O aconselhamento genético é um serviço médico cujo objetivo é fornecer informações genéticas corretas. Ele oferece aos pacientes e às famílias informações sobre o diagnóstico, o padrão de herança, o risco de recorrência, os exames disponíveis e as opções de tratamento das doenças genéticas, e apoia a tomada de decisões autônomas. Essa definição também é compartilhada internacionalmente, e os três pilares do aconselhamento genético são «fornecimento de informações», «apoio psicológico» e «apoio à tomada de decisões»3).
As doenças oculares hereditárias representam cerca de 43% da deficiência visual congênita1). A frequência de anomalias cromossômicas na descendência é de cerca de 0,5 a 1%. A deficiência de visão vermelho-verde é uma das doenças oculares hereditárias mais comuns, ocorrendo em cerca de 5% dos homens e 0,2% das mulheres. A prevalência da retinite pigmentosa é de cerca de 1/4.000 a 1/5.000, sendo uma das principais causas de deficiência visual2).
O aconselhamento genético não se destina apenas ao próprio paciente com a doença hereditária, mas também a familiares que possam desenvolvê-la e a portadores preocupados em transmiti-la a seus futuros filhos. O oftalmologista, ao mesmo tempo em que faz o diagnóstico, atua em conjunto com especialistas em genética e conselheiros genéticos certificados para fornecer informações.
Pode ser feito nos departamentos de medicina genética de hospitais universitários ou hospitais de referência, ou em instituições com conselheiros genéticos certificados. É possível encontrar instituições consultando as listas de conselheiros genéticos certificados da Sociedade Japonesa de Aconselhamento Genético e da Sociedade Japonesa de Genética Humana. O site do Centro de Informações sobre Doenças Raras também fornece orientações sobre onde buscar atendimento.
O padrão de herança é uma informação central no aconselhamento genético e é classificado em quatro padrões principais.
Herança autossômica dominante
Condição de aparecimento: A doença ocorre com mutação em um alelo (estado heterozigoto).
Características da árvore genealógica: Os membros afetados aparecem em gerações consecutivas.
Risco de recorrência: A chance de transmitir para um filho é de 50%.
Observação: Se a penetrância não for de 100%, pode haver salto de geração.
Herança autossômica recessiva
Condição de aparecimento: A doença ocorre quando ambos os alelos estão mutados (homozigoto ou heterozigoto composto).
Características da árvore genealógica: Os membros afetados aparecem entre irmãos. Os pais geralmente são portadores (heterozigotos).
Risco de recorrência: A chance de doença em um filho de dois portadores é de 25%.
Tendência recente: Como os casamentos entre primos se tornaram menos comuns, a proporção de heterozigotos compostos aumentou.
Herança ligada ao X
Condição de manifestação: A maioria dos pacientes é do sexo masculino (hemizigoto).
Nas mulheres: Como têm dois cromossomos X, uma mutação em um deles as torna portadoras.
Características da árvore genealógica: Os afetados tendem a ser homens, e a transmissão ocorre da mãe para o filho.
Risco de recorrência: A probabilidade de um filho de mãe portadora ser afetado é de 50%.
Herança materna (herança mitocondrial)
Característica: O DNA mitocondrial (mtDNA) do espermatozoide é quase todo degradado na fecundação. Por isso, é transmitido apenas da mãe para o filho.
Doença representativa: Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON).
Diferença em relação à herança ligada ao X: A diferença é que também há pacientes do sexo feminino.
Heteroplasmia: Quando mtDNA normal e mtDNA mutado coexistem, o fenótipo varia.
| Local | Nome da doença | Padrão de herança | Gene causador |
|---|---|---|---|
| córnea | distrofia corneana gelatinosa em gota | autossômica recessiva | TACSTD2 (1p) |
| córnea | distrofia corneana granular, em rede e de Avellino | autossômica dominante | TGFBI (5q) |
| cristalino | catarata congênita | autossômica dominante (vários genes) | — |
| cristalino | síndrome de Marfan | autossômica dominante | FBN1 (15q) |
| retina | retinite pigmentosa | autossômica dominante, autossômica recessiva e ligada ao X | mais de 100 genes causadores2) |
| retina | doença de Stargardt | autossômica recessiva | ABCA4 (1p) |
| retina | retinosquise juvenil | ligada ao X | RS1 (Xp) |
| retina | retinoblastoma | autossômica dominante | RB1 (13q) |
| nervo óptico | neuropatia óptica hereditária de Leber | herança materna (mtDNA) | — |
| nervo óptico | atrofia óptica autossômica dominante | autossômica dominante | OPA1 (3q) |
| visão de cores | deficiência da visão de cores vermelho-verde | ligada ao cromossomo X | — |
O padrão de herança varia. Na herança autossômica dominante, a chance de transmissão de um dos pais afetado para o filho é de 50%. Na herança autossômica recessiva, se ambos os pais forem portadores, a chance de o filho desenvolver a doença é de 25%. Na herança ligada ao cromossomo X, a chance de um filho homem de uma mãe portadora ser afetado é de 50%, e na herança materna (mitocondrial), se a mãe estiver afetada ou for portadora, ela pode ser transmitida a todos os filhos. Para situações individuais, recomenda-se consultar um geneticista ou um conselheiro genético certificado.
Os mecanismos de aparecimento das doenças oculares hereditárias são classificados de acordo com o tipo de efeito que uma mutação genética exerce sobre a função das proteínas.
