Genetik danışmanlık, «doğru genetik bilgi sağlamak» amacıyla verilen bir sağlık hizmetidir. Hastalara ve ailelerine genetik hastalıkların tanısı, kalıtım şekli, tekrarlama riski, उपलब्ध testler ve tedavi seçenekleri hakkında bilgi verir ve bağımsız karar vermeyi destekler. Bu tanım uluslararası düzeyde de kabul görmektedir ve genetik danışmanlığın üç ayağı «bilgi sağlama», «psikolojik destek» ve «karar verme desteği»dir3).
Kalıtsal göz hastalıkları, doğuştan görme bozukluklarının yaklaşık %43’ünü oluşturur1). Çocuklarda kromozom anomalisi görülme sıklığı yaklaşık %0,5-1’dir. Kırmızı-yeşil renk görme bozukluğu, erkeklerin yaklaşık %5’inde ve kadınların yaklaşık %0,2’sinde görülen en yaygın kalıtsal göz hastalıklarından biridir. Retinitis pigmentosa’nın prevalansı yaklaşık 1/4.000 ile 1/5.000 arasındadır ve görme bozukluğunun başlıca nedenlerinden biridir2).
Genetik danışmanlık yalnızca kalıtsal hastalığı olan hastayı değil, hastalığı geliştirebilecek aile bireylerini ve bunu gelecekteki çocuklarına aktarmaktan endişe duyan taşıyıcıları da kapsar. Göz hekimi, tanıyı koyarken genetik uzmanları ve sertifikalı genetik danışmanlarla işbirliği yaparak bilgi sağlar.
Üniversite hastanelerinin veya merkez hastanelerin genetik bölümlerinde ya da sertifikalı genetik danışmanların bulunduğu kurumlarda alınabilir. Japon Genetik Danışmanlık Derneği ve Japon İnsan Genetiği Derneği’nin sertifikalı genetik danışman listelerine bakılarak kurumlar bulunabilir. Nanbyo Bilgi Merkezi’nin web sitesi de danışmanlık yerleri hakkında bilgi sağlar.
Kalıtım paterni, genetik danışmanlıkta temel bir bilgidir ve dört ana paterne ayrılır.
Otozomal dominant kalıtım
Ortaya çıkma koşulu: Hastalık, tek bir allelde mutasyon olduğunda ortaya çıkar (heterozigot durum).
Soy ağacı özellikleri: Etkilenen bireyler ardışık nesillerde görülür.
Yineleme riski: Bir çocuğa geçirme olasılığı %50’dir.
Not: Penetrans %100 değilse bir nesil atlanmış gibi görünebilir.
Otozomal resesif kalıtım
Ortaya çıkma koşulu: Her iki allel de mutasyona uğradığında hastalık ortaya çıkar (homozigot veya bileşik heterozigot).
Soy ağacı özellikleri: Etkilenen bireyler kardeşler arasında görülür. Ebeveynler genellikle taşıyıcıdır (heterozigot).
Yineleme riski: İki taşıyıcıdan doğan bir শিশekte hastalık olasılığı %25’tir.
Son eğilim: Kuzen evliliklerinin azalması nedeniyle bileşik heterozigotların oranı artmıştır.
X’e bağlı kalıtım
Ortaya çıkma koşulu: Hastaların çoğu erkektir (hemizigot).
Kadınlarda: İki X kromozomu olduğu için, bunlardan birinde mutasyon olursa taşıyıcı olur.
Aile ağacı özellikleri: Etkilenenler daha çok erkeklerdir ve aktarım anneden oğula olur.
Yeniden görülme riski: Taşıyıcı bir annenin oğlunun etkilenme olasılığı %50’dir.
Anne tarafından kalıtım (mitokondriyal kalıtım)
Özellik: Spermdeki mitokondriyal DNA (mtDNA), döllenme sırasında neredeyse tamamen parçalanır. Bu nedenle yalnızca anneden çocuğa aktarılır.
Örnek hastalık: Leber herediter optik nöropati (LHON).
X’e bağlı kalıtımdan farkı: Fark, kadın hastaların da görülmesidir.
