เบสโทรฟิโนพาธี (bestrophinopathy) เป็นคำเรียกรวมกลุ่มโรคจอประสาทตาทางพันธุกรรมที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน BEST1 (เดิมชื่อ VMD2) โรคนี้ส่งผลกระทบต่อเยื่อบุผิวรงควัตถุจอประสาทตา (RPE) เป็นหลัก และมีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของสารคล้ายไข่แดงในจุดรับภาพ (macula) รายงานครั้งแรกโดย J.E. Adams ในปี ค.ศ. 1883 และ Friedrich Best ได้บรรยายรายละเอียดในปี ค.ศ. 1905 ว่าเป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ในครอบครัว
ยีน BEST1 อยู่บนโครโมโซม 11q12.3 และประกอบด้วย 11 เอ็กซอน ยีนนี้เข้ารหัสโปรตีนผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ขนาด 585 กรดอะมิโน (Best1) ซึ่งทำหน้าที่เป็นช่องคลอไรด์ที่ถูกกระตุ้นด้วย Ca²⁺ (CaCC) ที่มีโครงสร้างแบบโฮโมเพนทาเมอร์ อยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์ด้านฐานของเซลล์ RPE9) ปัจจุบันมีรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 250 ชนิด และตรวจพบการกลายพันธุ์ของ BEST1 ในผู้ป่วยโรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรม (IRD) ทั้งหมดร้อยละ 3.9 (ประมาณ 3,000 ครอบครัว) ถึงร้อยละ 7.8 (ประมาณ 7,000 ราย) หากจำกัดเฉพาะผู้ป่วย IRD ในเด็ก สัดส่วนจะสูงถึงร้อยละ 18–3610).
ชนิดย่อยหลักของเบสโทรฟิโนพาธีมีสี่ชนิดดังต่อไปนี้.
BVMD
โรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดเบสต์ (Best vitelliform macular dystrophy): ชนิดย่อยที่พบบ่อยที่สุด ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมเด่น เริ่มมีอาการในวัยเด็กถึงวัยรุ่น (3–15 ปี) ความชุก 1/5,000 ถึง 1/67,000 มีลักษณะเฉพาะคือรอยโรคที่จอประสาทตาคล้าย “ไข่ดาว”
ARB
โรคเบสโทรฟิโนพาธีแบบออโตโซมด้อย: ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมด้อย เริ่มมีอาการระหว่าง 4–40 ปี มีตะกอนสีเหลืองใต้จอประสาทตาหลายจุดแบบสมมาตรทั้งสองข้าง ร่วมกับสายตายาวและความยาวแกนลูกตาสั้น เสี่ยงต่อโรคต้อหินมุมปิด ความชุกประมาณ 1/1,000,000
AVMD
โรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดไข่ดาวที่เริ่มในผู้ใหญ่: เริ่มมีอาการระหว่าง 30–50 ปี รอยโรคมีขนาดเล็กกว่า BVMD และดำเนินโรคช้ากว่า
ADVIRC
โรคคอริโอเรตินопатияน้ำวุ้นตาชนิดเด่นบนออโตโซม: ไม่มีรอยโรคแบบไข่แดง ลักษณะเด่นคือแถบเม็ดสีจากเส้นศูนย์สูตรถึง ora serrata ความชุกประมาณ 1/1,000,000
BVMD เป็นการถ่ายทอดแบบเด่นบนออโตโซม แต่มีการแทรกซึมไม่สมบูรณ์และฟีโนไทป์หลากหลาย ผู้ที่มียีนกลายพันธุ์อาจไม่แสดงอาการ ในทางกลับกัน ARB เป็นการถ่ายทอดแบบด้อยบนออโตโซม และหากพ่อและแม่เป็นพาหะทั้งคู่ โอกาสที่เด็กจะเป็นโรคคือ 25% ในทั้งสองกรณี แนะนำให้รับคำปรึกษาทางพันธุกรรม
BVMD เริ่มแสดงอาการในวัยเด็กถึงวัยรุ่น (โดยทั่วไปอายุ 3-15 ปี) ในระยะแรก ผลกระทบต่อการมองเห็นมีน้อยมาก และการมองเห็นยังคงดีแม้ว่าผลการตรวจอวัยวะภายในตาจะดูรุนแรง
