Tư vấn di truyền là một dịch vụ y tế nhằm mục đích «cung cấp thông tin di truyền chính xác». Dịch vụ này cung cấp cho bệnh nhân và gia đình thông tin về chẩn đoán, kiểu di truyền, nguy cơ tái phát, các xét nghiệm hiện có và phương pháp điều trị của bệnh di truyền, đồng thời hỗ trợ họ tự ra quyết định. Định nghĩa này cũng được quốc tế công nhận, và ba trụ cột của tư vấn di truyền là «cung cấp thông tin», «hỗ trợ tâm lý» và «hỗ trợ ra quyết định»3).
Các bệnh mắt di truyền chiếm khoảng 43% các trường hợp suy giảm thị lực bẩm sinh1). Tần suất bất thường nhiễm sắc thể ở con cái khoảng 0,5–1%. Rối loạn nhìn màu đỏ-xanh là một trong những bệnh mắt di truyền thường gặp nhất, xuất hiện ở khoảng 5% nam giới và 0,2% nữ giới. Tỷ lệ hiện mắc của thoái hóa sắc tố võng mạc khoảng 1/4.000 đến 1/5.000, và đây là một trong những nguyên nhân chính gây suy giảm thị lực2).
Đối tượng của tư vấn di truyền không chỉ là chính bệnh nhân mắc bệnh di truyền, mà còn bao gồm các thành viên gia đình có thể mắc bệnh và những người mang gen lo lắng về việc truyền bệnh cho con trong tương lai. Bác sĩ nhãn khoa, trong khi đảm nhiệm chẩn đoán, cũng phối hợp với bác sĩ chuyên khoa di truyền và tư vấn viên di truyền được chứng nhận để cung cấp thông tin.
Có thể được thực hiện tại khoa di truyền của bệnh viện đại học hoặc bệnh viện đầu mối, hoặc tại cơ sở có tư vấn viên di truyền được chứng nhận. Có thể tìm cơ sở bằng cách tham khảo danh sách tư vấn viên di truyền được chứng nhận của Hội Tư vấn Di truyền Nhật Bản và Hội Di truyền Người Nhật Bản. Trang web của Trung tâm Thông tin Bệnh Nan y cũng cung cấp hướng dẫn nơi tư vấn.
Kiểu di truyền là thông tin cốt lõi trong tư vấn di truyền và được phân thành bốn kiểu chính.
Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường
Điều kiện khởi phát: Bệnh xuất hiện khi có đột biến ở một alen (trạng thái dị hợp).
Đặc điểm phả hệ: Các thành viên bị bệnh xuất hiện ở các thế hệ liên tiếp.
Nguy cơ tái phát: Xác suất truyền sang con là 50%.
Lưu ý: Nếu độ thấm không phải 100%, có thể có hiện tượng bỏ qua một thế hệ.
Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường
Điều kiện khởi phát: Bệnh xuất hiện khi cả hai alen đều bị đột biến (đồng hợp hoặc dị hợp tử kép).
Đặc điểm phả hệ: Các thành viên bị bệnh xuất hiện giữa các anh chị em ruột. Cha mẹ thường là người mang gen bệnh (dị hợp).
Nguy cơ tái phát: Xác suất mắc bệnh ở con của hai người mang gen bệnh là 25%.
Xu hướng gần đây: Do hôn nhân giữa anh em họ ngày càng ít, tỷ lệ dị hợp tử kép đã tăng lên.
Di truyền liên kết X
Điều kiện khởi phát: Phần lớn bệnh nhân là nam (bán hợp tử).
Ở nữ giới: Vì có hai nhiễm sắc thể X, nếu một nhiễm sắc thể bị đột biến thì sẽ trở thành người mang gen bệnh.
Đặc điểm phả hệ: Người mắc bệnh chủ yếu là nam giới, và bệnh được truyền từ mẹ sang con trai.
Nguy cơ tái phát: Xác suất con trai của người mẹ mang gen bệnh mắc bệnh là 50%.
Di truyền theo dòng mẹ (di truyền ty thể)
Đặc điểm: DNA ty thể (mtDNA) của tinh trùng gần như bị phân hủy hoàn toàn khi thụ tinh. Vì vậy, bệnh chỉ được truyền từ mẹ sang con.
Bệnh tiêu biểu: Bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber (LHON).
Điểm phân biệt với di truyền liên kết X: Khác ở chỗ cũng có thể gặp bệnh nhân nữ.
