الإرشاد الوراثي هو خدمة طبية تهدف إلى «تقديم معلومات وراثية صحيحة». وهو يزوّد المرضى وأسرهم بمعلومات عن تشخيص الأمراض الوراثية، ونمط الوراثة، وخطر التكرار، والفحوصات المتاحة، وطرق العلاج، ويدعم اتخاذ القرار بشكل مستقل. هذا التعريف معتمد دولياً أيضاً، وترتكز أركان الإرشاد الوراثي الثلاثة على «تقديم المعلومات» و«الدعم النفسي» و«دعم اتخاذ القرار»3).
تمثل أمراض العين الوراثية نحو 43% من ضعف البصر الخلقي1). وتبلغ نسبة حدوث الشذوذات الصبغية لدى الأبناء نحو 0.5–1%. ويُعدّ اضطراب تمييز الأحمر والأخضر أحد أكثر أمراض العين الوراثية شيوعاً، إذ يظهر لدى نحو 5% من الذكور و0.2% من الإناث. وتبلغ نسبة انتشار اعتلال الشبكية الصباغي نحو 1/4,000 إلى 1/5,000، وهو أحد الأسباب الرئيسية لضعف البصر2).
لا يقتصر الإرشاد الوراثي على المريض المصاب بالمرض الوراثي نفسه، بل يشمل أيضاً أفراد الأسرة الذين قد يُصابون به، وحاملي الطفرات القلقين بشأن انتقاله إلى أطفالهم مستقبلاً. ويتولى طبيب العيون التشخيص، وفي الوقت نفسه يعمل بالتعاون مع أطباء الوراثة والمستشارين الوراثيين المعتمدين لتقديم المعلومات.
Qأين يمكن الحصول على الإرشاد الوراثي؟
A
يمكن الحصول عليه في أقسام الطب الوراثي في المستشفيات الجامعية أو المستشفيات المركزية، أو في المؤسسات التي يعمل فيها مستشارون وراثيون معتمدون. ويمكن العثور على المؤسسات بالرجوع إلى قوائم المستشارين الوراثيين المعتمدين لدى الجمعية اليابانية للإرشاد الوراثي والجمعية اليابانية للوراثة البشرية. كما يوفّر موقع مركز معلومات الأمراض الصعبة إرشادات حول أماكن الاستشارة.
صور لقاع العين، والتألق الذاتي لقاع العين، وصور OCT لمرض ستارغاردت (STGD1)
Fujinami K, et al. Br J Ophthalmol. 2024 Apr 8; 108(4):495-505. Figure 1. PMCID: PMC10958310. License: CC BY 4.0.
الصور متعددة الوسائط النموذجية لمرض ستارغاردت (STGD1): تُظهر صورة قاع العين الملونة بقعًا صفراء مائلة إلى البياض عند مستوى ظهارة الصبغة الشبكية وضمورًا بقعيًا (A)، وتُظهر التألق الذاتي لقاع العين منطقة بقعية منخفضة التألق مع تألق غير طبيعي حولها (B)، ويُظهر SD-OCT فقدانًا واضحًا في الطبقات الخارجية للشبكية وRPE، مع بؤر عالية الانعكاس توافق البقع (C). وينطبق ذلك على مرض ستارغاردت (ديستروفية شبكية متنحية جسدية ناجمة عن طفرات جين ABCA4) الذي تناوله قسم «2. أنماط الوراثة وأهم أمراض العين الوراثية».
نمط الوراثة هو معلومة أساسية في الاستشارة الوراثية، ويُصنَّف إلى أربعة أنماط رئيسية.
الوراثة الجسمية السائدة
شرط الظهور: يظهر المرض مع حدوث طفرة في أليل واحد (حالة متغاير الزيجوت).
خصائص شجرة العائلة: يظهر المصابون في أجيال متتالية.
خطر التكرار: احتمال انتقاله إلى الطفل هو 50%.
ملاحظة: إذا لم تكن النفاذية 100%، فقد يحدث تخطٍّ جيلٍ ما.
الوراثة الجسمية المتنحية
شرط الظهور: يظهر المرض عندما يكون كلا الأليلين متحوّرَين (متماثل الزيجوت أو متغاير الزيجوت المركب).
