Amaurose congênita de Leber

Pontos-chave em resumo

Pontos-chave em um relance

• A amaurose congênita de Leber (LCA) é a forma mais grave das distrofias retinianas congênitas, causando deficiência visual grave desde o nascimento até a infância.
• A maioria é de herança autossômica recessiva, e cerca de 27 genes causadores foram identificados.
• Nistagmo, diminuição ou ausência do reflexo pupilar e sinal olho-dedo são achados clínicos característicos.
• O eletrorretinograma (ERG) mostrando ausência ou redução acentuada das respostas de bastonetes e cones é a chave para o diagnóstico.
• A acuidade visual da maioria dos pacientes é inferior a 0,1, e cerca de um terço não tem percepção de luz.
• A terapia gênica (voretigene neparvovec/Luxturna®) foi aprovada no Japão em 2023 para LCA2 devido a mutações no gene RPE65, mas abrange apenas cerca de 8% de todos os casos de LCA.
• Para outros tipos, não há tratamento eficaz estabelecido; o manejo é focado em correção refrativa, treinamento visual e cuidados de baixa visão.

1. O que é amaurose congênita de Leber?

A amaurose congênita de Leber (LCA) é a forma mais grave das distrofias retinianas congênitas, causando deficiência visual grave desde o nascimento até a infância. É uma das principais causas de deficiência visual infantil e é conhecida como causa comum de cegueira congênita. O quadro clínico é variado.

Foi relatada pela primeira vez em 1869 pelo oftalmologista alemão Theodor Karl Gustav von Leber (1840–1917). Note-se que a neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), relatada pelo mesmo Leber em 1871, é uma doença mitocondrial que surge por volta dos 20 anos e é completamente diferente da LCA. Em 1957, a ausência de ondas no ERG foi confirmada como característica comum no diagnóstico da LCA, estabelecendo o nome da doença.

A prevalência estimada ao nascimento é de 2 a 3 por 100.000 nascimentos (1/30.000 a 1/81.000)¹⁾. Alguns relatos mencionam 1:80.000 a 1:200.000, indicando variação²⁾. A LCA representa cerca de 5% de todas as distrofias retinianas, e aproximadamente 20% das crianças com deficiência visual em escolas para cegos têm LCA¹⁾. Atualmente, cerca de 27 genes relacionados à LCA foram identificados²⁾, e o gene causador é encontrado em cerca de 70–80% dos casos²⁾. O padrão de herança principal é autossômico recessivo, mas há relatos de herança dominante e ligada ao X.

Q Quando a amaurose congênita de Leber pode ser detectada?

A

Geralmente, os pais percebem nistagmo ou falta de fixação por volta das 6 semanas de idade³⁾. Se houver resposta visual grave (incapacidade de fixar ou seguir), suspeita-se de LCA e o diagnóstico é confirmado por ERG.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Fotografia de fundo de olho de ambos os olhos, autofluorescência de fundo e OCT de paciente com amaurose congênita de Leber, mostrando alterações do epitélio pigmentar da retina e danos na retina externa

Higa N, et al. A novel RPE65 variant p.(Ala391Asp) in Leber congenital amaurosis: a case report and literature review in Japan. Front Med (Lausanne). 2024. Figure 1. PMCID: PMC11446184. License: CC BY.

Em paciente de 27 anos, (A) fotografia de fundo de ambos os olhos mostrando despigmentação do epitélio pigmentar da retina e estreitamento dos vasos retinianos, (B) autofluorescência de fundo mostrando hiperfluorescência e redução de sinal na lesão, (C) OCT mostrando desaparecimento da zona elipsoide (EZ) no olho direito e pequeno resquício na fóvea do olho esquerdo. Corresponde à degeneração do epitélio pigmentar da retina e estreitamento dos vasos retinianos discutidos na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.

Sintomas subjetivos

Deficiência visual grave está presente desde o nascimento ou início do período pós-natal.

• Baixa acuidade visual: A maioria dos pacientes tem acuidade visual inferior a 0,1, e cerca de um terço não tem percepção de luz. A deficiência visual geralmente é estável ou progride muito lentamente.
• Fotofobia: Muitos casos apresentam hipersensibilidade à luz.
• Cegueira noturna: A função visual em ambientes escuros piora ainda mais.