Mais de 100 genes causadores de retinite pigmentosa já foram identificados, e até o mesmo fenótipo pode ser causado por muitos genes diferentes2). Essa diversidade genética torna o diagnóstico difícil.
Para realizar o aconselhamento genético de forma adequada, é necessário o seguinte preparo.
| Tipo de exame | Alvo | Características |
|---|---|---|
| PCR + sequenciamento de Sanger | Busca de mutações em um único gene | Alta precisão. Adequado para confirmar locais de mutação já conhecidos |
| Teste em painel (sequenciamento direcionado) | Grupo de genes relacionados a doenças específicas | Pesquisa em conjunto de genes relacionados a doenças da retina. Alta taxa de diagnóstico5) |
| Análise do exoma (NGS) | Todas as regiões exônicas | Detecta variantes desconhecidas. Útil quando há muitos genes causadores da doença |
| Análise do genoma completo (WGS) | Genoma inteiro | Pode ter uma taxa de diagnóstico mais alta do que os testes NGS direcionados existentes13) |
Na distrofia retinal hereditária, quando se suspeita de uma doença causada por uma mutação no gene RPE65, e em casos como o de ajudar a determinar a indicação para terapia gênica, alguns exames que atendem aos critérios podem ser realizados como atendimento coberto pelo seguro4).
A interpretação das variantes exige julgamento cuidadoso. Sabe-se que cerca de 30% das descrições publicadas como “variantes” em artigos são, na verdade, polimorfismos (variantes normais). Em geral, alterações na sequência de bases que aparecem em 1 ou mais de cada 100 pessoas saudáveis devem ser tratadas como polimorfismos.
As seguintes bases de dados principais são utilizadas.
Em algumas doenças oculares hereditárias, o teste genético pode ser realizado como atendimento coberto pelo seguro quando a indicação terapêutica é determinada e os critérios da instituição designada são atendidos. No entanto, a cobertura depende do tipo de exame e da doença, por isso é necessário confirmar na instituição onde você será atendido. Exames não cobertos pelo seguro podem ser pagos pelo próprio paciente. Em doenças designadas como raras e de difícil tratamento (como a retinose pigmentar), também pode haver apoio financeiro por meio do sistema de subsídio para despesas médicas de doenças raras e de difícil tratamento4).
Na realização do aconselhamento genético, a colaboração com um médico especialista em genética e um conselheiro genético certificado é considerada ideal. Em hospitais universitários, pode ser necessária a revisão por um comitê de ética. Como a informação genética pode afetar não apenas o paciente, mas também os familiares, é necessário cuidado especial no seu manejo. O debate social sobre a prevenção da discriminação injusta com base em informações genéticas também está avançando8).
As seguintes doenças oculares hereditárias são designadas como doenças raras e são elegíveis para auxílio com despesas médicas.
Em pacientes com doenças raras, o copagamento médico é reduzido. É estabelecido um teto mensal para o total de consultas ambulatoriais, internações e dispensação de medicamentos, e são aplicadas categorias de acordo com a renda.
O medicamento de terapia gênica voretigene neparvovec para distrofia retiniana hereditária causada por mutações no gene RPE65 é uma formulação para administração sub-retiniana que utiliza um vetor AAV2. Sua eficácia e segurança foram confirmadas em ensaios randomizados controlados6). A decisão sobre a indicação do tratamento requer a confirmação do tipo da doença por teste genético.
Quanto à terapia com oligonucleotídeos antisense (ASO), a administração intravítrea de uma formulação para amaurose congênita de Leber tipo 10 (LCA10) causada por mutações em CEP290 está sendo estudada em ensaios clínicos9).
O transplante autólogo de células do epitélio pigmentar da retina usando células iPS vem sendo estudado como medicina regenerativa para degeneração macular relacionada à idade7). Embora seja uma área diferente das doenças retinianas hereditárias, chama atenção como exemplo real de terapia celular da retina.
Na distrofia retiniana hereditária causada por mutação em RPE65, a eficácia e a segurança de voretigene neparvovec foram demonstradas em ECRs6). Para confirmar se o tratamento está indicado, é necessário definir o tipo de doença por exame genético. Na LCA10 com mutação em CEP290, a injeção intravítrea de formulações ASO está a ser estudada em ensaios clínicos9).
A herança autossómica dominante, autossómica recessiva e ligada ao X segue as leis de Mendel. No entanto, os seguintes fatores podem dificultar uma previsão simples.
As mitocôndrias נמצam-se no citoplasma, e apenas o mtDNA proveniente do óvulo da mãe é transmitido ao filho. Em cada célula existem milhares de cópias de mtDNA, e pode ocorrer um estado em que mtDNA mutado e mtDNA normal coexistem (heteroplasmia). Quanto maior a proporção de heteroplasmia, mais graves tendem a ser os sintomas. Na neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), três variantes—11778 (a mais frequente), 3460 e 14484—respondem por cerca de 90% de todas as variantes.
A dissomia uniparental é uma situação em que os dois cromossomos de um par vêm do mesmo progenitor, sem cromossomo do outro progenitor. Um filho de um portador de doença autossômica recessiva pode desenvolver a doença mesmo que o outro progenitor não seja portador, criando um caso esporádico aparente10). Junto com variantes de novo e heterozigotos compostos, a doença hereditária deve ser considerada mesmo quando não há histórico familiar.
