跳转到内容
Lumic Lumic：眼科百科
儿童眼科与斜视

莱伯先天性黑矇

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是莱伯先天性黑矇？

Section titled “1. 什么是莱伯先天性黑矇？”

莱伯先天性黑矇（Leber congenital amaurosis; LCA）是先天性视网膜营养不良中最严重的类型，从出生到婴儿期即导致重度视觉障碍。它是儿童视觉障碍的主要原因之一，被认为是先天性视觉障碍的代表性疾病。临床表现多样。

1869年由德国眼科医生特奥多尔·卡尔·古斯塔夫·冯·莱伯（Theodor Karl Gustav von Leber, 1840–1917）首次报道。需要注意的是，同一位莱伯于1871年报道的莱伯遗传性视神经病变（LHON）是一种线粒体疾病，发病年龄在20岁左右，与LCA完全不同。1957年，视网膜电图（ERG）波形消失被确认为LCA诊断的共同特征，疾病名称得以确立。

估计出生患病率为每10万出生人口2～3人（1/30,000～1/81,000）1)。也有文献报道为1:80,000～1:200,000，存在差异2)。LCA约占所有视网膜营养不良的5%，在盲校就读的视觉障碍儿童中约20%为LCA1)。目前已鉴定出约27个LCA相关基因2)，约70～80%的病例可确定致病基因2)。遗传方式主要为常染色体隐性遗传，但也有常染色体显性遗传和X连锁遗传的报道。

Q 莱伯先天性黑矇通常在什么时候被发现？
A

通常在出生后6周左右，家长会注意到眼球震颤或固视缺失3)。当出现重度视觉反应不良（完全不能固视或追随）时，怀疑LCA，并通过视网膜电图确诊。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Leber先天性黑矇患者双眼的眼底照片、眼底自发荧光和OCT，显示视网膜色素上皮变化和外层视网膜损伤
Leber先天性黑矇患者双眼的眼底照片、眼底自发荧光和OCT，显示视网膜色素上皮变化和外层视网膜损伤
Higa N, et al. A novel RPE65 variant p.(Ala391Asp) in Leber congenital amaurosis: a case report and literature review in Japan. Front Med (Lausanne). 2024. Figure 1. PMCID: PMC11446184. License: CC BY.
27岁患者双眼：(A)眼底照片显示视网膜色素上皮脱色素和视网膜血管变细；(B)眼底自发荧光显示病变区域高荧光和信号减弱；(C)OCT显示右眼椭圆体带（EZ）消失，左眼中心凹仅少量残留。对应本文“2. 主要症状和临床所见”中讨论的视网膜色素上皮变性和视网膜血管变细。

自觉症状

Section titled “自觉症状”

从出生到出生后早期即存在重度视觉障碍。

  • 视力下降：大部分患者视力在0.1以下，约三分之一无光感。视觉障碍通常稳定或进展非常缓慢。
  • 畏光：许多患者对光敏感。
  • 夜盲：暗处视觉功能进一步下降。

父母常在出生后6周左右因眼震或固视不良而注意到异常3)。

临床所见（医生检查确认的发现）

Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”
  • 眼震：出生时或出生后立即出现。呈钟摆样或游走性，见于所有眼位。这是与早发性严重视网膜营养不良（EOSRD）的重要鉴别点，EOSRD不伴眼震2)。
  • 瞳孔反应异常：对光反射迟钝或消失。称为“黑矇性瞳孔”。
  • 眼指征：戳、压或揉眼睛，被认为是通过机械刺激视网膜来唤起视觉的行为。主要后遗症是因眼眶脂肪萎缩导致的眼球内陷。
  • 屈光不正：常见高度远视（>5屈光度），被认为是由早期视觉障碍导致的正视化障碍所致。

视网膜所见

Section titled “视网膜所见”

婴儿期眼底常表现正常，但随后出现多种表现。眼底表现从正常眼底到典型的视网膜色素变性样眼底多种多样。进展期病例视盘苍白，血管极度变细，整个眼底色调变暗，黄斑轮状反射消失。

  • 视盘苍白和视网膜血管变细
  • 椒盐样眼底：视网膜色素上皮变性，表现为小白斑和脱色素
  • 骨细胞样色素沉着和视网膜下斑点（大理石样眼底）
  • 黄斑变性和Coats样渗出
  • 色素性钱币状病变

OCT和FAF表现

Section titled “OCT和FAF表现”