Frequentemente, os pais percebem nistagmo ou falta de fixação por volta das 6 semanas de idade³⁾.

Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)

• Nistagmo: Aparece ao nascimento ou logo após. É pendular ou errante em todas as posições do olho. É um importante ponto de diferenciação com a distrofia retiniana grave de início precoce (EOSRD), na qual não há nistagmo²⁾.
• Anormalidade da reação pupilar: Reflexo fotomotor lento ou ausente. Chamado de “pupilas amauróticas (amaurotic pupils)”.
• Sinal oculodigital (oculo-digital sign): Movimento de cutucar, pressionar ou esfregar os olhos, considerado uma tentativa de estimular mecanicamente a retina para evocar visão. A principal sequela é a enoftalmia devido à atrofia da gordura orbitária.
• Erro refrativo: Hipermetropia alta (>5 dioptrias) é comum, acredita-se que seja devido à falha de emetropização causada pela deficiência visual precoce.

Achados retinianos

Na infância, o fundo de olho frequentemente parece normal, mas posteriormente surgem achados variados. Os achados de fundo variam de fundo normal a fundo típico de retinite pigmentosa. Em casos avançados, o disco óptico torna-se pálido, os vasos sanguíneos tornam-se extremamente estreitos, a coloração geral do fundo escurece e o reflexo anular macular desaparece.

• Palidez do disco óptico e estreitamento dos vasos retinianos
• Fundo de olho em sal e pimenta: degeneração do epitélio pigmentar da retina com pequenas manchas brancas e despigmentação
• Pigmentação em espículas ósseas e flecks subretinianos (fundo marmóreo)
• Degeneração macular e exsudação semelhante à doença de Coats
• Lesões em moeda pigmentadas

Achados de OCT e FAF

Na OCT, as camadas externas da retina estão quase ausentes, com afinamento a desaparecimento da zona elipsoide (junção IS/OS). Os achados variam conforme o genótipo:

• Mutação CRB1: aumento paradoxal da espessura retiniana (laminação grosseira) ¹⁾
• Mutação RPE65: desaparecimento da FAF (autofluorescência do fundo) ²⁾
• Mutação GUCY2D: FAF normal preservada ²⁾
• Mutação NMNAT1: atrofia macular (atrofia semelhante a coloboma macular)

Complicações

As complicações de ceratocone, catarata e glaucoma aumentam com a idade.

Achados Sistêmicos

A LCA é classificada em tipo simples com apenas sintomas oculares e tipo complexo com doenças sistêmicas.

Tipo simples

Apenas sintomas oculares: Deficiência visual é predominante, sem anormalidades sistêmicas.

Hipermetropia moderada a grave: Comum em casos sem anormalidades sistêmicas.

Tipo complexo

Anormalidades do sistema nervoso central: Hipoplasia do vermis cerebelar, malformações do tronco encefálico.

Atraso no desenvolvimento mental: Alguns casos acompanhados de deficiência intelectual.

Doença renal: Pode estar associada a doença renal policística.

Outros: Perda auditiva, anormalidades esqueléticas, doença hepática, distúrbios metabólicos, epilepsia.

Q Qual é o propósito do sinal oculodigital (movimento de esfregar os olhos)?

A

Comportamento característico de pacientes com LCA, onde cutucam ou pressionam o olho com os dedos para estimular mecanicamente a retina e tentar evocar a visão. A repetição a longo prazo causa atrofia da gordura orbital, levando à enoftalmia.

3. Causas e Fatores de Risco

LCA é um grupo de doenças hereditárias de degeneração retiniana, a maioria seguindo padrão de herança autossômica recessiva²⁾. Raramente, casos autossômicos dominantes ocorrem devido a mutações em CRX, IMPDH1 e OTX2²⁾. Também há relatos de herança ligada ao X.

Atualmente, 19 tipos de LCA1 a LCA19 foram relatados, além de 8 genes relacionados adicionais²⁾. Os genes causadores estão envolvidos em múltiplas vias relacionadas ao desenvolvimento e função da retina, como morfogênese dos fotorreceptores, cílios de transdução de luz e ciclo visual.

