Бестрофинопатии (bestrophinopathy) — это группа наследственных заболеваний сетчатки, вызванных мутациями в гене BEST1 (ранее VMD2). Они поражают преимущественно пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) и характеризуются накоплением желткоподобного вещества в макуле. Впервые описаны Дж. Э. Адамсом в 1883 году, а в 1905 году Фридрих Бест подробно описал их как семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием.
Ген BEST1 расположен на хромосоме 11q12.3 и состоит из 11 экзонов. Он кодирует трансмембранный белок из 585 аминокислот (Best1), который локализуется на базальной мембране клеток пигментного эпителия сетчатки (RPE) и функционирует как гомопентамерный Ca²⁺-активируемый хлоридный канал (CaCC)9). В настоящее время описано более 250 патогенных мутаций, и мутации BEST1 обнаруживаются у 3,9% (около 3000 семей) до 7,8% (около 7000 случаев) всех пациентов с наследственной дистрофией сетчатки (IRD). Среди детей с IRD этот показатель достигает 18–36%10).
Основные подтипы бестрофинопатий включают следующие четыре:
BVMD
Лучшая вителлиформная макулярная дистрофия: наиболее распространенный подтип. Аутосомно-доминантное наследование. Начало в детском или подростковом возрасте (3–15 лет). Распространенность от 1/5000 до 1/67000. Характеризуется классическим поражением макулы в виде «яичницы-глазуньи».
ARB
Аутосомно-рецессивная бестрофинопатия: аутосомно-рецессивное наследование. Возникает в возрасте от 4 до 40 лет. Двусторонние симметричные множественные субретинальные желтые отложения. Сопровождается дальнозоркостью и укорочением переднезадней оси глаза, что повышает риск закрытоугольной глаукомы. Распространенность около 1/1 000 000.
AVMD
Взрослая форма вителлиформной макулярной дистрофии: возникает в возрасте 30–50 лет. Поражения меньше, чем при BVMD, и прогрессирование более медленное.
ADVIRC
Аутосомно-доминантная витреоретинохориоидопатия: отсутствие желточных поражений. Характерна пигментная полоса от экватора до зубчатой линии. Распространенность около 1/1 000 000.
BVMD наследуется по аутосомно-доминантному типу, но проявляет неполную пенетрантность и разнообразие фенотипов. Носители мутантного гена могут не заболеть. ARB, напротив, наследуется по аутосомно-рецессивному типу: если оба родителя являются носителями, вероятность заболевания ребенка составляет 25%. В любом случае рекомендуется обратиться за генетическим консультированием.
BVMD манифестирует в детском или подростковом возрасте (типично 3–15 лет). На начальных стадиях влияние на остроту зрения минимально, характерно сохранение хорошего зрения, несмотря на выраженные изменения глазного дна.
BVMD имеет 6 клинических стадий. В таблице ниже приведены данные о глазном дне и остроте зрения по стадиям.
| Стадия | Данные глазного дна | Острота зрения |
|---|---|---|
| I Преовулярная стадия | Только изменения RPE/норма | Норма |
| II Желточная стадия | Поражение в виде «глазуньи» | Норма–легкое снижение |
| III стадия псевдонагноения | Формирование слоя липофусцина | Эквивалентно II стадии |
| IV стадия разрыва желтка | Вид яичницы-болтуньи | Эквивалентно или незначительное снижение |
| V 萎縮期 | RPE/網膜萎縮 | 20/30〜20/200 |
| VI CNV期 | 脈絡膜新生血管 | ≦20/200 |