OCT显示视网膜外层几乎消失，椭圆体带（IS/OS连接）变薄至消失是其特点。不同基因型表现不同：

  • CRB1突变：视网膜厚度增加的矛盾表现（粗层状结构）1)
  • RPE65突变：FAF（眼底自发荧光）消失2)
  • GUCY2D突变：FAF正常保留2)
  • NMNAT1突变：黄斑萎缩（黄斑缺损样萎缩）

并发症

Section titled “并发症”

圆锥角膜、白内障和青光眼的发生率随年龄增长而增加。

全身表现

Section titled “全身表现”

LCA分为仅有眼部症状的单纯型和合并全身疾病的复杂型。

单纯型

仅眼部症状：以视力障碍为主，不伴有全身异常。

中度至高度远视：常见于无全身异常的病例。

复杂型

中枢神经系统异常：小脑蚓部发育不全、脑干畸形。

精神发育迟缓：部分病例伴有智力障碍。

肾脏损害：可能合并多囊肾。

其他：听力丧失、骨骼异常、肝病、代谢异常、癫痫。

Q 眼指征（揉眼动作）的目的是什么？
A

这是LCA患者的特征性行为，被认为是通过用手指戳或按压眼睛来机械刺激视网膜，试图唤起视觉。长期反复会导致眼眶脂肪萎缩，引起眼球凹陷。

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

LCA是一组遗传性视网膜变性疾病，大多数为常染色体隐性遗传2)。少数病例因CRX、IMPDH1或OTX2突变表现为常染色体显性遗传2)。也有X连锁遗传的报道。

目前已有19种类型（LCA1至LCA19）以及另外8个相关基因被报道2)。致病基因涉及视网膜发育和功能的多个通路，包括光感受器形态发生、光转导纤毛和视觉周期。

LCA相关基因分为五个主要功能网络2)：

  1. 类视黄醇代谢/视杆细胞视觉周期（RPE65, LRAT, RDH12）
  2. 视网膜稳态维持/光感受器维持（AIPL1, SPATA7, TULP1, USP45, CRB1, LCA5）
  3. 视网膜发育/形态形成（RD3, CEP290）
  4. 光刺激检测/视觉感知（GUCY2D, CNGA3）
  5. 光感受器连接纤毛/外节维持（CEP290, RPGRIP1, RPGR）

全球范围内最常见的突变基因及其比例如下：

基因比例涉及的途径
CEP290约15%纤毛功能
GUCY2D约12%光信号转导（cGMP合成）
CRB1约10%细胞极性维持
RPE65约8%视黄醇代谢

在日本队列（34个家系）的NGS分析中，检出率约为56%，最常见的突变基因报告为CRB1、NMNAT1和RPGRIP11)。

致病基因的鉴定直接关系到治疗资格的判断。特别是确认RPE65突变对于基因治疗（voretigene neparvovec）的适应症判定至关重要2)。

AIPL1作为磷酸二酯酶6（PDE6）的特异性伴侣蛋白，PDE6在光信号传导中负责cGMP的分解。AIPL1缺失导致PDE6蛋白量急剧减少，引起cGMP代谢紊乱、光感受器变性，最终导致早期失明2)。AIPL1突变约占LCA总数的5-10%2)。

Q 下一个孩子患LCA的概率是多少？
A

在常染色体隐性遗传中，如果父母双方都是携带者，下一个孩子患病的概率为25%，成为携带者的概率为50%，不患病且非携带者的概率为25%。如果已知致病基因，可以选择产前诊断或植入前遗传学诊断。

4. 诊断和检查方法

Section titled “4. 诊断和检查方法”