Heteroplazmi: Normal mtDNA ile mutasyonlu mtDNA bir arada bulunduğunda fenotip değişkenlik gösterir.
| Bölge | Hastalık adı | Kalıtım modeli | Nedensel gen |
|---|---|---|---|
| kornea | jelatin damla tipi kornea distrofisi | otozomal resesif | TACSTD2 (1p) |
| kornea | granüler, kafes ve Avellino kornea distrofisi | otozomal dominant | TGFBI (5q) |
| lens | konjenital katarakt | otozomal dominant (birden fazla gen) | — |
| lens | Marfan sendromu | otozomal dominant | FBN1 (15q) |
| retina | retinitis pigmentosa | otozomal dominant, otozomal resesif ve X’e bağlı | 100’den fazla sorumlu gen2) |
| retina | Stargardt hastalığı | otozomal resesif | ABCA4 (1p) |
| retina | juvenil retinoskizis | X’e bağlı | RS1 (Xp) |
| retina | retinoblastom | otozomal dominant | RB1 (13q) |
| optik sinir | Leber kalıtsal optik nöropatisi | maternal kalıtım (mtDNA) | — |
| optik sinir | otozomal dominant optik atrofi | otozomal dominant | OPA1 (3q) |
| renk görme | kırmızı-yeşil renk görme eksikliği | X’e bağlı | — |
Kalıtım modeli farklıdır. Otozomal dominant kalıtımda, etkilenmiş bir ebeveynden çocuğa geçme olasılığı %50’dir. Otozomal resesif kalıtımda, her iki ebeveyn de taşıyıcıysa çocuğun hastalığı geliştirme olasılığı %25’tir. X’e bağlı kalıtımda, taşıyıcı bir annenin oğlunun etkilenme olasılığı %50’dir ve anne yoluyla kalıtımda (mitokondriyal), anne hasta ya da taşıyıcıysa tüm çocuklara geçebilir. Bireysel durumlar için genetik uzmanına veya sertifikalı genetik danışmana başvurulması önerilir.
Kalıtsal göz hastalıklarının ortaya çıkış mekanizmaları, genetik varyantın protein işlevi üzerindeki etkisinin türüne göre sınıflandırılır.
Retinitis pigmentosa için 100’den fazla neden gen tanımlanmıştır ve aynı fenotip bile çok sayıda farklı gen tarafından oluşturulabilir2). Bu genetik çeşitlilik tanıyı zorlaştırır.
Genetik danışmanlığı uygun şekilde uygulamak için aşağıdaki hazırlıklar gerekir.
| Test türü | Hedef | Özellikler |
|---|---|---|
| PCR yöntemi + Sanger dizilemesi | Tek bir gende mutasyon taraması | Yüksek doğruluk. Bilinen mutasyon bölgelerini doğrulamak için uygundur |
| Panel testi (hedefe yönelik dizileme) | Belirli hastalıklarla ilişkili gen grubu | Retina hastalıklarıyla ilişkili genlerin toplu taranması. Tanı oranı yüksektir5) |
| Ekzom analizi (NGS) | Tüm ekzon bölgeleri | Bilinmeyen varyantları saptar. Hastalığa neden olan çok sayıda gen olduğunda etkilidir |
| Tüm genom analizi (WGS) | Tüm genom | Mevcut hedefli NGS testlerine göre daha yüksek tanı oranına sahip olabilir13) |
Kalıtsal retina distrofisinde, RPE65 gen mutasyonuna bağlı bir hastalıktan şüphelenildiğinde ve gen tedavisine uygunluğun belirlenmesine yardımcı olmak gibi amaçlarla, koşulları karşılayan bazı testler sigorta kapsamındaki sağlık hizmeti olarak yapılabilir4).
Varyantların yorumlanmasında dikkatli değerlendirme gerekir. Makalelerde “varyant” olarak yayımlanan açıklamaların yaklaşık %30’unun aslında polimorfizm (normal varyant) olduğu bilinmektedir. Genel olarak, sağlıklı her 100 kişiden 1 veya daha fazlasında görülen baz dizisi değişiklikleri polimorfizm olarak değerlendirilmelidir.
Aşağıdaki başlıca veri tabanları kullanılır.