第I期（前卵黄状期）は視力正常でEOGのみ異常を示す。第II期（卵黄状期）では古典的な「目玉焼き」状の卵黄状病変が出現し、30%の患者に異所性病変を認める。第III期（偽蓄膿期）では黄色物質が重力により下方にのみ沈着して偽蓄膿様の所見を呈する。第IV期（卵黄破裂期）は病変が崩れた「スクランブルエッグ」状の外観を呈し、いわゆる「炒り卵期」とも称される。第V期（萎縮期）では中心RPEおよび網膜の萎縮が生じる。第VI期（CNV期）では約20%の患者に脈絡膜新生血管が発生する。なお、視力低下は成人になってから生じることが多く、0.1より悪くなることはまれである。
マルチモーダルイメージングによる追加所見として以下が知られている1)。
ARBの臨床所見9)：両眼対称性の多巣性網膜下黄色沈着物、FAFで過自発蛍光、OCTで網膜下液・網膜内嚢胞・視細胞外節の伸長、眼軸長短縮による閉塞隅角緑内障リスク、網膜電図正常、EOGの光ピーク消失。
初期のBVMDでは、錐体視細胞がまだ機能を維持しているためである。OCT上でONL厚やEZの完全性が保たれている間は視力は維持される。眼底所見と視力の乖離はBVMDの臨床的特徴であり、診断の手がかりとなる。
ベストロフィノパチーの原因遺伝子はBEST1（VMD2）である9)。BVMDは常染色体優性遺伝であり、不完全浸透と多様な表現型を特徴とする。ARBは常染色体劣性遺伝であり、ホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって発症する9)。
代表的な変異として以下が報告されている。
卵黄状パターンはBEST1以外の遺伝子変異でも生じることがあり、鑑別が必要な遺伝子としてPRPH2、IMPG1、IMPG2、THRBが報告されている3), 7)。特にTHRB遺伝子（甲状腺ホルモン受容体β）の変異が卵黄状黄斑ジストロフィを引き起こすことが報告されており、家族内表現型の多様性が高い3)。
ARBでは遠視・眼軸長短縮を伴うことが多く、閉塞隅角緑内障の発症リスクに注意が必要である9)。また、思春期のホルモン変化がCNV発症リスクに関与する可能性が示唆されている6)。
ベストロフィノパチーの診断には、電気生理学的検査・形態学的検査・遺伝子検査を組み合わせる。
EOG
アーデン比：全ベストロフィノパチーで一様に低下（≦1.5）。網膜電図正常との組み合わせが特徴的。ARBではEOGの光ピーク消失。本疾患の最重要スクリーニング検査。
OCT/FAF
OCT：病変の局在・組成を評価。病変型分類（vitelliform/mixed/SRF/atrophy）に有用。EZ破壊が視力低下と最も強く相関。FAF：病期に応じた自発蛍光の変化を確認。
OCTA
MNV検出：FA・ICGAより優れたMNV検出能。静止型（非滲出性）NVもOCTAのみで検出可能。OCTA導入後、MNV有病率は最大65%に上方修正された。
各検査の詳細を以下に述べる。
全ベストロフィノパチーを通じてEOGアーデン比の低下（≦1.5）が一様に認められ、網膜電図正常との組み合わせが特徴的である。確定診断にはBEST1遺伝子検査が必要となる。MNV合併の検索にはOCTAが最も有用であり、静止型NVも検出できる。
BVMDおよびベストロフィノパチーに対する根治的治療法は現時点で存在しない。治療の主目標は合併症（特にCNV）の早期発見と対処、および視機能の維持である。
滲出性MNV（脈絡膜新生血管）が確認された場合は抗VEGF療法の適応となる。非滲出性MNVへの治療は萎縮変化を加速する可能性があるため、無治療経過観察が推奨される1)。
抗VEGF治療の結果を以下の表に示す。
| 症例 | 薬剤・回数 | 転帰 |
|---|---|---|
| 12歳女児・脈絡膜新生血管 | ベバシズマブ | 20/125→20/206) |
| 12歳男児・MNV | ラニビズマブ2回 | 2年間MNV退縮8) |
| 28歳女性・CME | アフリベルセプト3回 | 20/20、15ヶ月維持5) |
特に注目すべき報告として、ラニビズマブ（0.5mg/0.05mL）2回投与後にMNVが退縮し、2年間にわたり安定が維持された症例がある8)。また同症例ではラニビズマブ注射後に卵黄状沈着物の一時的な消退が観察された。これは初めての報告である8)。
ARBに合併した囊胞様黄斑浮腫（CME）に対しては、アフリベルセプト2.0mg/0.05mL 3回投与で視力20/20への回復が得られ、15ヶ月間維持された5)。
現時点では根治的治療法はなく、合併症への対処が中心となる。CNV合併時は抗VEGF療法が有効で、視力改善の報告がある。遺伝子治療については、犬モデルでAAVベクターによる治療が劇的な効果を示しており、Phase 1/2臨床試験が計画されている。詳細は「最新の研究と今後の展望」の項を参照。
Best1はRPE基底側細胞膜に存在するホモ五量体であり、中央にイオン細孔を形成する9)。Ca²⁺活性化塩化物チャネル（CaCC）として機能し、RPEのイオン輸送・液体ホメオスタシスに関与する9)。
犬モデルの研究から、RPE頂位微絨毛の発達不全が錐体外節の被覆不全を引き起こし、微小剥離が生じることが明らかになっている2)。この微小剥離は光に反応して動的に変化し、明所で拡大・暗所で縮小することが確認された2)。
リポフスチンの蓄積はBEST1遺伝子異常の一次的影響ではなく、視細胞とRPEの接着喪失の結果として生じる1)。RPEのポンプ機能の喪失が卵黄状物質の蓄積を促進する主要な原動力となる1)。
ブルッフ膜への機械的・虚血的・酸化ストレスが継続的にかかることでVEGFが産生され、MNVが発生すると考えられている8)。滲出性MNVは急速に成長するのに対し、非滲出性MNVは緩徐な経過をたどる1)。
犬のベスト病モデルを用いた遺伝子治療研究が大きな進展を遂げている。
AAV2/2-hVMD2-cBEST1ベクターを用いた遺伝子治療をBVMDの犬モデルに施行した研究では、偽前房蓄膿期の病変が2週間以内に縮小し、RPEと視細胞の接触回復とインターフェースの修復が確認された2)。治療効果は33ヶ月以上にわたり安定して維持された2)。
この結果に基づき、Phase 1/2ヒト臨床試験が計画されている2)。遺伝子治療は現時点では前臨床段階であり、ヒトへの応用は今後の臨床試験の結果を待つ必要がある。
OCTA（光干渉断層血管撮影）の普及により、従来の蛍光眼底造影（FA）やICGAでは検出困難だった静止型（非滲出性）MNVが検出可能となった4)。これによりベスト病患者でのMNV有病率の推定値は最大65%に上方修正されており1)、疾患の自然経過の理解が大きく変化しつつある。
THRB遺伝子（甲状腺ホルモン受容体β）の変異が卵黄状黄斑ジストロフィを引き起こすことが報告され、BEST1遺伝子変異陰性の患者の一部を説明しうる新たな知見となっている3)。また、IMPG2変異がARBとAVMDの両方の表現型を引き起こしうることも明らかにされており7)、遺伝的原因の多様性が解明されてきている。
OCTを用いた病変型分類（vitelliform型・mixed型・SRF型・atrophy型）が体系化され1)、疾患進行の予測や治療適応の判断に活用される基盤が整いつつある。EZ（視細胞楕円体帯）の完全性が視力予後の最も重要な予測因子として同定されている1)。
