BVMD
Best yumurta sarısı makula distrofisi: En yaygın alt tip. Otozomal dominant kalıtım. Çocukluk-ergenlik döneminde (3-15 yaş) başlar. Prevalans 1/5.000-1/67.000. Klasik «sahanda yumurta» görünümünde makula lezyonu karakteristiktir.
Best hastalığı ve Bestrofinopati
Bir bakışta önemli noktalar
Section titled “Bir bakışta önemli noktalar”1. Best Hastalığı ve Bestrofinopatiler
Section titled “1. Best Hastalığı ve Bestrofinopatiler”Bestrofinopati (bestrophinopathy), BEST1 genindeki (eski adı VMD2) mutasyonların neden olduğu kalıtsal retina hastalıkları grubudur. Öncelikle retina pigment epitelini (RPE) etkiler ve makulada yumurta sarısı benzeri madde birikimi ile karakterizedir. İlk kez 1883’te J.E. Adams tarafından rapor edilmiş, 1905’te Friedrich Best tarafından otozomal dominant kalıtımlı ailesel bir hastalık olarak detaylı şekilde tanımlanmıştır.
BEST1 geni, kromozom 11q12.3’te yer alır ve 11 ekzondan oluşur. 585 amino asitlik bir transmembran proteini (Best1) kodlar; RPE bazal hücre zarında lokalize homopentamerik yapıda Ca²⁺ ile aktive olan klorür kanalı (CaCC) olarak işlev görür9). Şu ana kadar 250’den fazla patojenik mutasyon bildirilmiştir ve kalıtsal retina distrofisi (IRD) hastalarının %3.9’unda (yaklaşık 3000 aile) ila %7.8’inde (yaklaşık 7000 vaka) BEST1 mutasyonu saptanır. Pediatrik IRD hastalarında bu oran %18-36’ya ulaşır10).
Bestrofinopatinin başlıca alt tipleri şunlardır:
ARB
Otozomal resesif bestrofinopati: Otozomal resesif kalıtım. 4-40 yaş arasında başlar. Bilateral simetrik multifokal subretinal sarı birikintiler. Hipermetropi ve aksiyel uzunluk kısalığı ile birlikte, açı kapanması glokomu riski taşır. Prevalans yaklaşık 1/1.000.000.
AVMD
Erişkin başlangıçlı yumurta sarısı makula distrofisi: 30-50 yaş arasında başlar. BVMD’den daha küçük lezyonlar ve daha yavaş ilerleme.
ADVIRC
Otozomal dominant vitreoretinokoroidopati: Yumurta sarısı lezyonları yoktur. Ekvatordan ora serrataya uzanan pigment bantları karakteristiktir. Prevalans yaklaşık 1/1,000,000.
Q
Best hastalığı kalıtsal mıdır? Ebeveynlerden biri Best hastasıysa çocuğa etkisi nedir?
A
BVMD otozomal dominant kalıtım gösterir ancak eksik penetrans ve çeşitli fenotipler sergiler. Mutasyonlu gen taşıyan kişi hastalığı geliştirmeyebilir. Öte yandan ARB otozomal resesif kalıtım gösterir; her iki ebeveyn de taşıyıcıysa çocuğun hastalanma olasılığı %25’tir. Her iki durumda da genetik danışmanlık önerilir.
2. Ana belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Ana belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”BVMD genellikle çocukluk veya ergenlik döneminde (tipik olarak 3-15 yaş) başlar. Erken evrelerde görme üzerindeki etki minimaldir ve fundus bulgularının çarpıcılığına kıyasla görme nispeten iyi korunur.
- Görme azalması: İlerlemeyle birlikte yavaş yavaş iki taraflı görme azalması olur. Atrofik dönemde (Evre V) görme 20/30 ila 20/200’e düşer.
- Merkezi skotom: Makula lezyonunun ilerlemesiyle ortaya çıkar.
- Metamorfopsi: Nesnelerin eğri görülmesi belirtisidir ve makula lezyonunu yansıtır.
- CNV eşlik ettiğinde: Hızlı görme azalması olur6) ve Evre VI’da (CNV evresi) görme 20/200’ün altına düşer.