Dị hợp thể ty thể: Khi mtDNA bình thường và mtDNA đột biến cùng tồn tại, kiểu hình sẽ khác nhau.
| Vị trí | Tên bệnh | Kiểu di truyền | Gen gây bệnh |
|---|---|---|---|
| giác mạc | loạn dưỡng giác mạc dạng giọt gelatin | lặn trên nhiễm sắc thể thường | TACSTD2 (1p) |
| giác mạc | loạn dưỡng giác mạc dạng hạt, dạng mạng và Avellino | trội trên nhiễm sắc thể thường | TGFBI (5q) |
| thủy tinh thể | đục thủy tinh thể bẩm sinh | trội trên nhiễm sắc thể thường (nhiều gen) | — |
| thể thủy tinh | hội chứng Marfan | trội trên nhiễm sắc thể thường | FBN1 (15q) |
| võng mạc | viêm võng mạc sắc tố | trội trên nhiễm sắc thể thường, lặn trên nhiễm sắc thể thường và liên kết X | hơn 100 gen gây bệnh2) |
| võng mạc | bệnh Stargardt | lặn trên nhiễm sắc thể thường | ABCA4 (1p) |
| võng mạc | bệnh tách lớp võng mạc ở trẻ vị thành niên | liên kết X | RS1 (Xp) |
| võng mạc | u nguyên bào võng mạc | trội trên nhiễm sắc thể thường | RB1 (13q) |
| dây thần kinh thị giác | bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber | di truyền theo dòng mẹ (mtDNA) | — |
| dây thần kinh thị giác | teo thị thần kinh trội trên nhiễm sắc thể thường | trội trên nhiễm sắc thể thường | OPA1 (3q) |
| thị giác màu | rối loạn thị giác đỏ-xanh lá | liên kết với nhiễm sắc thể X | — |
Kiểu di truyền khác nhau. Với di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, khả năng truyền từ cha hoặc mẹ bị bệnh sang con là 50%. Với di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, nếu cả hai cha mẹ đều là người mang gen, khả năng con mắc bệnh là 25%. Với di truyền liên kết nhiễm sắc thể X, con trai của người mẹ mang gen có 50% khả năng mắc bệnh, và với di truyền theo dòng mẹ (ty thể), nếu người mẹ mắc bệnh hoặc là người mang gen, bệnh có thể truyền cho tất cả con. Với từng trường hợp cụ thể, nên trao đổi với bác sĩ chuyên khoa di truyền hoặc chuyên viên tư vấn di truyền được chứng nhận.
Cơ chế khởi phát của bệnh mắt di truyền được phân loại theo kiểu tác động mà đột biến gen gây ra lên chức năng protein.
Đã xác định được hơn 100 gen gây bệnh võng mạc sắc tố, và ngay cả cùng một kiểu hình cũng có thể do nhiều gen khác nhau gây ra2). Sự đa dạng di truyền này khiến việc chẩn đoán trở nên khó khăn.
Để thực hiện tư vấn di truyền phù hợp, cần chuẩn bị những điều sau.
| Loại xét nghiệm | Đối tượng | Đặc điểm |
|---|---|---|
| PCR và giải trình tự Sanger | Tìm biến thể ở một gen đơn lẻ | Độ chính xác cao. Phù hợp để xác nhận các vị trí đột biến đã biết |
| Xét nghiệm panel (giải trình tự mục tiêu) | Nhóm gen liên quan đến các bệnh cụ thể | Sàng lọc đồng thời các gen liên quan đến bệnh võng mạc. Tỷ lệ chẩn đoán cao5) |
| Phân tích exome (NGS) | Toàn bộ vùng exon | Phát hiện các biến thể chưa biết. Hữu ích khi có nhiều gen gây bệnh |
| Phân tích toàn bộ hệ gen (WGS) | Toàn bộ hệ gen | Có thể có tỷ lệ chẩn đoán cao hơn các xét nghiệm NGS nhắm mục tiêu hiện có13) |
Trong loạn dưỡng võng mạc di truyền, khi nghi ngờ bệnh do đột biến gen RPE65, và trong các trường hợp như nhằm hỗ trợ quyết định chỉ định liệu pháp gen, một số xét nghiệm đáp ứng điều kiện có thể được thực hiện như dịch vụ y tế được bảo hiểm chi trả4).
Cần thận trọng khi diễn giải biến thể. Người ta biết rằng khoảng 30% các mô tả được công bố là “biến thể” trong các bài báo thực ra là đa hình (biến thể bình thường). Nói chung, những thay đổi trình tự base xuất hiện ở 1 người trở lên trong mỗi 100 người khỏe mạnh nên được xem là đa hình.
Các cơ sở dữ liệu chính được sử dụng gồm sau đây.