خصائص شجرة العائلة: يظهر المصابون بين الأشقاء. ويكون الوالدان عادة حاملين (متغايرَي الزيجوت).
خطر التكرار: احتمال الإصابة عند طفلين من حاملين هو 25%.
الاتجاه الحديث: مع قلة زواج الأقارب، زادت نسبة متغايري الزيجوت المركب.
الوراثة المرتبطة بالكروموسوم X
شرط الظهور: معظم المرضى ذكور (نصف متماثلي اللواقح).
النساء: لأن لديهن كروموسومين X، فإن حدوث طفرة في أحدهما يجعلهن حاملات.
خصائص شجرة النسب: يتركز المصابون في الذكور، وتنتقل من الأم إلى الابن.
خطر التكرار: احتمال إصابة ابن الأم الحاملة هو 50%.
الوراثة الأمومية (وراثة الميتوكوندريا)
الخصيصة: يتحلل الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) في الحيوان المنوي تقريبًا بالكامل عند الإخصاب. لذلك ينتقل من الأم إلى الطفل فقط.
Qإذا كان لدى أحد الوالدين مرض عيني وراثي، فما احتمال انتقاله إلى الطفل؟
A
يختلف نمط الوراثة. في الوراثة السائدة الجسدية، تبلغ احتمالية انتقالها من أحد الوالدين المصاب إلى الطفل 50%. في الوراثة المتنحية الجسدية، إذا كان كلا الوالدين حاملين، فإن احتمال إصابة الطفل بالمرض هو 25%. في الوراثة المرتبطة بالكروموسوم X، تبلغ احتمالية إصابة الابن لأم حاملة 50%، وفي الوراثة الأمومية (الميتوكوندرية)، إذا كانت الأم مصابة أو حاملة فقد ينتقل إلى جميع الأبناء. بالنسبة للحالات الفردية، يُنصح باستشارة اختصاصي الوراثة أو مستشار وراثي معتمد.
تُصنَّف آليات حدوث أمراض العين الوراثية بحسب نوع التأثير الذي تُحدثه الطفرة الجينية في وظيفة البروتين.
قصور الأحادية الجينية (haploinsufficiency): يظهر النمط الظاهري عند فقدان وظيفة أليل واحد فقط. ومن الأمثلة النموذجية انعدام القزحية الخلقي (طفرة PAX6). لا يستطيع أليل طبيعي واحد توفير كمية منتج الجين اللازمة لتكوين الأنسجة بشكل طبيعي.
التأثير السلبي السائد (dominant negative effect): يثبط البروتين المتحوّر وظيفة البروتين الطبيعي بشكل تنافسي وبنيوي. في متلازمة مارفان (طفرة FBN1)، تعيق جزيئات الفيبريلين-1 المتحوّرة تكوّن المصفوفة خارج الخلية.
الطفرات الميتوكوندرية: في اعتلال العصب البصري الوراثي لليبر (LHON)، تمثل الطفرات النقطية الثلاث 11778 و3460 و14484 نحو 90% من جميع الطفرات. يؤدي اضطراب إنتاج الطاقة إلى تلف خلايا العقد الشبكية.
الطفرات الجديدة (de novo): طفرات غير موجودة لدى الوالدين وتظهر حديثًا أثناء تكوّن البويضة أو الحيوان المنوي. ومن الأمثلة النموذجية عمى ليبر الخِلقي الناجم عن طفرات CRX. وقد تظهر أيضًا كحالات منفردة عندما لا يكون هناك أي شخص آخر مصاب في شجرة العائلة.
المتغاير الزيجوت المركب: في الأمراض الجسمية المتنحية، تكون هذه حالة تحدث فيها طفرتان مختلفتان في الأليلين. ومع الانخفاض الأخير في زواج الأقارب، ازدادت نسبة المتغاير الزيجوت المركب مقارنةً بالمتماثل الزيجوت.
ازدواج أحادي الأصل: ظاهرة تُورَّث فيها نسختا الكروموسوم نفسه من أحد الوالدين فقط، بينما يفتقد الكروموسوم القادم من الوالد الآخر. وقد تظهر على أنها حالة متفرقة ظاهريًا10).
تم تحديد أكثر من 100 جينًا مسببًا لاعتلال الشبكية الصباغي، وحتى النمط الظاهري نفسه قد تسببه جينات مختلفة كثيرة2). هذا التنوع الجيني يجعل التشخيص صعبًا.