Klinik bulgular
Section titled “Klinik bulgular”BVMD’nin 6 klinik evresi vardır. Aşağıdaki tablo evrelere göre fundus bulgularını ve görme keskinliği referanslarını göstermektedir.
| Evre | Fundus bulguları | Görme |
|---|---|---|
| Evre I (previtelliform) | Sadece RPE değişiklikleri/normal | Normal |
| Evre II: Yumurta sarısı evresi | Sahanda yumurta görünümünde lezyon | Normalden hafif azalmaya kadar |
| Evre III: Psödoampiyem evresi | Lipofusin tabakası oluşumu | Evre II ile eşdeğer |
| IV Yumurta sarısı rüptür evresi | Çırpılmış yumurta görünümü | Eşit ila hafif azalma |
| V Atrofi evresi | RPE/retina atrofisi | 20/30 ila 20/200 |
| Evre VI CNV | Koroidal neovaskülarizasyon | ≤20/200 |
Evre I (previtelliform) normal görme ve sadece EOG anormalliği ile karakterizedir. Evre II (vitelliform) klasik «sahanda yumurta» görünümünde vitelliform lezyon ortaya çıkar ve hastaların %30’unda ektopik lezyonlar bulunur. Evre III (psödohipopiyon) sarı materyalin sadece aşağıya çökmesiyle psödohipopiyon görünümü oluşur. Evre IV (vitelliform rüptür) lezyonun dağıldığı «karışık yumurta» görünümüdür, «çırpılmış yumurta evresi» de denir. Evre V (atrofik) santral RPE ve retina atrofisi gelişir. Evre VI (CNV evresi) hastaların yaklaşık %20’sinde koroidal neovaskülarizasyon oluşur. Görme azalması genellikle erişkin dönemde ortaya çıkar ve nadiren 0.1’den kötüleşir.
Multimodal görüntüleme ile ek bulgular şunlardır1).
- OCT: Vitelliform lezyon subretinal alanda lokalizedir ve lezyon tipleri vitelliform, mikst, SRF ve atrofik olarak sınıflandırılır. Fotoreseptör elipsoid zon (EZ) yıkımı görme azalmasıyla en güçlü ilişkiye sahiptir. Dış nükleer tabaka (ONL) kalınlığı tüm evrelerde sağlıklılara göre anlamlı derecede düşüktür.
- FAF (Fundus Otofloresansı): Yumurta sarısı evresinde hiperotofloresans, atrofi evresinde hipootofloresansa dönüşür.
- AO-SLO (Adaptif Optik Taramalı Lazer Oftalmoskop): Tüm evrelerde koni mozaiğinde seyrelme görülür.
- Hiperreflektif Noktalar (HF): Hastalık ilerledikçe artar.
- Köpek modeli bulguları: Subretinal maddenin sıvı değil jel benzeri bir matris olduğu doğrulanmıştır2).
ARB klinik bulguları9): Bilateral simetrik multifokal subretinal sarı birikintiler, FAF’de hiperotofloresans, OCT’de subretinal sıvı, intraretinal kistler ve fotoreseptör dış segment uzaması, aksiyel uzunluk kısalığına bağlı açı kapanması glokomu riski, normal elektroretinogram, EOG’de ışık pik kaybı.
Q
«Sahanda yumurta» benzeri lezyon varken görme neden iyidir?
A
Erken BVMD’de, koni fotoreseptörleri hala işlevsel olduğu için OCT’de ONL kalınlığı ve EZ bütünlüğü korunduğu sürece görme korunur. Fundus bulguları ile görme keskinliği arasındaki uyumsuzluk BVMD’nin klinik bir özelliğidir ve tanı için ipucu sağlar.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Bestrofinopatinin sorumlu geni BEST1 (VMD2)‘dir9). BVMD otozomal dominant kalıtım gösterir ve eksik penetrans ile çeşitli fenotiplerle karakterizedir. ARB ise otozomal resesif kalıtım gösterir ve homozigot veya bileşik heterozigot mutasyonlarla ortaya çıkar9).
Bildirilen başlıca mutasyonlar şunlardır:
- BVMD nokta mutasyon örneği: c.851A>G (p.Tyr284Cys)6)
- ARB bileşik heterozigot mutasyon örneği: c.103G>A (p.Glu35Lys) + c.313C>A (p.Arg105Ser)9)
- ARBVMD homozigot mutasyon vakaları: c.695T>G (p.Ile232Ser) 5)
Yumurta sarısı deseni BEST1 dışındaki gen mutasyonlarında da ortaya çıkabilir ve ayırıcı tanıda PRPH2, IMPG1, IMPG2 ve THRB genleri rapor edilmiştir 3), 7). Özellikle THRB genindeki (tiroid hormon reseptörü beta) mutasyonların yumurta sarısı makula distrofisine neden olduğu ve aile içi fenotipik çeşitliliğin yüksek olduğu bildirilmiştir 3).