Os genes relacionados à LCA são classificados em 5 redes funcionais principais²⁾:

1. Metabolismo de retinoides e ciclo visual dos bastonetes (RPE65, LRAT, RDH12)
2. Manutenção da homeostase da retina e manutenção dos fotorreceptores (AIPL1, SPATA7, TULP1, USP45, CRB1, LCA5)
3. Desenvolvimento da retina e morfogênese (RD3, CEP290)
4. Detecção de estímulo luminoso e percepção visual (GUCY2D, CNGA3)
5. Cílios conectores dos fotorreceptores e manutenção do segmento externo (CEP290, RPGRIP1, RPGR)

Os genes mais frequentemente mutados no mundo e suas proporções são os seguintes:

Gene	Proporção	Via envolvida
CEP290	Cerca de 15%	Função ciliar
GUCY2D	Cerca de 12%	Transdução de sinal luminoso (síntese de cGMP)
CRB1	Cerca de 10%	Manutenção da polaridade celular
RPE65	Cerca de 8%	Metabolismo de retinoides

Em uma coorte japonesa (34 famílias), a análise por NGS mostrou uma taxa de detecção de cerca de 56%, e os genes mais frequentemente mutados relatados foram CRB1, NMNAT1 e RPGRIP1¹⁾.

A identificação do gene causador está diretamente ligada à determinação da elegibilidade para tratamento. Em particular, a confirmação da mutação RPE65 é essencial para a avaliação da elegibilidade para terapia gênica (voretigene neparvovec)²⁾.

AIPL1 funciona como uma chaperona especializada para a fosfodiesterase 6 (PDE6), que degrada o cGMP na transdução do sinal luminoso. A deficiência de AIPL1 leva a uma redução drástica na quantidade da proteína PDE6, resultando em colapso do metabolismo do cGMP → degeneração dos fotorreceptores → cegueira precoce²⁾. Mutações no AIPL1 representam cerca de 5-10% de todos os casos de LCA²⁾.

Sobre aconselhamento genético

No caso de herança autossômica recessiva, os irmãos de uma criança afetada têm 25% de probabilidade de serem afetados e 50% de probabilidade de serem portadores assintomáticos. Se a mutação causadora for conhecida, é possível realizar teste de portador e diagnóstico pré-natal. Recomenda-se receber aconselhamento genético.

Q Qual a probabilidade de o próximo filho herdar LCA?

A

Na herança autossômica recessiva, se ambos os pais são portadores, a probabilidade de o próximo filho ser afetado é de 25%, a probabilidade de ser portador é de 50% e a probabilidade de não ser afetado nem portador é de 25%. Se o gene causador for identificado, o diagnóstico pré-natal ou o diagnóstico pré-implantacional podem ser opções.

4. Diagnóstico e métodos de exame

O diagnóstico de LCA é feito clinicamente, sendo necessária a confirmação por eletrorretinografia e confirmação genética molecular por teste genético²⁾.

Quando há uma resposta visual congênita gravemente deficiente (falta de fixação e seguimento), suspeita-se de LCA. Em lactentes com deficiência visual grave e hipermetropia alta, a pesquisa de LCA por teste genético molecular é a primeira escolha⁴⁾.

Os principais exames diagnósticos são mostrados abaixo.

Exame	Achados/Características
Eletrorretinografia (ERG)	Não registrável ou acentuadamente reduzido no escuro e no claro. Obrigatório.
OCT (Tomografia de Coerência Óptica)	Atrofia retiniana, perda das camadas externas, perda da zona elipsoide.
FAF (Autofluorescência de Fundo)	Varia conforme o subtipo (tipo RPE65: ausente, tipo GUCY2D: normal).
Teste genético (NGS, etc.)	Necessário para diagnóstico definitivo e identificação do subtipo.

