베스트병 및 베스트로피노패시

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 베스트로피노패시는 BEST1 유전자 변이로 인한 유전성 망막색소상피 질환군의 총칭이며, BVMD, ARB, AVMD, ADVIRC의 4가지 아형이 있습니다.
• 베스트병(BVMD)은 소아기에 ‘계란 프라이’ 모양의 황반 병변을 나타내지만, 초기에는 안저 소견이 극적으로 보이는 것에 비해 시력은 잘 유지되는 경향이 있습니다.
• 모든 아형에서 EOG Arden 비율이 감소하고(≤1.5), 망막전위도는 정상인 조합이 특징적인 전기생리학적 패턴입니다.
• 약 20%의 환자에서 맥락막 신생혈관(CNV)이 합병되어 급속한 시력 저하의 원인이 됩니다.
• CNV 합병 시 항VEGF 요법이 효과적이며, 시력 회복이 보고된 증례가 있습니다.
• 현재 근치적 치료법은 없지만, 개 모델을 이용한 AAV 유전자 치료가 극적인 효과를 보였으며, 1/2상 임상시험이 계획되어 있습니다.
• 유전 양식은 BVMD가 상염색체 우성(불완전 침투), ARB가 상염색체 열성이며, 가족력과 유전 상담이 중요합니다.

1. 베스트병과 베스트로피노패시

베스트로피노패시(bestrophinopathy)는 BEST1 유전자(구 VMD2)의 돌연변이로 인해 발생하는 유전성 망막 질환군의 총칭입니다. 주로 망막색소상피(RPE)를 손상시키며, 황반에 난황 모양 물질이 축적되는 것이 특징입니다. 1883년 J.E. Adams가 처음 보고했고, 1905년 Friedrich Best가 상염색체 우성 유전의 가족성 질환으로 자세히 기술했습니다.

BEST1 유전자는 염색체 11q12.3에 위치하며 11개의 엑손으로 구성됩니다. 585개의 아미노산으로 이루어진 막관통 단백질(Best1)을 코딩하며, RPE 기저측 세포막에 위치한 동종오량체 구조의 Ca²⁺ 활성화 염화물 채널(CaCC)로 기능합니다⁹⁾. 현재 250개 이상의 병원성 돌연변이가 보고되었으며, 유전성 망막이영양증(IRD) 환자 전체의 3.9%(약 3,000 가계)에서 7.8%(약 7,000예)에서 BEST1 돌연변이가 검출됩니다. 소아 IRD 환자로 한정하면 18~36%에 이릅니다¹⁰⁾.

베스트로피노패시의 주요 하위 유형은 다음 네 가지입니다.

BVMD

베스트 난황형 황반 이영양증: 가장 흔한 아형. 상염색체 우성 유전. 소아청소년기(315세)에 발병. 유병률 1/5,000~1/67,000. 전형적인 ‘계란 프라이’ 모양의 황반 병변이 특징입니다.

ARB

상염색체 열성 베스트로피노패시: 상염색체 열성 유전. 4~40세에 발병. 양안 대칭성 다발성 망막하 황색 침착물. 원시 및 안축 단축을 동반하며, 폐쇄각 녹내장 위험이 있습니다. 유병률 약 1/1,000,000.

AVMD

성인 발병형 난황형 황반 이영양증: 30~50세에 발병. BVMD보다 병변이 작고 진행이 느립니다.

ADVIRC

상염색체 우성 유리체망막맥락막병증: 난황형 병변이 없습니다. 적도에서 톱니연까지의 색소띠가 특징입니다. 유병률 약 1/1,000,000입니다.

Q 베스트병은 유전되나요? 한쪽 부모가 베스트병인 경우, 아이에게 미치는 영향은 무엇인가요?

A

BVMD는 상염색체 우성 유전이지만 불완전 침투와 다양한 표현형을 보입니다. 돌연변이 유전자를 가지고 있어도 발병하지 않을 수 있습니다. 반면 ARB는 상염색체 열성 유전으로, 양쪽 부모가 모두 보인자인 경우 아이가 발병할 확률은 25%입니다. 두 경우 모두 유전 상담을 받는 것이 권장됩니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

BVMD는 소아기청소년기(전형적으로 315세)에 발병합니다. 초기에는 시력에 미치는 영향이 최소화되어, 안저 소견의 극적인 정도에 비해 시력이 잘 유지되는 것이 특징입니다.