ARB’de sıklıkla hipermetropi ve aksiyel uzunluk kısalığı görülür ve açı kapanması glokomu riskine dikkat edilmelidir 9). Ayrıca, ergenlik dönemindeki hormonal değişikliklerin CNV gelişme riski ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür 6).
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Bestrofinopati tanısı için elektrofizyolojik testler, morfolojik testler ve genetik testler bir arada kullanılır.
EOG
Arden oranı: Tüm Bestrofinopati tiplerinde tekdüze olarak düşüktür (≤1.5). Normal elektroretinogram ile birlikteliği karakteristiktir. ARB’de EOG’nin ışık piki kaybolur. Bu hastalık için en önemli tarama testidir.
OCT/FAF
OCT: Lezyonun lokalizasyonunu ve kompozisyonunu değerlendirir. Lezyon tipi sınıflandırması (vitelliform/mixed/SRF/atrofi) için yararlıdır. EZ yıkımı, görme azalması ile en güçlü korelasyonu gösterir. FAF: Hastalık evresine göre otofloresans değişikliklerini kontrol eder.
OCTA
Her testin detayları aşağıda açıklanmıştır.
- EOG: Tüm bestrofinopatilerde tekdüze olarak anormaldir ve Arden oranı (aydınlık/karanlık potansiyel oranı) ≤1.5 gösterir5), 9). arBVMD’de Arden oranı 1.52/1.59 rapor edilmiştir5), MNV komplikasyonlu vakalarda Arden oranı 1.1 rapor edilmiştir8). ARB’de ışık pikinin kendisi kaybolur9).
- Elektroretinografi (ERG): BVMD’de normaldir 9). ARB’de normalden hafif anormale kadar değişir 9). EOG anormalliği ile normal ERG’nin ayrışması, bestrofinopatiler için karakteristik bir elektrofizyolojik paterndir.
- OCTA: MNV (makula neovaskülarizasyonu) tespitinde FA ve ICGA’dan üstündür 4) ve eksüdatif MNV ile non-eksüdatif (sessiz) NV’yi ayırt etmede faydalıdır 4). OCTA’nın yaygınlaşmasıyla MNV prevalans tahmini %65’e yükseltilmiştir 1).
- Genetik test: BEST1 geninin dizi analizi kesin tanı için önemlidir 6), 9) ve genetik danışmanlık ile birlikte yapılır. BEST1 dışındaki genlerin (PRPH2, IMPG1, IMPG2, THRB) araştırılması da ayırıcı tanıda faydalıdır.
Q
Tanı için en önemli test nedir?
5. Standart Tedavi
Section titled “5. Standart Tedavi”BVMD ve bestrofinopati için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Tedavinin ana hedefi, komplikasyonların (özellikle CNV) erken tespiti ve yönetimi ile görme fonksiyonunun korunmasıdır.
CNV Komplikasyonunda Anti-VEGF Tedavisi
Section titled “CNV Komplikasyonunda Anti-VEGF Tedavisi”Eksüdatif MNV (koroidal neovaskülarizasyon) doğrulandığında anti-VEGF tedavisi endikedir. Eksüdatif olmayan MNV’de tedavi, atrofik değişiklikleri hızlandırabileceğinden tedavisiz takip önerilir1).
Anti-VEGF tedavisinin sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
| Olgu | İlaç/Sayı | Sonuç |
|---|---|---|
| 12 yaşında kız çocuğu, koroidal neovasküler membran | Bevasizumab | 20/125 → 20/206) |
| 12 yaşında erkek çocuğu, MNV | Ranibizumab 2 kez | 2 yıl boyunca MNV gerilemesi8) |
| 28 yaşında kadın, KME | Aflibercept 3 kez | 20/20, 15 ay korundu5) |
Özellikle dikkat çeken bir rapor, ranibizumab (0.5 mg/0.05 mL) iki kez uygulandıktan sonra MNV’nin gerilediği ve iki yıl boyunca stabil kaldığı bir vakadır8). Aynı vakada ranibizumab enjeksiyonu sonrası yumurta sarısı benzeri birikintilerde geçici bir gerileme gözlenmiştir. Bu, bu fenomenin ilk raporudur8).
ARB’ye eşlik eden kistoid makula ödemi (KME) için, aflibercept 2.0 mg/0.05 mL üç kez uygulanmasıyla görme keskinliği 20/20’ye düzelmiş ve 15 ay boyunca korunmuştur5).
