斯塔加特病（眼底黄色斑点症）

Stargardt病是一种遗传性黄斑营养不良的代表性疾病，由ABCA4基因突变（常染色体隐性遗传）引起，患病率为1:8,000～10,000，是最常见的遗传性黄斑疾病。¹⁾
发病年龄从儿童期到30多岁，表现为双眼中心视力下降。初诊视力约为0.5～0.7，最终可能降至0.1以下。
特征性表现包括黄斑萎缩、黄白色斑点（flecks）以及荧光眼底血管造影中的暗脉络膜（dark choroid）。诊断三联征为黄斑病变、斑点和视乳头周围保留（peripapillary sparing）。⁶⁾
小学高年级时，早期的轻度黄斑萎缩可能被误认为是心因性视力下降。
尚无根治性治疗方法，主要措施包括避免光暴露、避免过量摄入维生素A以及低视力康复。
多项基因治疗和干细胞治疗的临床试验正在进行中。
已报道超过1,200种致病突变，基因型-表型相关性多样。¹⁾

1. 什么是Stargardt病（眼底黄色斑点症）？

Stargardt病（STGD）是一种常染色体隐性遗传的黄斑营养不良的代表性疾病，特征为黄斑区感觉视网膜和RPE的萎缩性病变，以及周围散在的多发性黄色斑点（flecks）。最重要的致病基因是ABCA4（ATP结合盒转运蛋白），ABCA4基因突变引起的视网膜变性表现出极其多样的表型。目前认为，从经典Stargardt病（黄斑局限型）到锥杆细胞营养不良、甚至类似视网膜色素变性的表型，均由同一基因突变引起，构成广泛的疾病谱。

1909年，德国眼科医生Karl Stargardt首次报告了7例家族性黄斑变性。¹⁾1962年，Franceschetti将伴有眼底黄白色斑点的病例独立描述为“眼底黄色斑点症（Fundus Flavimaculatus）”，¹⁾1976年Fishman建立了I～IV期的分类。³⁾1997年，Allikmets等人克隆了致病基因ABCA4，⁴⁾目前两者常被视为同一疾病谱，统称为ABCA4相关视网膜病变（ABCA4-associated retinopathy）。¹⁾

患病率估计为1:8,000～10,000，是遗传性黄斑疾病中最常见的。¹⁾ABCA4致病性变异携带者频率约为1/20，已报道超过1,200种致病突变。¹⁾发病年龄多见于儿童期至30多岁，但也有成年发病的病例。发病越早，进展越快，预后越差。⁵⁾

Q Stargardt病和眼底黄色斑点症是两种不同的疾病吗？

过去被认为是不同的疾病，但现在都理解为主要由ABCA4基因突变引起的同一疾病谱系。¹⁾虽然斑点分布范围和发病年龄存在差异，但遗传背景是共同的。Stargardt病以黄斑病变为主，而眼底黄色斑点症则倾向于在后极部至周边部广泛分布斑点。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

双眼中心视力下降：最主要的症状。初诊时视力约为0.5～0.7，逐渐下降，最终可能低于0.1。进展通常缓慢。
误诊为心因性：小学高年级左右的早期病例，仅有轻度黄斑萎缩且斑点不明显时，可能被误认为是心因性视力下降。若双眼视力下降伴有色觉异常和畏光，应怀疑本病。
色觉异常：后期容易发生。¹⁾
畏光（光敏感）：伴随锥体功能障碍出现。¹⁾
暗处视物困难：可能出现暗适应延迟。¹⁾

临床所见

诊断三联征（以下三项同时出现强烈提示ABCA4相关视网膜病变）¹⁾：

黄斑病变：从中心黄斑开始的RPE和感光细胞外层的进行性萎缩。
斑点：RPE水平的黄白色斑点，卵圆形或鱼尾形。FAF显示高自发荧光，反映脂褐素积累。
视乳头周围保留：视神经乳头周围的视网膜不受病变影响。⁶⁾