• 시력 저하: 진행에 따라 서서히 양측성 시력 저하가 발생합니다. 위축기(V기)에서는 시력이 20/30~20/200으로 감소합니다.
• 중심 암점: 황반부 병변의 진행과 함께 나타납니다.
• 변시증: 물체가 왜곡되어 보이는 증상으로, 황반 병변을 반영합니다.
• CNV 합병 시: 급속한 시력 저하가 발생하며⁶⁾, VI기(CNV기)에서는 시력이 20/200 이하로 감소합니다.

임상 소견

BVMD에는 6가지 임상 병기가 있습니다. 아래 표는 병기별 안저 소견과 시력 기준을 보여줍니다.

병기	안저 소견	시력
I 전난황기	RPE 변화만/정상	정상
II 난황기	’계란 프라이’ 모양 병변	정상~경도 저하
III 가성축농기	리포푸신층 형성	II기와 동등
IV 난황 파열기	스크램블 에그 모양	정상~경도 감소
V 위축기	RPE/망막 위축	20/30~20/200
VI기(CNV기)	맥락막 신생혈관	≤20/200

제I기(전난황기)는 시력이 정상이고 EOG만 이상을 보입니다. 제II기(난황기)에는 전형적인 ‘계란 프라이’ 모양의 난황성 병변이 나타나며, 30%의 환자에서 이소성 병변이 관찰됩니다. 제III기(가성축농기)에서는 황색 물질이 중력에 의해 아래쪽으로만 침착되어 가성축농 소견을 보입니다. 제IV기(난황파열기)는 병변이 무너져 ‘스크램블 에그’ 모양을 나타내며, 이른바 ‘스크램블 에그기’라고도 합니다. 제V기(위축기)는 중심 RPE 및 망막 위축이 발생합니다. 제VI기(CNV기)에서는 약 20%의 환자에서 맥락막 신생혈관이 발생합니다. 시력 저하는 성인이 된 후에 주로 발생하며, 0.1보다 나빠지는 경우는 드뭅니다.

다중 모드 영상에서 추가 소견은 다음과 같이 알려져 있습니다¹⁾.

• OCT: 난황성 병변은 망막하 공간에 국한되며, 병변 유형은 난황형, 혼합형, SRF형, 위축형으로 분류됩니다. 시세포 타원체대(EZ)의 파괴가 시력 저하와 가장 강하게 연관됩니다. 외핵층(ONL) 두께는 모든 병기에 걸쳐 건강한 사람보다 유의하게 낮습니다.
• FAF(안저자가형광): 난황기에는 과자가형광, 위축기에는 저자가형광으로 변화합니다.
• AO-SLO(적응광학주사레이저검안경): 모든 병기에서 원뿔세포 모자이크의 희박화가 관찰됩니다.
• 과반사점(HF): 병기 진행에 따라 증가합니다.
• 개 모델 소견: 망막하 물질은 액체가 아닌 젤 형태의 기질임이 확인되었습니다²⁾.

ARB의 임상 소견⁹⁾: 양안 대칭성 다발성 망막하 황색 침착물, FAF에서 과자가형광, OCT에서 망막하액/망막내 낭종/시세포 외절 신장, 안축 길이 단축에 의한 폐쇄각 녹내장 위험, 망막전도도 정상, EOG의 광피크 소실.

Q '계란 프라이' 같은 병변이 있어도 시력이 좋은 이유는 무엇인가요?

A

BVMD 초기에는 원추세포가 여전히 기능을 유지합니다. OCT에서 ONL 두께와 EZ 완전성이 유지되는 동안 시력은 보존됩니다. 안저 소견과 시력의 괴리는 BVMD의 임상적 특징이며 진단의 단서가 됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

베스트로피노패티의 원인 유전자는 BEST1(VMD2)입니다⁹⁾. BVMD는 상염색체 우성 유전으로 불완전 침투와 다양한 표현형을 특징으로 합니다. ARB는 상염색체 열성 유전으로 동형접합 또는 복합 이형접합 돌연변이에 의해 발생합니다⁹⁾.

