노인성 황반변성에 대한 재생의료로 연구가 진행되고 있다⁷⁾. 유전성 망막질환과는 다른 분야의 연구이지만, 망막 세포치료의 실제 사례로 주목받고 있다.

유전 상담을 받을 곳 찾기

유전 상담은 전국의 대학병원과 유전자 진료 부서가 있는 병원에서 받을 수 있다. 아래가 참고가 된다.

• 일본유전상담학회: 공인 유전상담사가 있는 기관 정보를 공개합니다
• 난치병정보센터: 지정 난치질환에 대한 상담 창구를 안내합니다
• 안과 전문의가 근무하는 대학병원의 유전자진료부와 안과 외래에서도 상담할 수 있습니다

Q 지금 유전자 치료를 받을 수 있나요?

A

RPE65 변이에 의한 유전성 망막이상에서는 voretigene neparvovec의 유효성과 안전성이 RCT에서 입증되었습니다⁶⁾. 치료 적응증을 확인하려면 유전자 검사로 질환 유형을 확정해야 합니다. CEP290 변이가 있는 LCA10에서는 ASO 제제의 유리체내 주입이 임상시험에서 연구되고 있습니다⁹⁾.

6. 유전의 기본 메커니즘

멘델 유전과 그 예외

상염색체 우성, 상염색체 열성, X연관 유전은 멘델의 법칙을 따릅니다. 다만 다음 요인들로 인해 단순한 예측이 어려워질 수 있습니다.

• 불완전 침투율(penetrance): 변이를 가지고 있어도 모두가 발병하는 것은 아닙니다. 침투율이 낮으면 세대를 건너뛰어 나타날 수 있어 가계도만으로 유전 양식을 추정하기 어려워집니다.
• 표현도(expressivity): 같은 변이 유전자를 가진 가족 사이에서도 증상의 정도가 다를 수 있습니다.
• 기능획득 변이(gain-of-function): 변이 단백질이 새로운 해로운 기능을 획득하는 기전입니다. 일반적인 우성 음성 효과와는 다릅니다.

미토콘드리아 유전의 특징

미토콘드리아는 세포질에 존재하며, 어머니의 난자에서 유래한 mtDNA만 자녀에게 전달된다. mtDNA는 한 세포당 수천 개의 사본이 존재하며, 변이 mtDNA와 정상 mtDNA가 함께 존재하는 상태(헤테로플라스미, heteroplasmy)가 생길 수 있다. 헤테로플라스미의 비율이 높을수록 증상은 더 심한 경향이 있다. Leber 유전 시신경병증(LHON)에서는 11778번(가장 많음), 3460번, 14484번의 3가지 변이가 전체 변이의 약 90%를 차지한다.

단친성 이배체와 산발 사례

단친성 이배체는 한 쌍의 염색체를 같은 부모에게서 모두 받고, 다른 한쪽 부모의 염색체는 갖지 않는 상태를 말한다. 상염색체 열성 질환의 보인자에게서 태어난 아이는 다른 쪽 부모가 보인자가 아니더라도 발병할 수 있어, 겉보기에는 산발 사례처럼 보일 수 있다¹⁰⁾. de novo 변이와 복합 이형접합체와 함께, 가족력이 없더라도 유전성 질환을 고려해야 한다.

7. 최신 연구와 향후 전망

환자분께: 반드시 읽어 주십시오

아래 내용은 현재 연구 단계이거나 개발 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닌 내용이 포함되어 있습니다. 앞으로의 의료 발전에 대한 참고 정보입니다.

• CEP290 변이가 있는 LCA10에서는 ASO 치료를 통한 스플라이싱 교정이 임상시험에서 연구되고 있다⁹⁾.
• CRISPR/Cas9을 이용한 유전자 편집 치료 후보 EDIT-101은 LCA10형(CEP290 변이)을 대상으로 전임상 개발이 보고되었다¹¹⁾.
• 착상 전 유전학 검사(PGT-M)는 상염색체 우성 및 열성 유전 질환을 대상으로 시행할 수 있으며, 윤리적 틀 안에서 검토될 수 있다¹²⁾.
• 전장 유전체 시퀀싱(WGS)은 유전성 망막 질환에서 기존의 표준 유전학 검사보다 분자 진단률을 높일 가능성이 있는 것으로 나타났다¹³⁾.
• 인공지능(AI)을 활용한 유전자 변이의 병원성 예측 도구가 개발되고 있으며, 변이 해석의 정확도 향상이 기대된다.

8. 참고문헌

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2. Hartong DT, Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet. 2006;368(9549):1795-1809.

3. National Society of Genetic Counselors’ Definition Task Force, Resta R, Biesecker BB, Bennett RL, Blum S, Hahn SE, Strecker MN, Williams JL. A new definition of Genetic Counseling: National Society of Genetic Counselors’ Task Force report. J Genet Couns. 2006;15(2):77-83. doi:10.1007/s10897-005-9014-3. PMID:16761103.

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