• Eletrorretinografia: Respostas de bastonetes e cones ausentes ou acentuadamente reduzidas. ERG normal exclui o diagnóstico de LCA.
• OCT: As camadas externas da retina e a zona elipsoide estão quase ausentes. Em mutações CRB1, observa-se um aumento paradoxal da espessura retiniana (laminação grosseira) ¹⁾. OCT portátil é útil para examinar lactentes acordados ou crianças pequenas sob anestesia ⁴⁾.
• FAF: Os achados variam conforme o subtipo. Em mutações GUCY2D, a autofluorescência é normal; em mutações RPE65, está ausente ²⁾.
• Teste genético: Utilizam-se sequenciamento de nova geração (NGS), microarranjo de DNA, análise de ligação. A taxa de detecção geral é de cerca de 70-80% ²⁾. Desde 2023, um teste de painel para 82 genes causadores de IRD (Painel PrismGuide IRD) é coberto pelo seguro, aplicado a casos de início precoce com suspeita de IRD relacionada ao RPE65.

Atenção aos achados de fundo na infância

Na infância, o fundo do olho frequentemente parece normal, e as anormalidades do fundo aparecem mais tarde. Não há lesões retinianas específicas para LCA ou peculiares a um subtipo específico. Devido à variabilidade fenotípica clínica e à sobreposição genética com outras doenças retinianas hereditárias, o teste genético é essencial para o diagnóstico definitivo.

Diagnóstico diferencial

• Retinose Pigmentar (RP) de início precoce: Início mais tardio que a LCA, visão central bem preservada. Sem nistagmo.
• Distrofia Retiniana Grave de Início Precoce (EOSRD): Perda visual grave após o primeiro ano de vida, sem nistagmo²⁾.
• Acromatopsia: Apresenta fotofobia e alterações específicas no eletrorretinograma.
• Cegueira Noturna Congênita Estacionária: Associada a miopia, visão melhor que na LCA e padrão específico no eletrorretinograma.
• Síndrome de Joubert: Associada a hipoplasia do vermis cerebelar, nefronoftise e distrofia retiniana de início precoce.

5. Tratamento Padrão

Não há tratamento substancial estabelecido para a maioria dos tipos de LCA. O manejo atual é o seguinte:

• Correção de erros refrativos: Realizar correção refrativa adequada para hipermetropia alta, etc. Pode haver erro refrativo significativo, portanto prescrever óculos e buscar treinamento visual.
• Treinamento visual: Realizar reabilitação visual para maximizar o uso da função visual residual.
• Treinamento de substituição visual: Devido ao comprometimento significativo da função visual, considerar instrução em Braille, treinamento de mobilidade com bengala e uso de lupas de leitura.
• Cuidados de baixa visão: Uso de auxílios para baixa visão, apoiar o acesso ideal a oportunidades educacionais e de emprego.
• Aconselhamento genético: Recomendado para famílias e pacientes. Teste de portador, diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-implantacional podem ser possíveis.
• Manejo da fotofobia: Recomenda-se o uso de óculos de proteção contra luz e redução da exposição à luz.
• Acompanhamento regular: Realizar acompanhamento oftalmológico incluindo eletrorretinograma, encaminhar para ambulatório de baixa visão quando necessário.

Sobre o apoio à família

Quando o diagnóstico é feito na infância, a ansiedade dos pais em relação ao futuro é grande, sendo necessário também o cuidado da família por um especialista. Embora atualmente não haja tratamento curativo, espera-se avanços na terapia genética, visão artificial e medicina regenerativa, sendo importante fornecer informações adequadas e apoio psicológico aos pacientes e suas famílias.

Terapia Genética (voretigene neparvovec)

Em 2017, o FDA dos EUA aprovou o voretigene neparvovec-rzyl (nome comercial Luxturna) como tratamento para LCA2 associado a mutações bialélicas do RPE65. Este foi o primeiro produto de terapia genética aprovado pelo FDA na área oftalmológica. Em 2023, também foi aprovado no Japão (nome do produto: Luxturna®注).

Uma cópia normal do gene RPE65 é introduzida no epitélio pigmentar da retina por injeção sub-retiniana usando um vetor de vírus adeno-associado recombinante (rAAV2). O procedimento é realizado em sala de cirurgia de vitrectomia.