4. الجوانب العملية للاستشارة الوراثية والفحص الجيني
شجرة نسب وصورة لقاع العين لعائلة مصابة باعتلال الشبكية الصباغي (طفرة RPGR)
Liu X, Jia R, Meng X, et al. Analysis of RPGR gene mutations in 41 Chinese families affected by X-linked inherited retinal dystrophy. Front Genet. 2022;13:999695. Figure 1. PMID: 36276946; PMCID: PMC9582779; DOI: 10.3389/fgene.2022.999695. License: CC BY 4.0.
شجرات النسب وصور قاع العين لعائلتين تعانيان من اعتلال الشبكية الصباغي المرتبط بالكروموسوم X (متغيرات RPGR: c.3001G>T وc.2730_2731del). تستخدم شجرات النسب رموزًا قياسية (مربعات ممتلئة للذكور المصابين، ودوائر منقطة للإناث الحاملات) لعرض نمط الوراثة، وتُظهر صور قاع العين المقابلة تصبغًا عظميًّا شوكيًّا متقدمًا وضمور الشبكية. وهذا يتوافق مع إنشاء شجرة النسب وتحديد نمط الوراثة اللذين تناولهما قسم «4. الممارسة العملية للإرشاد الوراثي والاختبار الوراثي».
لإجراء الإرشاد الوراثي بشكل مناسب، يلزم التحضير التالي.
إنشاء شجرة النسب (pedigree): أخذ التاريخ العائلي لثلاثة أجيال على الأقل وتسجيله في شكل شجرة نسب. يمكن من خلال التوزع العمودي والأفقي للمصابين استنتاج نمط الوراثة.
تقدير نمط الوراثة: بالاعتماد على شجرة النسب والنمط الظاهري، يُستدل على ما إذا كان النمط جسميًا سائدًا أو جسميًا متنحيًا أو مرتبطًا بالكروموسوم X أو وراثة أمومية.
شرح الاختبار الوراثي والحصول على موافقة خطية: قبل فحص المعلومات الوراثية للمريض، يجب تقديم شرح كافٍ عن أهمية الاختبار ومشكلاته، والحصول على موافقة خطية.
إخفاء هوية نتائج اختبار DNA وإدارة المعلومات: حماية الخصوصية من خلال إخفاء هوية قابل للربط.
تحديد سياسة التعامل مع النتائج العرضية مسبقًا: التأكد مع المريض قبل الاختبار من سياسة الإبلاغ إذا تم اكتشاف نتائج عرضية خطيرة قد تهدد الحياة.
فحص جماعي للجينات المرتبطة بأمراض الشبكية. معدل تشخيص مرتفع5)
تحليل الإكسوم (NGS)
جميع مناطق الإكسون
يكشف المتغيرات غير المعروفة. مفيد عندما يكون هناك عدد كبير من الجينات المسببة للمرض
تحليل الجينوم الكامل (WGS)
الجينوم بالكامل
قد يكون معدل التشخيص فيه أعلى من اختبارات NGS الموجهة الحالية13)
في الحثل الشبكي الوراثي، عندما يُشتبه بمرض ناجم عن طفرة في جين RPE65، وفي حالات مثل المساعدة في تحديد ملاءمة العلاج الجيني، يمكن إجراء بعض الفحوصات التي تستوفي الشروط ضمن الرعاية المشمولة بالتأمين4).
يتطلب تفسير المتغيرات حكماً حذراً. ومن المعروف أن نحو 30% من الأوصاف المنشورة على أنها «متغيرات» في المقالات هي في الواقع تعددات شكلية (متغيرات طبيعية). وبشكل عام، يجب التعامل مع تغيّرات تسلسل القواعد التي تظهر لدى شخص واحد أو أكثر من كل 100 شخص سليم على أنها تعددات شكلية.
