스타가르트병 (안저 황색 반점증)

이 질환의 핵심 사항

• 스타가르트병은 유전성 황반이영양증의 대표적인 질환으로, ABCA4 유전자 변이(상염색체 열성 유전)에 의해 발생하며 유병률은 1:8,000~10,000으로 가장 흔한 유전성 황반 질환입니다. ¹⁾
• 유년기부터 30대까지 양안의 중심 시력 저하로 발병합니다. 초진 시 시력은 0.5~0.7 정도이며 최종적으로 0.1 이하가 될 수 있습니다.
• 황반 위축과 황백색 플렉(반점), 형광 안저 혈관 조영술에서의 dark choroid가 특징적입니다. 진단 삼합은 황반 병변, 플렉, 유두주위 보존(peripapillary sparing)입니다. ⁶⁾
• 초등학교 고학년 무렵 초기의 경미한 황반 위축이 심인성 시력 저하로 간과될 수 있습니다.
• 근본적인 치료법은 없으며, 광노출 회피, 비타민 A 과잉 섭취 회피, 저시력 관리가 중심이 됩니다.
• 유전자 치료 및 줄기세포 치료의 임상 시험이 여러 건 진행 중입니다.
• 1,200개 이상의 병원성 변이가 보고되었으며, 유전자형-표현형 상관관계가 다양합니다. ¹⁾

1. 스타가르트병(안저 황색 반점증)이란?

스타가르트병(Stargardt disease; STGD)은 상염색체 열성 유전을 보이는 황반이영양증의 대표적인 질환으로, 황반에서 감각 망막과 RPE의 위축 병변 및 그 주변에 산재하는 다발성 황색 반점(플렉)이 특징입니다. 가장 중요한 원인 유전자는 ABCA4(ATP 결합 카세트 수송체)이며, ABCA4 유전자에 의한 망막 변성은 매우 다양한 표현형을 보입니다. 고전적 스타가르트병(황반 국한형)에서부터 원뿔-간체 이영양증, 망막색소변성 유사 표현형까지 동일 유전자 변이에 의한 질환 스펙트럼이 널리 인식되고 있습니다.

1909년 독일의 안과 의사 Karl Stargardt가 7예의 가족성 황반 변성으로 처음 보고했습니다. ¹⁾ 1962년 Franceschetti가 안저에 황백색 반점(플렉)을 동반한 증례를 ‘안저 황색 반점증(Fundus Flavimaculatus)‘으로 독립 기술했으며, ¹⁾ 1976년 Fishman이 I~IV기 분류를 확립했습니다. ³⁾ 1997년 Allikmets 등이 원인 유전자 ABCA4를 클로닝했고, ⁴⁾ 현재는 양자를 ABCA4 관련 망막병증(ABCA4-associated retinopathy)으로 동일 질환 스펙트럼으로 간주하는 경우가 많습니다. ¹⁾

유병률은 1:8,000~10,000으로 추정되며, 유전성 황반 질환 중 가장 흔합니다. ¹⁾ ABCA4 병적 변이 보인자 빈도는 약 1/20이며, 1,200개 이상의 병적 돌연변이가 보고되었습니다. ¹⁾ 발병 연령은 유아기에서 30대가 많지만 성인 발병 사례도 있습니다. 조기 발병일수록 진행이 빠르고 예후가 좋지 않습니다. ⁵⁾

Q 스타가르트병과 안저 황색 반점증은 다른 질병인가요?

A

과거에는 별개의 질환으로 여겨졌지만, 현재는 모두 ABCA4 유전자 돌연변이를 주된 원인으로 하는 동일 질환 스펙트럼으로 이해됩니다. ¹⁾ 플렉의 분포 범위와 발병 연령에 차이가 있지만 유전적 배경은 공통됩니다. 스타가르트병은 황반 병변이 두드러지고, 안저 황색 반점증은 플렉이 후극에서 주변부까지 광범위하게 분포하는 경향이 있습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