Estudo de Fase III 301 (Russell 2017)⁵⁾:

• Participantes: 31 pacientes com IRD relacionado ao RPE65
• Desfecho primário: MLMT (teste de mobilidade em múltiplas luminâncias; teste de observação comportamental em diferentes níveis de iluminação)
• Melhora significativa também foi observada no limiar de estímulo de campo total (FST)

Resultados de longo prazo da Fase I/III (Maguire 2019)⁶⁾:

• A sensibilidade retiniana, acuidade visual e ganhos funcionais que atingiram o pico 6-12 meses após o tratamento mostraram uma tendência de declínio progressivo posteriormente
• O aumento da sensibilidade retiniana pode melhorar a cegueira noturna e o campo visual

Estudo de Fase III nacional (estudo A11301) (Fujinami 2025)⁷⁾:

• Participantes: 4 pacientes japoneses com IRD relacionado ao RPE65
• Aumento significativo da sensibilidade no FST (limiar de estímulo de campo total) (aumento de sensibilidade superior a 10 vezes foi definido como significativo)
• A expansão do campo visual foi confirmada 1 ano após a administração
• Principais eventos adversos: distúrbios oculares incluindo dor ocular (presumivelmente relacionados ao procedimento de administração)

Protocolo de administração:

• O segundo olho é administrado pelo menos 6 dias após o primeiro
• Imunossupressão: iniciar corticosteroide 3 dias antes da administração e continuar por 14 dias após

No entanto, mutações no RPE65 representam apenas cerca de 8% de todos os pacientes com LCA. Para outros tipos de mutação, atualmente não há terapia com eficácia comprovada.

Limitações da terapia gênica

O acompanhamento de longo prazo dos estudos de fase I/III mostra que o benefício clínico, que atinge o pico entre 6 e 12 meses após o tratamento, diminui progressivamente ⁶⁾. Além disso, a atrofia coriorretiniana perifoveal tem sido relatada como complicação de longo prazo ⁸⁾. Como a uveíte associada à terapia gênica (GTAU) pode ocorrer em até 50% dos casos no pós-operatório, são necessários imunossupressão e acompanhamento adequados ⁹⁾.

Q A terapia gênica pode ser usada em todos os pacientes com LCA?

A

A terapia gênica atualmente aprovada (voretigene neparvovec / Luxturna®) é indicada apenas para LCA2 causada por mutações bialélicas no RPE65. Mutações no RPE65 representam apenas cerca de 8% de todos os casos de LCA, portanto a maioria dos pacientes não é elegível. Terapias para outros genótipos ainda estão em fase de pesquisa.

Q Como receber terapia gênica no Japão?

A

É necessário confirmar mutações bialélicas no RPE65 e ter células retinianas viáveis suficientes. O primeiro passo é o diagnóstico genético por meio de um painel genético (PrismGuide IRD panel). Recomenda-se o encaminhamento para centros especializados com experiência em doenças retinianas hereditárias.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência

A fisiopatologia da LCA está relacionada à interrupção do ciclo visual (Visual Cycle), impedindo que o olho transmita informações luminosas.

O ciclo visual é uma série de reações enzimáticas entre o epitélio pigmentar da retina (EPR) e a retina neurosensorial, no qual a vitamina A da dieta é metabolizada para produzir 11-cis-retinal, necessário para formar os pigmentos visuais. Sem o 11-cis-retinal, a cascata de transdução do sinal luminoso não pode ser iniciada e os sinais nervosos visuais não são transmitidos ao córtex visual. Mutações em qualquer um dos genes que codificam proteínas envolvidas nessa série de reações interrompem o ciclo visual e causam os sintomas da LCA.

Histopatologicamente, há evidências de envolvimento da retina externa e dos fotorreceptores, sugerindo que a LCA é um processo degenerativo, e não displásico.