Diğer tedavi ve yönetim
Section titled “Diğer tedavi ve yönetim”- Karbonik anhidraz inhibitörleri: ARB’de subretinal sıvı için bir yıl süreyle göz damlası tedavisi denendi ancak iyileşme sağlanamadı9).
- Düzenli takip: Eksüdatif olmayan MNV veya CNV’nin erken tespiti için OCTA dahil düzenli oftalmolojik muayeneler önemlidir.
- Az görme bakımı: Görme kaybı ilerlemiş hastalarda büyüteç, ışık koruyucu gözlük, görsel yardımcı cihazlar ve sosyal destek önemlidir.
Q
Tedavisi var mı? Gen tedavisi mümkün mü?
A
Şu anda kesin bir tedavi yoktur ve odak noktası komplikasyonların yönetimidir. CNV geliştiğinde anti-VEGF tedavisi etkilidir ve görme iyileşmesi bildirilmiştir. Gen tedavisi ile ilgili olarak, köpek modelinde AAV vektörü ile tedavi dramatik etkiler göstermiş olup Faz 1/2 klinik çalışmaları planlanmaktadır. Ayrıntılar için ‘En Son Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri’ bölümüne bakın.
6. Patofizyoloji ve Ayrıntılı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Ayrıntılı Hastalık Mekanizması”BEST1 Proteininin Yapısı ve İşlevi
Section titled “BEST1 Proteininin Yapısı ve İşlevi”Best1, RPE bazal hücre zarında bulunan bir homopentamerdir ve merkezde bir iyon gözeneği oluşturur 9). Ca²⁺ ile aktive olan klorür kanalı (CaCC) olarak işlev görür ve RPE’de iyon taşınması ve sıvı homeostazında rol oynar 9).
Mutasyon Mekanizması
Section titled “Mutasyon Mekanizması”- BVMD mutasyon mekanizması: Dominant negatif mekanizma. Mutant protein, vahşi tip Best1’in işlevini inhibe ederek hastalığa neden olur9).
- ARB mutasyon mekanizması: Null fenotip (işlev kaybı). Her iki alelin işlev kaybı, BVMD’den farklı bir fenotipe yol açar9).
RPE-Fotoreseptör Arayüz Bozukluğu
Section titled “RPE-Fotoreseptör Arayüz Bozukluğu”Köpek modeli çalışmaları, RPE apikal mikrovilluslarının az gelişmesinin koni dış segmentlerinin yetersiz örtülmesine ve mikrodekolmanlara neden olduğunu göstermiştir2). Bu mikrodekolmanların ışığa yanıt olarak dinamik bir şekilde değiştiği, aydınlıkta genişleyip karanlıkta küçüldüğü doğrulanmıştır2).
Lipofuskin Birikim Mekanizması
Section titled “Lipofuskin Birikim Mekanizması”Lipofuscin birikimi, BEST1 gen anormalliğinin doğrudan bir sonucu değildir; fotoreseptörler ile RPE arasındaki yapışma kaybının bir sonucu olarak ortaya çıkar1). RPE’nin pompa fonksiyonunun kaybı, yumurta sarısı benzeri madde birikimini tetikleyen ana güçtür1).
MNV (Maküler Neovaskülarizasyon) Oluşum Mekanizması
Section titled “MNV (Maküler Neovaskülarizasyon) Oluşum Mekanizması”Bruch membranına sürekli mekanik, iskemik ve oksidatif stres uygulanmasının VEGF üretimine ve MNV oluşumuna yol açtığı düşünülmektedir8). Eksüdatif MNV hızla büyürken, non-eksüdatif MNV yavaş bir seyir izler1).
Diğer Morfolojik Değişiklikler
Section titled “Diğer Morfolojik Değişiklikler”- Koroid kalınlığı: Yumurta sarısı birikim evresinde artar, atrofi/fibrozis evresinde incelir1).
- Derin kapiller pleksus (DCP): Damar yoğunluğundaki azalma hızlı ilerleme ile ilişkilidir1).
- Koroid kılcal damarları (CC): Hasar subklinik dönemden itibaren başlar1).
- Tam kat makula deliği: Nadir bir komplikasyon olarak bildirilmiştir1).
- RPE vs fotoreseptörler: AO-ICG ile yapılan çalışmalar, RPE hücrelerinin konilere göre daha şiddetli hasar gördüğünü göstermiştir1).
7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)”AAV Vektörü ile Gen Tedavisi
Section titled “AAV Vektörü ile Gen Tedavisi”Köpek best hastalığı modeli kullanılarak yapılan gen tedavisi araştırmaları önemli ilerleme kaydetmiştir.