• 양안 중심 시력 저하: 가장 주요한 증상입니다. 초진 시 시력은 0.5~0.7 정도이며, 점차 저하되어 최종적으로 0.1 이하가 될 수 있습니다. 진행은 대개 완만합니다.
• 심인성 오진: 초등학교 고학년 경에 경미한 황반 위축만 있고 플렉이 눈에 띄지 않는 초기 증례는 심인성 시력 저하로 간과될 수 있습니다. 양안성 시력 저하에 색각 이상이나 눈부심을 동반하는 경우 본 질환을 의심합니다.
• 색각 이상: 후기에 발생하기 쉽습니다. ¹⁾
• 눈부심 (광과민): 원추 세포 장애에 동반하여 나타납니다. ¹⁾
• 어두운 곳에서의 시력 저하: 암순응 지연이 나타날 수 있습니다. ¹⁾

임상 소견

진단 삼합 (다음 세 소견이 모두 나타나면 ABCA4 관련 망막병증을 강력히 시사합니다) ¹⁾:

1. 황반 병변: 중심 황반에서 시작되는 RPE 및 광수용체 외층의 진행성 위축.
2. 플렉: RPE 수준의 황백색 반점, 난형 또는 물고기 꼬리 모양. FAF에서 리포푸신 축적을 반영하여 과형광을 보입니다.
3. 유두 주변 보존 (peripapillary sparing): 시신경 유두 주변 망막이 병변을 면합니다. ⁶⁾

황소눈 황반병증(bull’s eye maculopathy)은 ABCA4 관련 망막병증의 약 20%에서 나타납니다. ¹⁾ c.5882G>A 돌연변이(p.Gly1961Glu)를 가진 환자에서 과도하게 발생하며, 중심 황반에 국한된 원형 위축으로 진단 삼징후보다 먼저 나타나므로 초기 진단이 어려울 수 있습니다.

Fishman 등은 스타가르트병의 안저 소견을 I~IV기로 분류했습니다. ³⁾

단계	황반 소견	플렉
I	위축 없음~경도(beaten-bronze 외관)	황반 주변만
II	황반 위축 있음	황반 주변만
III	황반 위축 있음(플렉 흡수 진행)	황반 + 후극부
IV	광범위한 맥락막 위축(RP 유사 안저)	후극부에서 주변부까지

진행기(Stage IV)에서는 골침상 색소침착, 시신경유두 창백, 혈관 협소화 등 망막색소변성(RP) 유사 외관을 보입니다. ¹⁾ ERG에서 원추체와 간체 반응이 모두 소실될 수 있습니다.

Q "황소눈(bull's eye)" 소견은 스타가르트병에서만 나타납니까?

A

황소눈 황반병증(표적 황반)은 ABCA4 관련 망막병증의 약 20%에서 관찰되지만, 클로로퀸/하이드록시클로로퀸 망막병증, 원추체 이영양증, PRPH2 관련 패턴 이영양증 등 다른 질환에서도 나타납니다. 스타가르트병에 특이적인 소견이 아니며, 형광혈관조영술, FAF를 포함한 종합적 평가와 유전자 검사가 필요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

원인 유전자

형	유전자	유전 방식	특징
STGD1	ABCA4	상염색체 열성	환자의 대다수. 1,200개 이상의 병원성 변이가 알려져 있음1)
STGD3	ELOVL4	상염색체 우성	지방산 대사 이상. 임상적 및 병태생리학적으로 STGD1과 다름1)
STGD4	PROM1	상염색체 우성	열성형은 RP 유사 표현형을 보임1)

ABCA4 돌연변이의 유전적 복잡성

• 미스센스 돌연변이는 전체 돌연변이(고유 돌연변이)의 약 50%, 총 대립유전자 수의 61%를 차지함¹⁾
• 깊은 인트론 돌연변이: 전체 대립유전자의 약 10%로 추정. 35종의 깊은 인트론 돌연변이가 확인됨¹⁾
• 복합 대립유전자: p.[Leu541Pro;Ala1038Val]는 기능 상실형 대립유전자¹⁾
• p.(Gly1961Glu) : 동아프리카 기원의 가장 빈번한 돌연변이. 소말리아 집단에서 보인자 빈도 약 10%. 비교적 늦은 발병(평균 22.7세)이며 황소눈 황반병증 형태를 보이기 쉬움⁷⁾
• p.(Asn1868Ile) : 유럽에서 집단 대립유전자 빈도 약 7%. 중증 돌연변이와 트랜스일 때 침투율 약 5%, 늦은 발병(평균 36~42세) 및 중심와 보존(약 85%)이 특징⁸⁾
• 2023년, ABCA4 돌연변이가 없는 스타가르트병 환자에서 RDH8(레티놀 탈수소효소 8)의 복합 이형접합 돌연변이가 세계 최초로 확인됨²⁾