牛眼样黄斑病变（bull’s eye maculopathy）见于约20%的ABCA4相关视网膜病变。¹⁾在携带c.5882G>A突变（p.Gly1961Glu）的患者中过度出现，作为局限于中心黄斑的圆形萎缩，先于诊断三联征出现，因此可能使早期诊断困难。

Fishman等人将Stargardt病的眼底表现分为I至IV期。³⁾

分期	黄斑表现	斑点
I	无萎缩至轻度萎缩（ beaten-bronze 外观）	仅黄斑周围
II	黄斑萎缩存在	仅黄斑周围
III	黄斑萎缩存在（斑点吸收进展）	黄斑 + 后极部
IV	广泛脉络膜萎缩（RP样眼底）	后极部至周边部

在进展期（IV期），眼底呈现骨细胞样色素沉着、视盘苍白、血管变细等类似视网膜色素变性（RP）的外观。¹⁾ ERG检查中，锥体和杆体反应均可能消失。

Q “牛眼”征仅见于Stargardt病吗？

牛眼样黄斑病变（靶心状黄斑）见于约20%的ABCA4相关视网膜病变，但也见于其他疾病，如氯喹/羟氯喹视网膜病变、锥体营养不良和PRPH2相关图案样营养不良。这不是Stargardt病的特异性表现，需要结合荧光血管造影、FAF和基因检测进行综合评估。

3. 病因与风险因素

致病基因

类型	基因	遗传方式	特征
STGD1	ABCA4	常染色体隐性	大多数患者。已知超过1200种致病突变¹⁾
STGD3	ELOVL4	常染色体显性	脂肪酸代谢异常。临床和病理生理上与STGD1不同¹⁾
STGD4	PROM1	常染色体显性	隐性型表现为RP样表型¹⁾

ABCA4突变的遗传复杂性

错义突变约占所有突变（独特突变）的50%，占总等位基因数的61%¹⁾
深部内含子突变：约占所有等位基因的10%。已鉴定出35种深部内含子突变¹⁾
复合等位基因：p.[Leu541Pro;Ala1038Val]是一种功能丧失型等位基因¹⁾
p.(Gly1961Glu)：最常见的突变，起源于东非。索马里人群携带频率约10%。发病较晚（平均22.7岁），易表现为牛眼样黄斑病变⁷⁾
p.(Asn1868Ile)：欧洲人群等位基因频率约7%。与严重突变反式时，外显率约5%，特点是晚发（平均36-42岁）和中心凹保留（约85%）⁸⁾
2023年，全球首次在无ABCA4突变的Stargardt病患者中鉴定出RDH8（视黄醇脱氢酶8）的复合杂合突变²⁾

风险因素

光暴露：可能促进脂褐素积累¹⁾
过量维生素A摄入：ABCA4突变中视觉循环受损，过量摄入可能导致A2E前体增加

Q 孩子遗传Stargardt病的概率是多少？

STGD1（ABCA4突变）是常染色体隐性遗传病。如果父母双方都是携带者，每次怀孕孩子患病的概率为25%。一般人群中ABCA4致病性变异携带者频率约为1/20，因此很多人未意识到自己是携带者。建议进行遗传咨询和家族基因检测。¹⁾

4. 诊断和检查方法

诊断依赖于临床发现（诊断三联征）、多模态成像和基因检测的结合。仅凭临床诊断可能漏诊10-15%的病例，这些病例可能由ABCA4以外的基因突变导致的表型模拟引起。¹⁾

荧光素眼底血管造影（FA）

暗脉络膜：血管造影早期脉络膜荧光被阻断的现象。约62%的ABCA4突变病例可见。¹⁾这是Stargardt病相对特异的重要征象。由于RPE中的脂褐素阻挡背景荧光而出现。并非所有病例都出现。