Bazı kalıtsal göz hastalıklarında, tedavi endikasyonu belirlendiğinde ve belirlenmiş kurum kriterleri karşılandığında genetik test sigorta kapsamındaki sağlık hizmeti olarak alınabilir. Ancak kapsam, testin türüne ve ilgili hastalığa göre değişir; bu nedenle başvurulan kurumda teyit edilmesi gerekir. Sigorta kapsamına girmeyen testler cepten ödemeli olabilir. Belirlenmiş güç tedavi edilen hastalıklarda (örneğin retinitis pigmentosa) bu tür hastalıklar için tıbbi gider destek sistemi aracılığıyla mali destek de sağlanabilir4).
Genetik danışmanlık yürütülürken, genetik uzmanı ve sertifikalı genetik danışman ile iş birliği ideal kabul edilir. Üniversite hastanelerinde etik kurul incelemesi gerekebilir. Genetik bilgi yalnızca hastayı değil, aile üyelerini de etkileyebileceği için, bu bilgilerin yönetiminde özel dikkat gerekir. Genetik bilgiye dayalı haksız ayrımcılığın önlenmesine ilişkin toplumsal tartışmalar da ilerlemektedir8).
Aşağıdaki kalıtsal göz hastalıkları nadir hastalık olarak belirlenmiştir ve tıbbi gider desteğinden yararlanabilir.
Nadir hastalığı olan hastalarda tıbbi giderlerin cepten ödenen kısmı azaltılır. Ayaktan tedavi, yatış ve ilaçlar için birlikte hesaplanan aylık bir üst sınır belirlenmiştir ve gelire göre kategoriler uygulanır.
RPE65 gen mutasyonlarına bağlı kalıtsal retina distrofisi için gen tedavisi ilacı voretigene neparvovec, AAV2 vektörü kullanılan subretinal uygulamalı bir preparattır. Etkinlik ve güvenlilik randomize kontrollü çalışmalarda doğrulanmıştır6). Tedavi endikasyonunun belirlenmesi için genetik test ile hastalık tipinin doğrulanması gerekir.
Antisens oligonükleotid (ASO) tedavisi açısından, CEP290 mutasyonlarının neden olduğu Leber konjenital amaurozu tip 10 (LCA10) için bir preparatın intravitreal uygulaması klinik çalışmalarda araştırılmaktadır9).
iPS hücreleri kullanılarak yapılan otolog retinal pigment epiteli hücre nakli, yaşa bağlı makula dejenerasyonu için rejeneratif tıp olarak araştırılmaktadır7). Kalıtsal retina hastalıklarından ayrı bir alan olsa da, retina hücre tedavisinin somut bir örneği olarak dikkat çekmektedir.
RPE65 mutasyonuna bağlı kalıtsal retinal distrofi için voretigene neparvovec’in etkililiği ve güvenliği RKT’lerde6) gösterilmiştir. Tedavi uygunluğunu doğrulamak için, hastalık tipinin genetik testle belirlenmesi gerekir. CEP290 mutasyonlu LCA10’da ASO preparatlarının intravitreal enjeksiyonu klinik çalışmalarda araştırılmaktadır9).
Otozomal dominant, otozomal resesif ve X’e bağlı kalıtım Mendel yasalarına uyar. Ancak aşağıdaki faktörler basit tahmini zorlaştırabilir.
Mitokondriler sitoplazmada bulunur ve çocuğa yalnızca annenin yumurtasından gelen mtDNA aktarılır. Her hücrede binlerce mtDNA kopyası vardır ve mutasyona uğramış mtDNA ile normal mtDNA’nın birlikte bulunduğu bir durum (heteroplazmi) ortaya çıkabilir. Heteroplazmi oranı ne kadar yüksekse, belirtiler genellikle o kadar ağır olur. Leber herediter optik nöropatisinde (LHON), 11778 (en sık), 3460 ve 14484 olmak üzere üç varyant tüm varyantların yaklaşık %90’ını oluşturur.
Tek ebeveynli disomi, bir kromozom çiftinin her iki kromozomunun da aynı ebeveynden alınması ve diğer ebeveyne ait kromozomun bulunmaması durumudur. Otozomal resesif bir hastalığın taşıyıcısından doğan bir çocuk, diğer ebeveyn taşıyıcı olmasa bile hastalığa yakalanabilir ve bu durum görünüşte sporadik bir olgu gibi olabilir10). De novo varyantlar ve bileşik heterozigotlarla birlikte, aile öyküsü olmasa bile kalıtsal hastalık düşünülmelidir.