위험 요인

• 광 노출 : 리포푸신 축적을 촉진할 가능성이 있음¹⁾
• 과도한 비타민 A 섭취 : ABCA4 돌연변이에서는 시각 주기가 손상되므로 과도한 섭취는 A2E 전구체 증가를 초래할 수 있음

예방 및 일상 관리

• 강한 빛(직사광선, 자외선)에 노출되지 않도록 하십시오. 선글라스와 모자 착용이 권장됩니다.
• 비타민 A 보충제는 과다 섭취 시 A2E 전구체가 증가할 수 있으므로 주치의와 상담 후 사용하십시오.
• 정기적인 안과 검진을 통해 진행 상황을 파악하는 것이 중요합니다.

Q 아이가 스타가르트병을 유전받을 확률은 얼마인가요?

A

STGD1(ABCA4 돌연변이)은 상염색체 열성 유전입니다. 부모 모두가 보인자인 경우, 각 임신에서 아이가 발병할 확률은 25%입니다. 일반 인구에서 ABCA4 병원성 변이 보인자 빈도는 약 1/20으로 높기 때문에 보인자임을 인지하지 못하는 경우가 많습니다. 유전 상담 및 가족 유전자 검사를 고려하는 것이 권장됩니다. ¹⁾

4. 진단 및 검사 방법

진단은 임상 소견(진단 삼징후), 다중 양상 영상, 유전자 검사의 조합이 중요합니다. 임상 진단만으로는 10~15%가 ABCA4 이외의 유전자 변이에 의한 표현형 모방(유사 표현형)일 가능성이 있습니다. ¹⁾

형광 안저 조영술(FA)

어두운 맥락막(dark choroid) : 형광 조영 초기에 맥락막 형광이 차단되는 현상. ABCA4 변이 예의 약 62%에서 관찰됩니다. ¹⁾ 스타가르트병에 비교적 특이적인 중요한 소견입니다. RPE 내 리포푸신이 배경 형광을 차단하여 나타납니다. 모든 예에서 나타나는 것은 아닙니다.

플렉의 형광 패턴 : 신선한 플렉은 과형광, 오래된 플렉은 저형광을 나타냅니다. ¹⁾

안저 자가형광(FAF)

위축 영역 : RPE 세포 소실로 인해 저자가형광. 위축 진행 모니터링에 유용합니다. ¹⁾

플렉 : 리포푸신 축적으로 인해 과자가형광. FA 시행이 어려운 소아에서도 적용 가능합니다.

정량적 자가형광(qAF) : 질환 진행 평가의 객관적 지표로 유망합니다. ⁹⁾

OCT

타원체대(EZ대) : 황반 중심와의 EZ대 소실은 시력 예후와 상관관계가 있습니다. ¹⁾

RPE 변화 : RPE층의 불규칙 및 위축을 시각화합니다. FA가 어려운 소아에서 진단에 유용합니다.

외경계막(ELM) : 초기 변화로 ELM 비후가 보고되었습니다. ¹⁰⁾

ERG : 초기에는 전시야 ERG가 정상인 경우가 많습니다. 병변 부위의 범위 추정에 유용합니다. 말기에는 현저한 감소(RP 양상)를 보입니다.

유전자 검사 : ABCA4를 포함한 포괄적 유전자 스크리닝(WES 또는 패널 검사)은 확진, 유전 상담, 향후 유전자 치료 적응 판정에 유용합니다. ¹⁾ 표현형 모방(PRPH2, PROM1, CRX, RPE65 등의 변이에 의한 유사 표현형)을 배제하는 데 필요합니다.

감별 진단

감별 질환	감별 포인트
PRPH2 관련 패턴 이영양증	상염색체 우성. 진단 삼중 징후의 세 소견을 모방할 수 있습니다. 불완전 침투에 주의하십시오. 1)
망막색소변성증(RP)	말기 STGD1이 RP 유사 안저를 보일 수 있습니다. 야맹증 및 시야 협착 병력이 감별의 단서입니다. 1)
연령 관련 황반변성(AMD)	후기 발병 STGD1과 임상적으로 유사합니다. 가족력 내 AMD 환자에 주의하십시오. 1)
베스트병	난황양 병변이 특징입니다. BEST1 유전자 변이. EOG 이상을 보입니다.
하이드록시클로로퀸 망막병증	황소눈 모양 황반병증을 보입니다. 약물 병력 확인이 중요합니다.
심인성 시력 저하	초기에는 안저 소견이 미미하여 오진되기 쉽습니다.