Genes causadores principais e suas funções

• GUCY2D (LCA1): Codifica a guanilato ciclase específica da retina (GC-E). Catalisa a síntese de cGMP, chave na transdução de sinal luminoso. Mais de 140 mutações associadas à doença foram identificadas, 88% causam LCA autossômica recessiva. O aminoácido 838 é conhecido como ponto quente de mutação ²⁾.
• RPE65 (LCA2): Pertence à superfamília das carotenoid cleavage oxigenases, é uma enzima bifuncional que catalisa a clivagem da ligação O-alquil do all-trans-retinyl ester e a isomerização do grupo retinil (all-trans-retinol → 11-cis-retinol) ²⁾. Essencial para a função de bastonetes e cones, estudos recentes sugerem possível envolvimento na isomerização de luteína em meso-zeaxantina ²⁾. Única terapia gênica aprovada.
• CRB1 (LCA8): Homólogo à proteína crumbs da Drosophila, expresso no segmento interno dos fotorreceptores e nas células de Müller. Importante para a manutenção da polaridade celular, localizado no cromossomo 1q31.3 ¹⁾.
• CEP290 (LCA10): Envolvido na função ciliar dos fotorreceptores. Maior frequência de mutação entre os genes relacionados à LCA (cerca de 15%).
• NMNAT1 (LCA9): Codifica a enzima chave na biossíntese de NAD (nicotinamida adenina dinucleotídeo) ²⁾.
• LCA5: Codifica a lebercilina, envolvida na função ciliar e no transporte de proteínas intraciliares ²⁾.
• AIPL1: Funciona como chaperona especializada para PDE6 (fosfodiesterase 6). A deficiência de AIPL1 leva à instabilidade da PDE6 → ruptura do metabolismo de cGMP → anormalidade dos canais → degeneração fotorreceptora ²⁾.

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7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Para pacientes: Leia atentamente

O conteúdo a seguir está atualmente em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Resultados de longo prazo da terapia gênica

Na avaliação de longo prazo do voretigene neparvovec (NCT00481546, NCT00643747), foi relatado um pico inicial 6-12 meses após o tratamento, seguido por declínio progressivo dos benefícios clínicos, incluindo sensibilidade retiniana, acuidade visual e ganho funcional ⁶⁾. O estudo PERCEIVE (estudo prospectivo de registro) relatou dados de segurança e eficácia de 2 anos na prática clínica real, com uveíte associada à terapia gênica (GTAU) observada em até 50% dos casos ⁹⁾.

Terapia CRISPR/Cas9 para CEP290 (EDIT-101)

Desenvolvido pela Editas Medicine. O vetor AAV5 carrega Cas9 de S. aureus e dois RNAs guia, visando a mutação intrônica profunda (c.2991+1655A>G) localizada no íntron 26 do CEP290 ³⁾. O primeiro estudo em humanos confirmou segurança e mostrou boa tolerabilidade mesmo em doses relativamente altas ³⁾.

Restauração da Função Visual por Optogenética

Como abordagem independente de gene, a técnica de expressar canalrodopsina responsiva à luz em neurônios retinianos internos remanescentes está sendo estudada ³⁾. Potencialmente aplicável a todos os tipos de LCA (independentemente do genótipo), e ensaios clínicos iniciais estão em andamento.

Terapia Gênica para Outros Genótipos

A terapia gênica para mutações GUCY2D e AIPL1 está em andamento em modelos animais e mostrou resultados promissores no resgate de fotorreceptores bastonetes e cones.

Prognóstico

O curso da LCA é classificado em três padrões: estável (cerca de 75%), deterioração progressiva (cerca de 15%) e melhora (cerca de 10%). Mutações AIPL1 estão associadas à deterioração progressiva, enquanto mutações RPGRIP1 estão associadas a um curso estável. No futuro, espera-se a interrupção da progressão ou tratamento por visão artificial, terapia gênica e medicina regenerativa.

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8. Referências

1. Duan W, Zhou T, Jiang H, Zhang M, Hu M, Zhang L. A novel nonsense variant (c.1499C>G) in CRB1 caused Leber congenital amaurosis-8 in a Chinese family and a literature review. BMC Med Genomics. 2022;15(1):197.
2. Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
3. Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, et al. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975.
4. Gurnani B, et al. Clinical approach to pediatric nystagmus: a comprehensive diagnostic algorithm. Clin Ophthalmol. 2025;19:1617-1636.
5. Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:849-860.
6. Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of voretigene neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019;126:1273-1285.
7. Fujinami K, Akiyama K, Tsunoda K, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec in RPE65-retinopathy: results of a phase 3 trial in Japan. Ophthalmol Sci. 2025;5:100876.
8. Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022;6:58-64.
9. Fischer MD, Simonelli F, Sahni J, et al. Real-world safety and effectiveness of voretigene neparvovec: results up to 2 years from the prospective, registry-based PERCEIVE study. Biomolecules. 2024;14:122.