AAV2/2-hVMD2-cBEST1 vektörü kullanılarak BVMD’li köpek modelinde yapılan gen tedavisi çalışmasında, psödohipopiyon evresindeki lezyonlar iki hafta içinde küçülmüş ve RPE ile fotoreseptörler arasındaki temasın düzelmesi ile arayüzün onarımı doğrulanmıştır2). Tedavi etkisi 33 aydan uzun süre stabil bir şekilde korunmuştur2).
Bu sonuçlara dayanarak, Faz 1/2 insan klinik deneyi planlanmaktadır2). Gen tedavisi şu anda preklinik aşamadadır ve insanlara uygulanması, gelecekteki klinik deneylerin sonuçlarının beklenmesini gerektirmektedir.
OCTA Teknolojisindeki İlerlemeler ve MNV Prevalansının Yeniden Değerlendirilmesi
Section titled “OCTA Teknolojisindeki İlerlemeler ve MNV Prevalansının Yeniden Değerlendirilmesi”OCTA’nın (Optik Koherens Tomografi Anjiyografi) yaygınlaşmasıyla, geleneksel floresein anjiyografi (FA) ve ICGA ile tespit edilmesi zor olan sessiz (non-eksüdatif) MNV’ler tespit edilebilir hale gelmiştir 4). Bu nedenle, Best hastalarında MNV prevalans tahmini %65’e kadar yukarı revize edilmiştir 1) ve hastalığın doğal seyrine ilişkin anlayışımız önemli ölçüde değişmektedir.
Yeni Nedensel Genlerin Keşfi
Section titled “Yeni Nedensel Genlerin Keşfi”THRB genindeki (tiroid hormon reseptörü beta) mutasyonların vitelliform makula distrofisine neden olduğu bildirilmiş olup, BEST1 gen mutasyonu negatif hastaların bir kısmını açıklayabilecek yeni bir bulgudur 3). Ayrıca, IMPG2 mutasyonlarının hem ARB hem de AVMD fenotiplerine neden olabileceği gösterilmiştir 7) ve genetik nedenlerin çeşitliliği aydınlatılmaktadır.
OCT Lezyon Sınıflandırmasının Oluşturulması
Section titled “OCT Lezyon Sınıflandırmasının Oluşturulması”OCT kullanılarak lezyon tipi sınıflandırması (vitelliform tip, mikst tip, SRF tip, atrofi tip) sistematize edilmiştir 1) ve hastalık ilerlemesinin tahmini ile tedavi endikasyonlarının belirlenmesinde kullanılacak temel oluşturulmaktadır. EZ (fotoreseptör elipsoid bandı) bütünlüğü, görme prognozunun en önemli belirleyicisi olarak tanımlanmıştır 1).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Bianco L, Arrigo A, Antropoli A, et al. Multimodal imaging in Best Vitelliform Macular Dystrophy: Literature review and novel insights. Eur J Ophthalmol. 2024;34(1):39-51.
- Aguirre GD, Beltran WA. Canine Best disease as a translational model. Eye (Lond). 2025;39:412-417.
- Mahler EA, Moeller LC, Wall K, et al. Mutation of the Thyroid Hormone Receptor Beta Gene (THRB) Causes Vitelliform Macular Dystrophy with High Intrafamilial Variability. Genes. 2025;16:1240.
- Mente J, Bari ME. Multimodal Imaging Characteristics of Quiescent Type 1 Neovascularization in Best Vitelliform Macular Dystrophy. Turk J Ophthalmol. 2021;51:188-191.
- Albuainain A, Alhatlan HM, Alkhars W. A novel variant of autosomal recessive best vitelliform macular dystrophy and management of early-onset complications. Saudi J Ophthalmol. 2021;35:159-163.
- Hoyek S, Lin LY, Klofas Kozek L, et al. Bilateral consecutive choroidal neovascularization in Best vitelliform macular dystrophy. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2022;35(4):562-564.
- Georgiou M, Chauhan MZ, Michaelides M, et al. IMPG2-associated unilateral adult onset vitelliform macular dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101699.
- Fayed A. Temporary Vitelliform Regression After Intravitreal Ranibizumab Injection for Macular Neovascularization Complicating Best Disease. Int Med Case Rep J. 2022;15:593-598.
- Haque OI, Chandrasekaran A, Nabi F, et al. A novel compound heterozygous BEST1 gene mutation in two siblings causing autosomal recessive bestrophinopathy. BMC Ophthalmol. 2022;22:493.
- Morda D, et al. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.