5. 표준 치료법

근치적 치료법은 없으며, 진행 억제와 시기능 유지가 치료의 주축입니다.

광노출 회피

자외선 및 강한 빛 차단: 광노출은 리포푸신 축적을 가속화하는 것으로 알려져 있습니다. 자외선 차단 선글라스의 상시 사용이 권장됩니다. ¹⁾

비타민 A 제한: ABCA4 변이에서는 시각 순환이 손상되므로 비타민 A 보충제와 간유의 과다 섭취를 피하십시오.

저시력 관리

확대경 및 단안경: 잔존 시기능을 최대한 활용합니다.

차광 안경: 눈부심 완화에 유용합니다.

학습 지원: 학령기 아동에게는 확대 교과서 사용, 좌석 배치, 태블릿 기기 활용 등이 중요합니다.

사회적 지원: 시각 장애인 증명서 취득 및 취업 지원과의 연계.

연구 단계의 치료

유전자 치료: AAV 및 이중 AAV 벡터를 이용한 ABCA4 유전자 보충, CRISPR/Cas9, AON 요법의 임상 시험이 진행 중입니다.

줄기세포 치료: hESC 유래 RPE 세포 이식의 임상 연구. ¹³⁾

화합물 치료: ALK-001(중수소화 비타민 A), 에믹스스타트 염산염 등.

유전 상담

상염색체 열성 유전에서 보인자 부모로부터 환아가 태어날 확률은 각 임신당 25%입니다. 유전자 검사 결과에 기반한 가족 내 보인자 선별이 가능하며, 향후 유전자 치료 적응 판정에도 유전자 진단이 중요합니다. ¹⁾

치료 시 주의사항

• 약물 요법은 현재 연구 단계이며 표준 치료로 확립되지 않았습니다.
• 근치 치료법이 없는 질환임을 환자와 가족과 충분히 공유하고 심리적 지원도 제공해야 합니다.
• 유전자 치료 임상 시험 참여를 고려하는 경우 전문 기관에서의 유전 상담이 필수적입니다.

Q 유전자 치료는 언제 받을 수 있나요?

A

ABCA4를 대상으로 한 유전자 치료의 여러 임상 시험이 진행 중이지만, 2026년 현재 일반 진료로 이용할 수 있는 단계는 아닙니다. 자세한 내용은 최신 연구 및 향후 전망 항목을 참조하십시오. 참여를 원하는 경우 전문 기관에 문의해야 합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

스타가르트병의 핵심 병태는 시각 순환 장애와 리포푸신 축적입니다.

ABCA4 단백질의 기능

ABCA4 단백질은 광수용체 외절의 원반막에 국소화된 포유류 ABC 수송체 중 유일한 임포터이며, 플리파제로 기능합니다. ¹¹⁾ N-레티닐리덴-포스파티딜에탄올아민(NRPE)과 포스파티딜에탄올아민(PE)을 원반막 내강에서 세포질 쪽으로 수송하여 all-trans-레티날의 축적을 방지하는 역할을 합니다. ¹¹⁾ ABCA4는 RPE에서도 발현되며, RPE에서의 추가적인 역할도 시사됩니다. ¹⁾

병태생리의 두 단계

1. 1단계 (ABCA4 장애): NRPE 전달이 정체되고, all-trans-레티날이 원반막 내강에 축적됨¹⁾
2. 2단계 (RDH8 장애): all-trans-레티날을 all-trans-레티놀로 환원하는 효소 RDH8의 기능도 손상되면 축적이 더욱 악화됨²⁾

이러한 장애로 인해 all-trans-레티날이 이량체화되어 A2E (N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민)가 생성됩니다. A2E는 RPE 세포의 리소좀에 축적되어 리포푸신을 형성하고 세포 독성을 나타냅니다.

