El asesoramiento genético es un servicio médico cuyo objetivo es proporcionar información genética correcta. Ofrece a los pacientes y sus familias información sobre el diagnóstico, el patrón de herencia, el riesgo de recurrencia, las pruebas disponibles y las opciones de tratamiento de las enfermedades genéticas, y apoya la toma de decisiones autónoma. Esta definición también se comparte a nivel internacional, y los tres pilares del asesoramiento genético son la «provisión de información», el «apoyo psicológico» y el «apoyo para la toma de decisiones»3).
Las enfermedades oculares hereditarias representan aproximadamente el 43% de la discapacidad visual congénita1). La frecuencia de anomalías cromosómicas en la descendencia es de aproximadamente 0,5-1%. La discromatopsia rojo-verde es una de las enfermedades oculares hereditarias más comunes, y aparece en alrededor del 5% de los varones y del 0,2% de las mujeres. La prevalencia de la retinosis pigmentaria es de aproximadamente 1/4.000 a 1/5.000, y es una de las principales causas de discapacidad visual2).
El asesoramiento genético no solo está dirigido al propio paciente con una enfermedad hereditaria, sino también a los familiares que pueden desarrollarla y a los portadores preocupados por transmitirla a sus futuros hijos. El oftalmólogo, además de encargarse del diagnóstico, tiene la función de proporcionar información en colaboración con especialistas en genética y consejeros genéticos acreditados.
Se puede recibir en los departamentos de medicina genética de hospitales universitarios o hospitales de referencia, o en centros con consejeros genéticos acreditados. Se puede buscar un centro consultando los listados de consejeros genéticos acreditados de la Sociedad Japonesa de Asesoramiento Genético y la Sociedad Japonesa de Genética Humana. El sitio web del Centro de Información sobre Enfermedades Raras también ofrece orientación sobre dónde consultar.
El patrón de herencia es una información central en el asesoramiento genético y se clasifica en cuatro patrones principales.
Herencia autosómica dominante
Condición de aparición: La enfermedad aparece con una mutación en un alelo (estado heterocigoto).
Características del árbol genealógico: Los miembros afectados aparecen en generaciones consecutivas.
Riesgo de recurrencia: La probabilidad de transmitirla a un hijo es del 50%.
Nota: Si la penetrancia no es del 100%, puede saltarse una generación.
Herencia autosómica recesiva
Condición de aparición: La enfermedad aparece cuando ambos alelos están mutados (homocigoto o heterocigoto compuesto).
Características del árbol genealógico: Los miembros afectados aparecen entre hermanos. Los padres suelen ser portadores (heterocigotos).
Riesgo de recurrencia: La probabilidad de enfermedad en un hijo de dos portadores es del 25%.
Tendencia reciente: Como los matrimonios entre primos son menos frecuentes, ha aumentado la proporción de heterocigotos compuestos.
Herencia ligada al X
Condición de aparición: La mayoría de los pacientes son varones (hemicigotos).
En las mujeres: Como tienen dos cromosomas X, una mutación en uno de ellos las convierte en portadoras.
Características del árbol genealógico: Los afectados se concentran en varones y se transmite de la madre al hijo.
Riesgo de recurrencia: La probabilidad de que un hijo de una madre portadora desarrolle la enfermedad es del 50%.
Herencia materna (herencia mitocondrial)
Característica: El ADN mitocondrial (mtDNA) del espermatozoide se degrada casi por completo en la fecundación. Por eso solo se transmite de la madre al hijo.
Enfermedad representativa: Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON).
Diferencia con la herencia ligada al X: La diferencia es que también aparecen pacientes mujeres.
Heteroplasmia: Cuando coexisten mtDNA normal y mtDNA mutado, el fenotipo varía.
| Ubicación | Nombre de la enfermedad | Patrón de herencia | Gen causante |
|---|---|---|---|
| córnea | distrofia corneal gelatiniforme en gotas | autosómica recesiva | TACSTD2 (1p) |
| córnea | distrofia corneal granular, de la red y de Avellino | autosómica dominante | TGFBI (5q) |
| cristalino | catarata congénita | autosómica dominante (múltiples genes) | — |
| cristalino | síndrome de Marfan | autosómico dominante | FBN1 (15q) |
| retina | retinosis pigmentaria | autosómico dominante, autosómico recesivo y ligado al X | más de 100 genes causantes2) |
| retina | enfermedad de Stargardt | autosómico recesivo | ABCA4 (1p) |
| retina | retinosquisis juvenil | ligada al cromosoma X | RS1 (Xp) |
| retina | retinoblastoma | autosómica dominante | RB1 (13q) |
| nervio óptico | neuropatía óptica hereditaria de Leber | herencia materna (mtDNA) | — |
| nervio óptico | atrofia óptica dominante autosómica | dominante autosómica | OPA1 (3q) |
| visión del color | deficiencia rojo-verde de la visión del color | ligada al cromosoma X | — |
El patrón de herencia varía. En la herencia autosómica dominante, la probabilidad de transmitirla de un progenitor afectado a un hijo es del 50%. En la herencia autosómica recesiva, si ambos padres son portadores, la probabilidad de que el hijo desarrolle la enfermedad es del 25%. En la herencia ligada al cromosoma X, la probabilidad de que un hijo varón de una madre portadora esté afectado es del 50%, y en la herencia materna (mitocondrial), si la madre está afectada o es portadora, puede transmitirse a todos los hijos. Para situaciones individuales, se recomienda consultar a un especialista en genética o a un consejero genético certificado.