LCA的诊断基于临床，需要通过视网膜电图进行确诊，并通过基因检测进行分子遗传学确认2)。

当先天性出现显著的视觉反应不良（缺乏固视和追随）时，应怀疑LCA。对于伴有严重视力障碍和高度远视的婴儿，分子遗传学检测LCA是首选4)。

主要诊断检查如下所示。

检查所见/特征
视网膜电图（ERG）暗适应和明适应均无法引出或显著降低。必需检查。
OCT（光学相干断层扫描）视网膜萎缩、外层消失、椭圆体带消失。
FAF（眼底自发荧光）因亚型而异（RPE65型消失，GUCY2D型正常）。
基因检测（NGS等）确诊和亚型鉴定所需。
  • 视网膜电图：视杆细胞和视锥细胞反应均消失或显著降低。正常ERG可排除LCA。
  • OCT：视网膜外层和椭圆体带几乎消失。CRB1突变表现为反常的视网膜增厚（粗层状结构）1)。手持式OCT可用于清醒婴儿或麻醉下幼儿的检查4)。
  • FAF：不同亚型表现不同。GUCY2D突变自发荧光正常，RPE65突变自发荧光消失2)。
  • 基因检测：采用下一代测序（NGS）、DNA微阵列、连锁分析等方法。总体检出率约为70-80%2)。自2023年起，针对82个IRD致病基因的panel检测（PrismGuide IRD Panel）已纳入医保，适用于疑似RPE65相关IRD的年轻发病患者。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”
  • 早发型视网膜色素变性（RP）：发病比LCA晚，中心视力保持良好。不伴有眼球震颤。
  • 早发型重度视网膜营养不良（EOSRD）：出生后1年后出现重度视力下降，不伴有眼球震颤2)。
  • 全色盲（achromatopsia）：表现为畏光和特征性视网膜电图改变。
  • 先天性静止性夜盲：伴有近视，视力优于LCA，并显示特征性视网膜电图模式。
  • Joubert综合征：伴有小脑蚓部发育不全、肾单位肾痨和早发型视网膜营养不良。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

对于大多数类型的LCA，尚未确立实质性的治疗方法。目前的管理如下。

  • 屈光不正的矫正：对高度远视等进行适当的屈光矫正。由于可能存在强屈光不正，应配镜并努力进行视觉训练。
  • 视觉训练：进行视觉康复训练，以最大限度地利用残余视功能。
  • 视觉替代训练：由于视功能严重受损，考虑进行盲文指导、白杖行走训练、使用放大阅读器等。
  • 低视力护理：支持使用低视力辅助器具，并帮助获得最佳的教育和就业机会。
  • 遗传咨询：推荐给家庭和患者。可能进行携带者检测、产前诊断和植入前遗传学诊断。
  • 畏光处理：建议使用遮光眼镜和减少光暴露。
  • 定期随访：进行包括视网膜电图在内的眼科随访，必要时转诊至低视力门诊。

基因治疗（沃雷替基因 奈帕尔沃韦克）

Section titled “基因治疗（沃雷替基因 奈帕尔沃韦克）”

2017年，美国FDA批准了**沃雷替基因 奈帕尔沃韦克（voretigene neparvovec-rzyl；商品名Luxturna）**用于治疗与双等位基因RPE65突变相关的LCA2。这是眼科领域首个FDA批准的基因治疗产品。2023年，该药也在日本获批（产品名：Luxturna®注射液）。

通过重组腺相关病毒（rAAV2）载体，将正常的RPE65基因拷贝通过视网膜下注射导入视网膜色素上皮。该手术在玻璃体手术室进行。

III期301试验（Russell 2017）5)：

  • 对象：31名RPE65相关IRD患者
  • 主要终点：MLMT（多亮度移动测试；在不同照度下的行为观察测试）
  • 在全视野刺激阈值（FST）方面也观察到显著改善

I/III期长期结果（Maguire 2019）6)：

  • 治疗后6-12个月达到峰值的视网膜敏感性、视力和功能性获益随后呈进行性下降趋势
  • 视网膜敏感性提高有望改善夜盲和视野

国内III期试验（A11301试验）（Fujinami 2025）7)：

  • 对象：4名日本RPE65相关IRD患者
  • FST（全视野刺激阈值）显示敏感性显著提高（定义为敏感性提高超过10倍）
  • 给药后1年确认视野扩大
  • 主要不良事件：眼部疾病，包括眼痛（推测与给药操作相关）

给药方案：

  • 第二只眼在第一只眼给药后至少6天给药。
  • 免疫抑制：给药前3天开始使用类固醇，持续至给药后14天。

然而，RPE65突变仅占所有LCA患者的约8%。对于其他突变类型，目前尚无经证实的治疗方法。

Q 基因治疗能用于所有LCA患者吗？
A

目前获批的基因治疗（voretigene neparvovec / Luxturna®注射液）仅适用于由双等位基因RPE65突变引起的LCA2。RPE65突变约占所有LCA病例的8%，因此大多数患者不适用。其他基因型的治疗仍处于研究阶段。

Q 在日本如何接受基因治疗？
A

需要确认双等位基因RPE65突变，并具有足够的存活视网膜细胞。使用基因面板检测（PrismGuide IRD面板）进行基因诊断是第一步。建议转诊至具有遗传性视网膜疾病诊疗经验的专业机构。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

LCA的病理生理与视觉循环的破坏有关，导致眼睛无法传递光信息。

视觉循环是视网膜色素上皮（RPE）与神经感觉视网膜之间的一系列酶促反应，代谢饮食中的维生素A以产生11-顺式视黄醛，从而生成光色素。没有11-顺式视黄醛，光转导级联反应就无法启动，视觉神经信号就无法传递到视觉皮层。编码该级联反应中任何蛋白质的基因发生突变，都可能阻断视觉循环并引起LCA症状。