세포 사멸 경로와 유전자형-표현형 상관관계

• 페롭토시스(철 의존성 지질 과산화에 의한 조절성 세포 사멸)의 관여가 밝혀지고 있습니다²⁾
• TLR3(Toll 유사 수용체 3) 활성화를 통한 염증 경로의 관여도 보고되었습니다²⁾
• 유전자형-표현형 상관관계: 두 개의 기능 상실 대립유전자는 조기 발병 중증 원뿔-간체 이영양증/망막색소변성 유사 표현형, 기능 상실 + 경미한 돌연변이는 고전적 STGD1을 나타냄¹⁾
• 급속 발병 맥락망막병증(ROC): 10세 이하에 발병하여 급속히 후극 전체 위축으로 진행하는 특수형¹⁵⁾

Q 페롭토시스는 어떤 세포 사멸인가요?

A

페롭토시스는 철 의존성 지질 과산화에 의한 조절성 세포 사멸입니다. A2E 축적은 RPE 세포의 산화 스트레스를 증가시켜 페롭토시스를 유도하는 것으로 생각됩니다.²⁾ 페롭토시스 억제제는 스타가르트병의 새로운 치료 표적으로 연구되고 있습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 꼭 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

RDH8 돌연변이의 동정

Zampatti 등(2023)은 ABCA4 돌연변이가 없는 스타가르트병 환자에서 RDH8의 복합 이형접합 돌연변이를 세계 최초로 동정했습니다. ²⁾ 이 발견은 시각 주기의 두 번째 단계(올-트랜스-레티날 환원)에서 RDH8의 중요성을 보여주며, 페롭토시스 경로와 TLR3 활성화를 새로운 치료 표적으로 제시했습니다. ²⁾

유전자 치료

• 렌티바이러스 벡터(SAR422459) : I/II상 임상시험이 수행되었으나 종료됨. 유효성 데이터 미공개 ¹⁾
• 이중 AAV 전략 : ABCA4 cDNA(6.8 kb)는 AAV의 탑재 용량을 초과하므로, 2개 벡터를 이용한 분할 도입이 개발되고 있습니다. Abca4 녹아웃 마우스에서 리포푸신 축적 감소 확인 ¹⁾
• 나노입자 전달 : 나노입자에 의한 ABCA4 cDNA 전달은 마우스에서 망막하 투여 후 8개월간 도입유전자 발현 지속 확인 ¹⁾
• AON(안티센스 올리고뉴클레오타이드) 요법 : 깊은 인트론 돌연변이로 인한 비정상 스플라이싱 교정에 효과적. ABCA4의 여러 깊은 인트론 돌연변이에 대한 AON의 효능이 시험관 내에서 입증됨 ¹⁾. CEP290 돌연변이로 인한 LCA에서는 유리체내 투여 AON의 임상시험에서 긍정적인 중간 결과가 보고됨 ¹²⁾
• CRISPR/Cas9 : 돌연변이 특이적 복구 접근법이 전임상 단계에서 검토되고 있습니다. ¹⁾

줄기세포 치료

인간 ESC 유래 RPE 세포 이식의 I/II상 임상시험에서는 안전성이 확인되었고, 9예 중 대부분에서 반대안과 비교하여 시기능 개선 경향이 나타났습니다. ¹³⁾ 그러나 ABCA4는 주로 광수용체에서 발현되므로 RPE 세포만 보충하는 것은 장기 효과가 제한적일 수 있으며, RPE+광수용체 복합 시트 이식이 향후 방향으로 검토되고 있습니다. ¹⁾

약물 치료

• ALK-001(중수소화 비타민 A) : 비타민 A 이량체 형성을 억제하고 리포푸신 축적을 감소. Abca4 녹아웃 마우스에서 A2E 형성 감소가 입증되었으며, II상 임상시험 진행 중 ¹⁾
• 에믹수스타트 염산염 : RPE65 이소머라제 억제제. 시각 주기를 감속시킴. III상 다기관 임상시험 진행 중(162예 예정) ¹⁾
• Zimura(avacincaptad pegol) : 보체 C5 억제 앱타머. AMD 적응증에서 확장 ¹⁾
• 사프란(카로티노이드 성분) : 31예의 교차시험에서 내약성 확인. 단기적 시기능 개선은 나타나지 않음 ¹⁴⁾
• DHA(도코사헥사엔산) : 11예의 교차시험에서 시기능 개선이 인정되지 않음 ¹⁾
• Soraprazan: H+,K+-ATPase 억제제. 영장류에서 RPE 리포푸신 제거 효과가 보고됨. 임상시험 진행 중¹⁾

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