대표적인 돌연변이는 다음과 같이 보고되었습니다.

• BVMD의 점돌연변이 예: c.851A>G (p.Tyr284Cys)⁶⁾
• ARB의 복합 이형접합 돌연변이 예: c.103G>A (p.Glu35Lys) + c.313C>A (p.Arg105Ser)⁹⁾
• arBVMD의 동형접합 변이 사례: c.695T>G (p.Ile232Ser) ⁵⁾

난황형 패턴은 BEST1 외의 유전자 변이에서도 발생할 수 있으며, 감별이 필요한 유전자로 PRPH2, IMPG1, IMPG2, THRB가 보고되었습니다^{3), 7)}. 특히 THRB 유전자(갑상선 호르몬 수용체 베타)의 변이가 난황형 황반 이영양증을 유발하는 것으로 보고되었으며, 가족 내 표현형 다양성이 높습니다³⁾.

ARB에서는 원시와 안축 단축이 흔히 동반되며, 폐쇄각 녹내장 발병 위험에 주의해야 합니다⁹⁾. 또한 사춘기의 호르몬 변화가 CNV 발병 위험에 관여할 가능성이 시사되고 있습니다⁶⁾.

유전성 질환으로 알아야 할 사항

• 베스트병은 유전성 질환이므로 가족(형제자매, 부모, 자녀)도 안과 검사를 받는 것이 좋습니다.
• 돌연변이 유전자를 가지고 있어도 반드시 발병하는 것은 아닙니다(불완전 침투).
• 유전 상담을 통해 유전적 위험과 미래 가족 계획에 대한 전문적인 조언을 얻을 수 있습니다.
• 정기적인 안과 검진으로 CNV 합병증을 조기에 발견하면 시력 보호에 도움이 됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

베스트로피노파티의 진단에는 전기생리학적 검사, 형태학적 검사, 유전자 검사를 조합합니다.

EOG

Arden 비율: 모든 베스트로피노파티에서 균일하게 감소(≤1.5). 정상 망막전위도와의 조합이 특징적입니다. ARB에서는 EOG의 광피크가 소실됩니다. 이 질환의 가장 중요한 선별 검사입니다.

OCT/FAF

OCT: 병변의 위치와 구성을 평가합니다. 병변 유형 분류(vitelliform/mixed/SRF/atrophy)에 유용합니다. EZ 파괴는 시력 저하와 가장 강한 상관관계를 보입니다. FAF: 질병 단계에 따른 자가형광 변화를 확인합니다.

OCTA

MNV 검출: FA/ICGA보다 우수한 MNV 검출 능력. 정지형(비삼출성) NV도 OCTA로만 검출 가능합니다. OCTA 도입 후 MNV 유병률은 최대 65%로 상향 조정되었습니다.

각 검사의 세부 사항은 아래에 설명합니다.

• EOG: 모든 베스트로핀병증에서 일관되게 비정상이며, Arden 비(명순응/암순응 전위비)가 ≤1.5를 나타냅니다 ^{5), 9)}. arBVMD에서는 Arden 비 1.52/1.59 보고가 있으며 ⁵⁾, MNV 합병 증례에서는 Arden 비 1.1 보고가 있습니다 ⁸⁾. ARB에서는 광피크 자체가 소실됩니다 ⁹⁾.
• 망막전위도(ERG): BVMD에서는 정상⁹⁾. ARB에서는 정상~경미한 이상⁹⁾. EOG 이상과 ERG 정상의 해리는 베스트로피노파티의 특징적인 전기생리학적 패턴입니다.
• OCTA: MNV(황반신생혈관) 검출에서 FA 및 ICGA보다 우수하며⁴⁾, 삼출성 MNV와 비삼출성(정지형) NV의 감별에 유용합니다⁴⁾. OCTA의 보급으로 MNV 유병률 추정치가 최대 65%로 상향 조정되었습니다¹⁾.
• 유전자 검사: BEST1 유전자의 염기서열 분석이 확진에 중요하며^{6), 9)}, 유전 상담과 함께 시행합니다. BEST1 외의 유전자(PRPH2, IMPG1, IMPG2, THRB) 검색도 감별에 유용합니다.

Q 진단에 가장 중요한 검사는 무엇입니까?