تُستخدم قواعد البيانات الرئيسية التالية.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): قاعدة بيانات شاملة للأمراض والجينات الوراثية
GeneReviews: يوفّر معلومات الإرشاد الوراثي لكل مرض
RetNet (Retinal Information Network): قاعدة بيانات جينية متخصصة بأمراض الشبكية
Qهل تُغطّى تكلفة الفحص الجيني بالتأمين؟
A
في بعض أمراض العين الوراثية، يمكن إجراء الفحص الجيني ضمن الرعاية المشمولة بالتأمين عندما يتم تحديد ملاءمة العلاج واستيفاء معايير المنشأة المحددة. غير أن مدى التغطية يختلف بحسب نوع الفحص والمرض المستهدف، لذا يجب التأكد من المنشأة التي ستراجعها. أما الفحوصات غير المشمولة بالتأمين فقد تكون على نفقة المريض. وفي الأمراض المحددة كأمراض يصعب علاجها (مثل التهاب الشبكية الصباغي)، قد يكون الدعم المالي متاحاً أيضاً عبر نظام دعم النفقات الطبية للأمراض المحددة كأمراض يصعب علاجها4).
عند تقديم الإرشاد الوراثي، يُعد التعاون مع طبيب مختص بالوراثة ومستشار وراثي معتمد أمراً مثالياً. وفي المستشفيات الجامعية قد تكون مراجعة لجنة الأخلاقيات مطلوبة. ولأن المعلومات الوراثية قد تؤثر في المريض نفسه وفي أفراد الأسرة أيضاً، يلزم التعامل معها بعناية خاصة. كما يتقدم النقاش المجتمعي بشأن منع التمييز غير العادل القائم على المعلومات الوراثية8).
الأمراض العينية الوراثية التالية مُدرجة كأمراض نادرة وتكون مؤهلة للحصول على دعم التكاليف الطبية.
التنكس الصباغي للشبكية
الجلوكوما الخلقية
حثل القرنية الجيلاتيني الشبيه بالقطرات
يخفَّض العبء المالي المباشر على المرضى المصابين بالأمراض النادرة. ويُحدَّد سقف شهري لمجموع تكاليف العيادات الخارجية والاستشفاء وصرف الأدوية، مع تطبيق فئات بحسب الدخل.
دواء العلاج الجيني voretigene neparvovec لاعتلال الشبكية الوراثي الناتج عن طفرات جين RPE65 هو مستحضر يُعطى تحت الشبكية باستخدام ناقل AAV2. وقد تأكدت الفعالية والسلامة في تجارب عشوائية مضبوطة6). ويستلزم تحديد ملاءمة العلاج تأكيد نوع المرض عبر الفحص الجيني.
أما بالنسبة لعلاج الأليغونوكليوتيدات المضادة للمعنى (ASO)، فتُدرَس في التجارب السريرية الإعطاء داخل الجسم الزجاجي لمستحضر مخصص لعمى ليبر الخلقي من النوع 10 (LCA10) الناتج عن طفرات CEP2909).
يجري البحث في زرع خلايا الظهارة الصباغية الشبكية الذاتية باستخدام خلايا iPS بوصفه علاجًا تجديديًا للتنكس البقعي المرتبط بالعمر7). ورغم أنه مجال مختلف عن أمراض الشبكية الوراثية، فإنه يلفت الانتباه بوصفه مثالًا عمليًا على علاج خلايا الشبكية.
Qهل العلاج الجيني متاح الآن؟
A
في الاعتلال الشبكي الوراثي الناتج عن طفرة RPE65، أُثبتت فعالية voretigene neparvovec وسلامته في تجارب عشوائية مضبوطة6). ولتأكيد ملاءمة العلاج، يلزم تحديد نوع المرض بواسطة الفحص الجيني. وفي LCA10 المصحوب بطفرة CEP290، تُدرَس حقنة داخل الجسم الزجاجي من مستحضرات ASO في التجارب السريرية9).
تتبع الوراثة الجسمية السائدة، والجسمية المتنحية، والمرتبطة بالكروموسوم X قوانين مندل. لكن قد تجعل العوامل التالية التنبؤ البسيط صعبًا.
النفاذية (penetrance): حتى مع وجود الطفرة، لا يُصاب جميع الأشخاص بالمرض. وعندما تكون النفاذية منخفضة، قد تتخطى الصفة أجيالًا، مما يصعّب استنتاج نمط الوراثة من شجرة العائلة.
شدة التعبير (expressivity): حتى بين أفراد العائلة الذين يحملون الجين نفسه المتحوّر، قد تختلف شدة الأعراض.