斑点的荧光模式：新鲜斑点呈强荧光，陈旧斑点呈弱荧光。¹⁾

眼底自发荧光（FAF）

萎缩区域：因RPE细胞消失而呈低自发荧光。有助于监测萎缩进展。¹⁾

斑点：因脂褐素积聚而呈高自发荧光。适用于难以进行FA的儿童。

定量自发荧光（qAF）：作为评估疾病进展的客观指标具有前景。⁹⁾

OCT

椭圆体带（EZ带）：黄斑中心凹EZ带消失与视力预后相关。¹⁾

RPE改变：可显示RPE层的不规则和萎缩。对FA困难的儿童诊断有用。

外界膜（ELM）：早期变化中已有ELM增厚的报道。¹⁰⁾

ERG：早期全视野ERG常正常。有助于估计病变范围。晚期呈明显减弱（类似RP）。

基因检测：包括ABCA4在内的全面基因筛查（WES或panel检测）有助于确诊、遗传咨询和判断未来基因治疗的适用性。¹⁾需要排除表型模拟（由PRPH2、PROM1、CRX、RPE65等突变引起的类似表型）。

鉴别诊断

鉴别疾病	鉴别要点
PRPH2相关模式营养不良	常染色体显性遗传。可模仿诊断三联征的三个表现。注意不完全外显。¹⁾
视网膜色素变性（RP）	晚期STGD1可呈现RP样眼底。夜盲和视野缩窄病史是鉴别线索。¹⁾
年龄相关性黄斑变性（AMD）	临床与晚发型STGD1相似。注意家族中AMD患者。¹⁾
Best病	特征为卵黄样病变。BEST1基因突变。EOG异常。
羟氯喹视网膜病变	表现为牛眼样黄斑病变。药物史很重要。
心因性视力下降	早期病例眼底表现不明显时易误诊。

5. 标准治疗方法

尚无根治方法，治疗重点是延缓进展和维持视功能。

避免光暴露

遮挡紫外线和强光：光暴露被认为会加速脂褐素积累。建议常规佩戴防紫外线太阳镜。¹⁾

限制维生素A：ABCA4突变导致视觉循环受损，应避免过量摄入维生素A补充剂和鱼肝油。

低视力护理

放大镜和单筒望远镜：最大限度地利用剩余视功能。

遮光眼镜：有助于减轻畏光。

学习支持：学龄儿童应使用大字课本、调整座位、利用平板电脑等。

社会支持：获取视觉障碍证明并与就业支持协调。

研究性治疗

基因治疗：使用AAV和双AAV载体进行ABCA4基因补充、CRISPR/Cas9、AON疗法的临床试验正在进行中。

干细胞治疗：hESC来源RPE细胞移植的临床研究。¹³⁾

化合物治疗：ALK-001（氘代维生素A）、盐酸依米司他等。

遗传咨询

在常染色体隐性遗传中，携带者父母生出患病孩子的概率每次妊娠为25%。基于基因检测结果可以进行家族内携带者筛查，基因诊断对于判断未来是否适合基因治疗也很重要。¹⁾

Q 基因治疗何时能够接受？

针对ABCA4的基因治疗有多项临床试验正在进行，但截至2026年，尚未达到可作为常规医疗使用的阶段。详情请参考最新研究与未来展望部分。希望参加者需咨询专业机构。

6. 病理生理学与详细发病机制

Stargardt病的核心病理是视觉循环障碍和脂褐素积累。

ABCA4蛋白的功能

ABCA4蛋白是哺乳动物ABC转运体中唯一定位于感光细胞外节盘膜的内向转运体，作为翻转酶发挥作用。¹¹⁾它将N-视黄基亚乙基-磷脂酰乙醇胺（NRPE）和磷脂酰乙醇胺（PE）从盘膜内腔转运至细胞质侧，防止全反式视黄醛的积累。¹¹⁾ABCA4也在RPE中表达，提示其在RPE中具有额外作用。¹⁾