Los mecanismos de aparición de las enfermedades oculares hereditarias se clasifican según el tipo de efecto que una mutación genética tiene sobre la función de las proteínas.
Se han identificado más de 100 genes causales de la retinosis pigmentaria, y un mismo fenotipo puede deberse incluso a muchos genes distintos2). Esta diversidad genética dificulta el diagnóstico.
Para realizar adecuadamente el asesoramiento genético, se necesita la siguiente preparación.
| Tipo de prueba | Objetivo | Características |
|---|---|---|
| PCR y secuenciación de Sanger | Búsqueda de variantes en un solo gen | Alta precisión. Adecuado para confirmar sitios de mutación conocidos |
| Prueba de panel (secuenciación dirigida) | Grupo de genes asociados con enfermedades específicas | Búsqueda simultánea de genes relacionados con enfermedades de la retina. Alta tasa de diagnóstico5) |
| Análisis del exoma (NGS) | Todas las regiones exónicas | Detecta variantes desconocidas. Es útil cuando hay muchos genes causantes de enfermedad |
| Análisis del genoma completo (WGS) | Genoma completo | Puede tener una tasa de diagnóstico más alta que las pruebas NGS dirigidas existentes13) |
En la distrofia retiniana hereditaria, cuando se sospecha una enfermedad causada por una mutación del gen RPE65, y en casos como el de ayudar a determinar la idoneidad para la terapia génica, algunas pruebas que cumplen las condiciones pueden realizarse como atención cubierta por el seguro4).
La interpretación de las variantes requiere una valoración cuidadosa. Se sabe que aproximadamente el 30 % de las descripciones publicadas como “variantes” en los artículos corresponden en realidad a polimorfismos (variantes normales). En general, los cambios en la secuencia que aparecen en 1 o más de cada 100 personas sanas deben considerarse polimorfismos.
Se utilizan las siguientes bases de datos principales.
En algunas enfermedades oculares hereditarias, las pruebas genéticas pueden realizarse como atención cubierta por el seguro cuando se determina la indicación del tratamiento y se cumplen los criterios del centro designado. Sin embargo, la cobertura depende del tipo de prueba y de la enfermedad, por lo que es necesario confirmarlo en el centro al que se acuda. Las pruebas no cubiertas por el seguro pueden requerir pago de bolsillo. En las enfermedades designadas de difícil curación (como la retinitis pigmentosa), también puede haber apoyo económico mediante el programa de subsidio médico para enfermedades designadas de difícil curación4).
Al realizar asesoramiento genético, se considera ideal la colaboración con un especialista en genética y un asesor genético certificado. En los hospitales universitarios, puede requerirse la revisión de un comité de ética. Como la información genética puede afectar no solo al paciente sino también a su familia, se requiere especial cuidado en su manejo. También avanza el debate social sobre la prevención de la discriminación injusta basada en la información genética8).
Las siguientes enfermedades oculares hereditarias están designadas como enfermedades raras y son elegibles para ayuda en los gastos médicos.
En los pacientes con enfermedades raras, se reduce el copago médico. Se establece un tope mensual para la suma de consultas externas, hospitalización y dispensación de medicamentos, y se aplican categorías según los ingresos.
El fármaco de terapia génica voretigene neparvovec para la distrofia retiniana hereditaria causada por mutaciones del gen RPE65 es una preparación para administración subretiniana que utiliza un vector AAV2. Su eficacia y seguridad se han confirmado en ensayos aleatorizados controlados6). Para decidir si el tratamiento está indicado, primero debe confirmarse el tipo de enfermedad mediante pruebas genéticas.
En cuanto a la terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO), se está estudiando en ensayos clínicos la administración intravítrea de una preparación para la amaurosis congénita de Leber tipo 10 (LCA10) causada por mutaciones en CEP2909).
El trasplante autólogo de células del epitelio pigmentario de la retina usando células iPS se está estudiando como medicina regenerativa para la degeneración macular asociada a la edad7). Aunque es un campo distinto de las enfermedades retinianas hereditarias, llama la atención como ejemplo real de terapia celular de la retina.
En la distrofia retiniana hereditaria por mutación de RPE65, la eficacia y la seguridad de voretigene neparvovec se han demostrado en ensayos controlados aleatorizados6). Para confirmar si el tratamiento está indicado, es necesario definir el tipo de enfermedad mediante una prueba genética. En la LCA10 con mutación de CEP290, la inyección intravítrea de preparados de ASO se está estudiando en ensayos clínicos9).
La herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al X sigue las leyes de Mendel. Sin embargo, los siguientes factores pueden dificultar una predicción simple.
Las mitocondrias se encuentran en el citoplasma, y solo el mtDNA procedente del óvulo de la madre se transmite al hijo. En cada célula hay miles de copias de mtDNA, y puede existir un estado en el que coexisten mtDNA mutado y mtDNA normal (heteroplasmia). Cuanto mayor es la proporción de heteroplasmia, más graves suelen ser los síntomas. En la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), tres variantes—11778 (la más frecuente), 3460 y 14484—representan aproximadamente el 90% de todas las variantes.
La disomía uniparental es una situación en la que ambos cromosomas de un par proceden del mismo progenitor y no hay cromosoma del otro progenitor. Un hijo de un portador de una enfermedad autosómica recesiva puede desarrollar la enfermedad aunque el otro progenitor no sea portador, dando lugar a un caso esporádico aparente10). Junto con las variantes de novo y los heterocigotos compuestos, debe considerarse una enfermedad hereditaria incluso cuando no haya antecedentes familiares.