طفرة اكتساب الوظيفة (gain-of-function): آلية يكتسب فيها البروتين المتحوّر وظيفة ضارة جديدة. وهذا يختلف عن التأثير السلبي السائد المعتاد.
توجد الميتوكوندريا في السيتوبلازم، ولا يُورَّث إلى الطفل سوى mtDNA القادم من بويضة الأم. يوجد في كل خلية آلاف النسخ من mtDNA، وقد توجد حالة يختلط فيها mtDNA المتحوّر مع mtDNA الطبيعي (heteroplasmy). وكلما ارتفعت نسبة heteroplasmy كانت الأعراض أشد عادةً. في اعتلال العصب البصري الوراثي لليبر (LHON)، تشكّل ثلاثة تغيّرات—11778 (الأكثر شيوعًا)، و3460، و14484—نحو 90% من جميع التغيّرات.
الازدواج الأحادي الأبوي هو حالة يُورَّث فيها الكروموسومان في الزوج من الأب نفسه أو الأم نفسها، من دون كروموسوم من الوالد الآخر. قد يُصاب طفل وُلد لحامل لمرض جسمي متنحٍ حتى لو لم يكن الوالد الآخر حاملًا، فتبدو الحالة على أنها حالة متفرقة ظاهريًا10). وإلى جانب الطفرات الجديدة ومتغايرات الزيجوت المركبة، يجب التفكير في الأمراض الوراثية حتى عند عدم وجود تاريخ عائلي.
Solebo AL, Teoh L, Rahi J. Epidemiology of blindness in children. Arch Dis Child. 2017;102(9):853-857. doi:10.1136/archdischild-2016-310532.
Hartong DT, Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet. 2006;368(9549):1795-1809.
National Society of Genetic Counselors’ Definition Task Force, Resta R, Biesecker BB, Bennett RL, Blum S, Hahn SE, Strecker MN, Williams JL. A new definition of Genetic Counseling: National Society of Genetic Counselors’ Task Force report. J Genet Couns. 2006;15(2):77-83. doi:10.1007/s10897-005-9014-3. PMID:16761103.
Consugar MB, Navarro-Gomez D, Place EM, Bujakowska KM, Sousa ME, Fonseca-Kelly ZD, Taub DG, Janessian M, et al. Panel-based genetic diagnostic testing for inherited eye diseases is highly accurate and reproducible, and more sensitive for variant detection, than exome sequencing. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2015;17(4):253-261. doi:10.1038/gim.2014.172. PMID:25412400; PMCID:PMC4572572.
Russell S, Bennett J, Wellman JA, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England). 2017;390(10097):849-860. doi:10.1016/S0140-6736(17)31868-8. PMID:28712537; PMCID:PMC5726391.
Mandai M, Watanabe A, Kurimoto Y, et al. Autologous induced stem-cell-derived retinal cells for macular degeneration. N Engl J Med. 2017;376(11):1038-1046. PMID: 28296613. doi:10.1056/NEJMoa1608368.
Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, Ho AC, Charng J, Garafalo AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nature medicine. 2019;25(2):225-228. doi:10.1038/s41591-018-0295-0. PMID:30559420.
Robinson WP. Mechanisms leading to uniparental disomy and their clinical consequences. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. 2000;22(5):452-9. PMID:10797485.
Maeder ML, Stefanidakis M, Wilson CJ, Baral R, Barrera LA, Bounoutas GS, et al. Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10. Nature medicine. 2019;25(2):229-233. doi:10.1038/s41591-018-0327-9. PMID:30664785.
De Wert G, Dondorp W, Shenfield F, Devroey P, Tarlatzis B, Barri P, Diedrich K, Provoost V, et al. ESHRE task force on ethics and Law22: preimplantation genetic diagnosis. Human reproduction (Oxford, England). 2014;29(8):1610-7. doi:10.1093/humrep/deu132. PMID:24927929.
Ellingford JM, Barton S, Bhaskar S, Williams SG, Sergouniotis PI, O’Sullivan J, et al. Whole Genome Sequencing Increases Molecular Diagnostic Yield Compared with Current Diagnostic Testing for Inherited Retinal Disease. Ophthalmology. 2016;123(5):1143-50. doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.009. PMID:26872967; PMCID:PMC4845717.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