病理生理的两个阶段

第一阶段（ABCA4功能障碍）：NRPE转运停滞，全反式视黄醛在盘膜内腔积聚¹⁾
第二阶段（RDH8功能障碍）：当将全反式视黄醛还原为全反式视黄醇的酶RDH8的功能也受损时，积聚进一步加重²⁾

这些障碍导致全反式视黄醛二聚化，生成A2E（N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺）。A2E在RPE细胞的溶酶体中积聚，形成脂褐素，并发挥细胞毒性作用。

细胞死亡途径与基因型-表型关联

铁死亡（铁依赖性脂质过氧化引起的调节性细胞死亡）的作用正逐渐被阐明²⁾
通过**TLR3（Toll样受体3）**激活的炎症途径也已被报道²⁾
基因型-表型关联：两个功能丧失型等位基因导致早发性重症锥杆细胞营养不良/视网膜色素变性样表型；功能丧失型加轻度突变导致经典STGD1¹⁾
快速发作性脉络膜视网膜病变（ROC）：10岁前发病并快速进展为整个后极萎缩的特殊类型¹⁵⁾

Q 铁死亡是一种什么样的细胞死亡？

铁死亡是铁依赖性脂质过氧化引起的调节性细胞死亡。A2E积聚增加RPE细胞的氧化应激，被认为会诱导铁死亡。²⁾铁死亡抑制剂正作为Stargardt病的新治疗靶点进行研究。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

RDH8突变的鉴定

Zampatti等人（2023）首次在全球范围内，在无ABCA4突变的Stargardt病患者中鉴定出RDH8的复合杂合突变。²⁾这一发现揭示了RDH8在视觉循环第二步（全反式视黄醛还原）中的重要性，并提出了铁死亡通路和TLR3激活作为新的治疗靶点。²⁾

基因治疗

慢病毒载体（SAR422459）：I/II期试验已进行但已终止。有效性数据尚未公布。¹⁾
双AAV策略：由于ABCA4 cDNA（6.8 kb）超过AAV的包装容量，正在开发使用两个载体的分割导入。在Abca4基因敲除小鼠中确认了脂褐素积累的减少。¹⁾
纳米颗粒递送：通过纳米颗粒递送ABCA4 cDNA，在小鼠视网膜下注射后8个月内观察到转基因表达的持续。¹⁾
AON（反义寡核苷酸）疗法：有效纠正由深部内含子突变引起的异常剪接。已在体外证实了针对ABCA4多个深部内含子突变的AON的有效性。¹⁾在由CEP290突变引起的LCA中，玻璃体内注射AON的临床试验报告了积极的中期结果。¹²⁾
CRISPR/Cas9：突变特异性修复方法正在临床前阶段进行探索。¹⁾

干细胞治疗

在人类ESC来源的RPE细胞移植的I/II期试验中，确认了安全性，并且9例患者中的大多数显示与对侧眼相比视力功能改善的趋势。¹³⁾然而，由于ABCA4主要在光感受器中表达，仅补充RPE细胞可能长期效果有限，因此正在考虑RPE+光感受器复合片移植作为未来方向。¹⁾

药物治疗

ALK-001（氘代维生素A）：抑制维生素A二聚体形成并减少脂褐素积累。在Abca4基因敲除小鼠中证实了A2E形成的减少，II期试验正在进行中。¹⁾
盐酸依米司他：RPE65异构酶抑制剂。减缓视觉循环。III期多中心试验正在进行中（计划162例）。¹⁾
Zimura（avacincaptad pegol）：补体C5抑制剂适配体。从AMD适应症扩展而来。¹⁾
藏红花（类胡萝卜素成分）：一项31例患者的交叉试验确认了耐受性。未显示短期视力功能改善。¹⁴⁾
DHA（二十二碳六烯酸）：一项11例患者的交叉试验未观察到视力功能改善。¹⁾
Soraprazan：H+,K+-ATP酶抑制剂。据报道在灵长类动物中可清除RPE脂褐素。临床试验正在进行中¹⁾

8. 参考文献

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