A

모든 베스트로피노파티에서 EOG Arden 비율 감소(≤1.5)가 일관되게 관찰되며, 정상 ERG와의 조합이 특징적입니다. 확진에는 BEST1 유전자 검사가 필요합니다. MNV 합병증 검색에는 OCTA가 가장 유용하며, 정지형 NV도 검출할 수 있습니다.

5. 표준 치료법

현재 BVMD 및 베스트 황반 이영양증에 대한 근치적 치료법은 존재하지 않습니다. 치료의 주요 목표는 합병증(특히 CNV)의 조기 발견 및 대처, 그리고 시기능 유지입니다.

CNV 합병 시 항VEGF 요법

삼출성 MNV(맥락막 신생혈관)가 확인된 경우 항VEGF 요법의 적응증이 됩니다. 비삼출성 MNV에 대한 치료는 위축 변화를 가속화할 수 있으므로, 치료 없이 경과 관찰이 권장됩니다¹⁾.

항VEGF 치료 결과는 아래 표와 같습니다.

증례	약제/횟수	결과
12세 여아, 맥락막 신생혈관	베바시주맙	20/125→20/206)
12세 남아, MNV	라니비주맙 2회	2년간 MNV 퇴축8)
28세 여성, CME	아플리버셉트 3회	20/20, 15개월 유지 5)

특히 주목할 만한 보고로, 라니비주맙(0.5mg/0.05mL) 2회 투여 후 MNV가 퇴축되고 2년 동안 안정적으로 유지된 증례가 있다⁸⁾. 또한 동일 증례에서 라니비주맙 주사 후 난황형 침착물의 일시적 소실이 관찰되었다. 이는 첫 번째 보고이다⁸⁾.

ARB에 합병된 낭포황반부종(CME)에 대해 아플리버셉트 2.0mg/0.05mL 3회 투여로 시력 20/20 회복이 이루어졌고, 15개월 동안 유지되었다⁵⁾.

기타 치료 및 관리

• 탄산탈수효소 억제제: ARB의 망막하액에 대해 점안으로 1년간 치료를 시도했으나 개선되지 않았습니다⁹⁾.
• 정기적인 경과 관찰: 비삼출성 MNV나 CNV의 조기 발견을 위해 정기적인 OCTA를 포함한 안과 검사가 중요합니다.
• 저시력 관리: 시력 장애가 진행된 환자에게는 확대경, 차광 안경, 시각 보조 기기의 사용과 사회적 지원이 중요합니다.

치료 시 주의사항

• 비삼출성(정지형) MNV에 대한 항VEGF 치료는 위축 변화를 가속화할 수 있으므로 신중한 판단이 필요합니다¹⁾.
• CNV 합병을 놓치지 않기 위해 정기적인 OCTA를 포함한 안과 추적 관찰을 지속합니다.
• ARB는 안축 단축으로 인한 폐쇄각 녹내장 위험이 있으므로 안압과 전방각을 정기적으로 평가해야 합니다⁹⁾.

Q 치료법이 있나요? 유전자 치료가 가능한가요?

A

현재 근치적 치료법은 없으며 합병증 관리가 중심입니다. CNV가 동반된 경우 항VEGF 요법이 효과적이며 시력 개선이 보고되었습니다. 유전자 치료에 관해서는 개 모델에서 AAV 벡터를 이용한 치료가 극적인 효과를 보였으며, 1/2상 임상시험이 계획되어 있습니다. 자세한 내용은 「최신 연구와 향후 전망」 항목을 참조하십시오.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

BEST1 단백질의 구조와 기능

Best1은 RPE 기저측 세포막에 존재하는 동종 오량체로, 중앙에 이온 세공을 형성합니다⁹⁾. Ca²⁺ 활성화 염화물 채널(CaCC)로 기능하며 RPE의 이온 수송 및 체액 항상성에 관여합니다⁹⁾.

돌연변이 메커니즘

• BVMD의 돌연변이 메커니즘: 우성 음성(dominant negative) 기전. 돌연변이 단백질이 야생형 Best1의 기능을 억제하여 질병을 유발합니다⁹⁾.
• ARB의 돌연변이 메커니즘: 널(null) 표현형(기능 상실). 두 대립유전자의 기능이 상실되어 BVMD와 다른 표현형을 나타냅니다⁹⁾.