Ở một số bệnh mắt di truyền, xét nghiệm di truyền có thể được thực hiện như dịch vụ y tế được bảo hiểm chi trả khi xác định chỉ định điều trị và đáp ứng các tiêu chí của cơ sở được chỉ định. Tuy nhiên, việc có được chi trả hay không phụ thuộc vào loại xét nghiệm và bệnh được xét, vì vậy cần xác nhận tại cơ sở khám chữa bệnh. Các xét nghiệm không được bảo hiểm chi trả có thể phải tự thanh toán. Đối với các bệnh khó chữa được chỉ định (như viêm sắc tố võng mạc), cũng có thể có hỗ trợ tài chính thông qua chế độ trợ cấp chi phí y tế cho bệnh khó chữa được chỉ định4).
Khi thực hiện tư vấn di truyền, lý tưởng nhất là phối hợp với bác sĩ chuyên khoa di truyền và chuyên viên tư vấn di truyền được chứng nhận. Ở bệnh viện đại học, có thể cần được hội đồng đạo đức thẩm định. Vì thông tin di truyền có thể ảnh hưởng không chỉ đến người bệnh mà còn đến các thành viên gia đình, cần đặc biệt cẩn trọng trong việc xử lý thông tin. Cuộc thảo luận xã hội về việc ngăn chặn sự phân biệt đối xử không công bằng dựa trên thông tin di truyền cũng đang được thúc đẩy8).
Các bệnh mắt di truyền sau đây được chỉ định là bệnh hiếm và đủ điều kiện nhận hỗ trợ chi phí y tế.
Ở bệnh nhân mắc bệnh hiếm, phần chi phí y tế phải tự trả được giảm. Có mức trần hằng tháng cho tổng chi phí khám ngoại trú, nhập viện và thuốc kê đơn, và áp dụng các mức theo thu nhập.
Thuốc liệu pháp gen voretigene neparvovec cho loạn dưỡng võng mạc di truyền do đột biến gen RPE65 là một chế phẩm dùng tiêm dưới võng mạc với vector AAV2. Hiệu quả và độ an toàn đã được xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng6). Việc quyết định chỉ định điều trị đòi hỏi phải xác định loại bệnh bằng xét nghiệm gen.
Đối với liệu pháp oligonucleotide kháng nghĩa (ASO), việc tiêm nội nhãn một chế phẩm dành cho chứng amaurosis bẩm sinh Leber тип 10 (LCA10) do đột biến CEP290 gây ra đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng9).
Ghép tự thân tế bào biểu mô sắc tố võng mạc bằng tế bào iPS đang được nghiên cứu như một liệu pháp tái tạo cho thoái hóa hoàng điểm do tuổi tác7). Mặc dù đây là một lĩnh vực khác với bệnh võng mạc di truyền, nó được chú ý như một ví dụ thực tế về liệu pháp tế bào võng mạc.
Ở loạn dưỡng võng mạc di truyền do đột biến RPE65, hiệu quả và độ an toàn của voretigene neparvovec đã được chứng minh trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng6). Để xác định có phù hợp điều trị hay không, cần xác định loại bệnh bằng xét nghiệm gen. Ở LCA10 có đột biến CEP290, tiêm nội nhãn các chế phẩm ASO đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng9).
Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, lặn trên nhiễm sắc thể thường và liên kết X tuân theo các quy luật của Mendel. Tuy nhiên, các yếu tố sau có thể khiến việc dự đoán đơn giản trở nên khó khăn.
Ty thể nằm trong bào tương, và chỉ mtDNA có nguồn gốc từ trứng của người mẹ được truyền sang con. Mỗi tế bào có hàng nghìn bản sao mtDNA, và có thể xảy ra tình trạng mtDNA đột biến và mtDNA bình thường cùng tồn tại (heteroplasmy). Tỷ lệ heteroplasmy càng cao thì triệu chứng thường càng nặng. Ở bệnh mù thần kinh thị giác di truyền Leber (LHON), ba biến thể—11778 (thường gặp nhất), 3460 và 14484—chiếm khoảng 90% tổng số biến thể.
Đơn thân lưỡng bội là tình trạng cả hai nhiễm sắc thể của một cặp đều đến từ cùng một người cha hoặc mẹ, không có nhiễm sắc thể từ người còn lại. Trẻ sinh ra từ một người mang bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường có thể mắc bệnh ngay cả khi người còn lại không phải là người mang gen, nên trông như một trường hợp lẻ tẻ10). Cùng với đột biến de novo và dị hợp tử kép, cần nghĩ đến bệnh di truyền ngay cả khi không có tiền sử gia đình.