组织病理学显示外视网膜和光感受器受累，表明LCA是一个退行性过程而非发育不良。

主要致病基因及其功能

Section titled “主要致病基因及其功能”
  • GUCY2D（LCA1）：编码视网膜特异性鸟苷酸环化酶（GC-E）。催化cGMP合成，是光信号转导的关键。已鉴定出140多种疾病相关突变，88%为常染色体隐性LCA的病因。第838位氨基酸是已知的突变热点2)。
  • RPE65（LCA2）：属于类胡萝卜素裂解加氧酶超家族。是一种双功能酶，催化全反式视黄酯的O-烷基酯裂解和视黄基部分的异构化（全反式视黄醇→11-顺式视黄醇）2)。对杆细胞和锥细胞功能均至关重要，近年研究表明它可能还参与叶黄素向内消旋玉米黄质的异构化2)。是唯一获批的基因治疗适应症。
  • CRB1（LCA8）：与果蝇crumbs蛋白同源，表达于光感受器内节和Müller细胞。对维持细胞极性重要，位于染色体1q31.31)。
  • CEP290（LCA10）：参与光感受器的纤毛功能。在LCA相关基因中突变频率最高（约15%）。
  • NMNAT1（LCA9）：编码NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）生物合成的关键酶2)。
  • LCA5：编码lebercilin，参与纤毛功能和纤毛内蛋白运输2)。
  • AIPL1：作为PDE6（磷酸二酯酶6）的特殊分子伴侣。AIPL1缺失导致PDE6不稳定→cGMP代谢紊乱→通道异常→光感受器变性2)。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

基因治疗的长期结果

Section titled “基因治疗的长期结果”

voretigene neparvovec的长期随访评估（NCT00481546、NCT00643747）报告称，治疗后6-12个月出现初始峰值后，包括视网膜敏感度、视力和功能获益在内的临床益处逐渐下降6)。PERCEIVE研究（前瞻性注册研究）报告了真实临床实践中的2年安全性和有效性数据，高达50%的病例出现GTAU（基因治疗相关葡萄膜炎）9)。

针对CEP290的CRISPR/Cas9治疗（EDIT-101）

Section titled “针对CEP290的CRISPR/Cas9治疗（EDIT-101）”

由Editas Medicine公司开发。AAV5载体搭载金黄色葡萄球菌来源的Cas9和两个引导RNA，靶向CEP290内含子26中的深部内含子突变（c.2991+1655A>G）3)。首次人体试验证实了安全性，即使在相对高剂量下也显示出良好的耐受性3)。

光遗传学恢复视功能

Section titled “光遗传学恢复视功能”

作为一种非基因依赖性方法，研究正在探索在残留的内层视网膜神经元中表达光响应性视紫红质通道蛋白的技术3)。该方法可能适用于所有LCA类型（无论基因型），早期临床试验正在进行中。

其他基因型的基因治疗

Section titled “其他基因型的基因治疗”

针对GUCY2D和AIPL1突变的基因治疗正在动物模型中进行，在拯救视杆和视锥光感受器方面显示出有希望的结果。

预后

Section titled “预后”

LCA的病程分为三种模式：稳定（约75%）、进行性恶化（约15%）和改善（约10%）。AIPL1突变与进行性恶化相关，而RPGRIP1突变与稳定病程相关。未来有望通过人工视觉、基因治疗和再生医学实现病情停止或治疗。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Duan W, Zhou T, Jiang H, Zhang M, Hu M, Zhang L. A novel nonsense variant (c.1499C>G) in CRB1 caused Leber congenital amaurosis-8 in a Chinese family and a literature review. BMC Med Genomics. 2022;15(1):197.
  2. Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
  3. Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, et al. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975.
  4. Gurnani B, et al. Clinical approach to pediatric nystagmus: a comprehensive diagnostic algorithm. Clin Ophthalmol. 2025;19:1617-1636.
  5. Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:849-860.
  6. Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of voretigene neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019;126:1273-1285.
  7. Fujinami K, Akiyama K, Tsunoda K, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec in RPE65-retinopathy: results of a phase 3 trial in Japan. Ophthalmol Sci. 2025;5:100876.
  8. Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022;6:58-64.
  9. Fischer MD, Simonelli F, Sahni J, et al. Real-world safety and effectiveness of voretigene neparvovec: results up to 2 years from the prospective, registry-based PERCEIVE study. Biomolecules. 2024;14:122.

复制全文后，可以粘贴到你常用的 AI 助手中提问。