RPE-광수용체 인터페이스 장애

개 모델 연구에서 RPE 정단 미세융모의 발달 부전이 원추세포 외절의 불완전한 피복을 초래하여 미세박리를 유발하는 것으로 밝혀졌습니다²⁾. 이 미세박리는 빛에 반응하여 동적으로 변화하며, 밝은 곳에서 확대되고 어두운 곳에서 축소되는 것이 확인되었습니다²⁾.

리포푸신 축적 메커니즘

리포푸신 축적은 BEST1 유전자 이상의 일차적 영향이 아니라 광수용체와 RPE의 부착 소실 결과로 발생합니다¹⁾. RPE 펌프 기능 소실이 난황양 물질 축적을 촉진하는 주요 원동력입니다¹⁾.

MNV(황반신생혈관)의 발생 기전

브루크막에 지속적인 기계적, 허혈성, 산화 스트레스가 가해지면 VEGF가 생성되어 MNV가 발생하는 것으로 생각됩니다⁸⁾. 삼출성 MNV는 빠르게 성장하는 반면, 비삼출성 MNV는 완만한 경과를 보입니다¹⁾.

기타 형태학적 변화

• 맥락막 두께: 난황 침착기에 두꺼워지고 위축/섬유화기에 얇아집니다¹⁾.
• 심부 모세혈관총(DCP): 혈관 밀도 감소는 급속 진행과 관련됩니다¹⁾.
• 맥락막모세혈관(CC): 준임상기부터 손상이 시작됩니다¹⁾.
• 전층황반원공: 드문 합병증으로 보고되었습니다¹⁾.
• RPE vs 광수용체: AO-ICG를 사용한 연구에서 RPE 세포가 원추세포보다 더 심하게 손상되는 것으로 나타났습니다¹⁾.

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7. 최신 연구 및 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

AAV 벡터를 이용한 유전자 치료

개의 베스트병 모델을 이용한 유전자 치료 연구가 큰 진전을 이루고 있습니다.

AAV2/2-hVMD2-cBEST1 벡터를 이용한 유전자 치료를 BVMD 개 모델에 시행한 연구에서, 가성 전방축농기 병변이 2주 이내에 축소되었고, RPE와 시세포의 접촉 회복 및 인터페이스 복구가 확인되었습니다²⁾. 치료 효과는 33개월 이상 안정적으로 유지되었습니다²⁾.

이 결과를 바탕으로 1/2상 인간 임상 시험이 계획되어 있습니다²⁾. 유전자 치료는 현재 전임상 단계이며, 인간에 대한 적용은 향후 임상 시험 결과를 기다려야 합니다.

OCTA 기술의 발전과 MNV 유병률 재평가

OCTA(광간섭단층혈관조영술)의 보급으로 기존의 형광안저조영술(FA)이나 ICGA로는 검출이 어려웠던 정지형(비삼출성) MNV가 검출 가능해졌습니다⁴⁾. 이로 인해 베스트병 환자에서 MNV 유병률 추정치가 최대 65%로 상향 조정되었으며¹⁾, 질환의 자연 경과에 대한 이해가 크게 변화하고 있습니다.

새로운 원인 유전자의 발견

THRB 유전자(갑상선 호르몬 수용체 베타)의 돌연변이가 난황형 황반이영양증을 유발하는 것으로 보고되어, BEST1 유전자 돌연변이 음성 환자의 일부를 설명할 수 있는 새로운 지견이 되고 있습니다³⁾. 또한 IMPG2 돌연변이가 ARB와 AVMD 두 표현형을 모두 유발할 수 있음이 밝혀져⁷⁾, 유전적 원인의 다양성이 해명되고 있습니다.

OCT 병변 분류의 확립

OCT를 이용한 병변형 분류(난황형, 혼합형, SRF형, 위축형)가 체계화되었으며¹⁾, 질환 진행 예측 및 치료 적응 판단에 활용되는 기반이 갖춰지고 있습니다. EZ(광수용체 타원체대)의 완전성이 시력 예후의 가장 중요한 예측 인자로 확인되었습니다¹⁾.

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8. 참고문헌

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