BVMD มีระยะทางคลินิก 6 ระยะ ตารางด้านล่างแสดงลักษณะที่พบในจอตาและการมองเห็นโดยประมาณตามระยะ
| ระยะของโรค | ผลตรวจอวัยวะภายในลูกตา | การมองเห็น |
|---|---|---|
| I ระยะก่อนไข่แดง | การเปลี่ยนแปลงของ RPE เท่านั้น/ปกติ | ปกติ |
| ระยะที่ 2: ระยะไข่แดง | รอยโรคคล้ายไข่ดาว | ปกติถึงลดลงเล็กน้อย |
| ระยะที่ 3: ระยะหนองเทียม | การสร้างชั้นลิโพฟัสซิน | เทียบเท่าระยะที่ 2 |
| ระยะที่ 4: ระยะไข่แดงแตก | ลักษณะคล้ายไข่คน | เทียบเท่าถึงลดลงเล็กน้อย |
| ระยะที่ 5: ระยะฝ่อ | การฝ่อของ RPE/จอประสาทตา | 20/30 ถึง 20/200 |
| ระยะ VI CNV | เส้นเลือดใหม่ในคอรอยด์ | ≤20/200 |
ระยะที่ 1 (ระยะก่อนไข่แดง) การมองเห็นปกติ มีเพียง EOG ที่ผิดปกติ ระยะที่ 2 (ระยะไข่แดง) พบรอยโรคไข่แดงแบบคลาสสิกคล้าย “ไข่ดาว” และผู้ป่วย 30% มีรอยโรคนอกตำแหน่ง ระยะที่ 3 (ระยะเทียมหนอง) สารสีเหลืองตกตะกอนเฉพาะส่วนล่างเนื่องจากแรงโน้มถ่วง ให้ลักษณะคล้ายหนองเทียม ระยะที่ 4 (ระยะไข่แดงแตก) รอยโรคมีลักษณะเหมือน “ไข่คน” หรือเรียกว่าระยะไข่คน ระยะที่ 5 (ระยะฝ่อ) เกิดการฝ่อของ RPE ส่วนกลางและจอประสาทตา ระยะที่ 6 (ระยะ CNV) ผู้ป่วยประมาณ 20% เกิดเส้นเลือดใหม่ในคอรอยด์ การมองเห็นลดลงมักเกิดขึ้นในวัยผู้ใหญ่และไม่ค่อยแย่ลงกว่า 0.1
ทราบผลการตรวจเพิ่มเติมดังต่อไปนี้จากการถ่ายภาพหลายรูปแบบ 1).
ข้อค้นพบทางคลินิกของ ARB9): ตะกอนสีเหลืองใต้จอตาหลายจุดแบบสมมาตรทั้งสองข้าง, การเรืองแสงอัตโนมัติสูงใน FAF, ของเหลวใต้จอตาและถุงน้ำในจอตาและการยืดตัวของส่วนนอกเซลล์รับแสงใน OCT, ความเสี่ยงต่อโรคต้อหินมุมปิดเนื่องจากความยาวแกนตาสั้น, คลื่นไฟฟ้าจอตาปกติ, การหายไปของยอดแสงใน EOG
ในระยะแรกของ BVMD เซลล์รูปกรวยยังคงทำหน้าที่ได้ ดังนั้นการมองเห็นจะคงอยู่ตราบเท่าที่ความหนาของ ONL และความสมบูรณ์ของ EZ ในการตรวจ OCT ยังคงปกติ ความแตกต่างระหว่างผลการตรวจอวัยวะรับภาพและการมองเห็นเป็นลักษณะทางคลินิกของ BVMD และเป็นข้อบ่งชี้ในการวินิจฉัย
ยีนที่ก่อให้เกิดโรคเบสโทรฟิโนพาธีคือ BEST1 (VMD2)9) BVMD มีรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลเด่น โดยมีการแทรกซึมไม่สมบูรณ์และฟีโนไทป์ที่หลากหลาย ARB มีรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลด้อย เกิดจากการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสหรือคอมพาวด์เฮเทอโรไซกัส9)
การกลายพันธุ์ที่เป็นตัวแทนที่รายงานไว้ ได้แก่:
รูปแบบคล้ายไข่แดงสามารถเกิดขึ้นได้จากการกลายพันธุ์ของยีนอื่นที่ไม่ใช่ BEST1 และยีนที่ต้องแยกความแตกต่าง ได้แก่ PRPH2, IMPG1, IMPG2 และ THRB 3), 7) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีรายงานว่าการกลายพันธุ์ของยีน THRB (ตัวรับฮอร์โมนไทรอยด์เบตา) ทำให้เกิดจอประสาทตาเสื่อมแบบไข่แดง โดยมีความหลากหลายของฟีโนไทป์ภายในครอบครัวสูง 3)
ARB มักมาพร้อมกับสายตายาวและความยาวแกนลูกตาสั้น ต้องระวังความเสี่ยงของโรคต้อหินมุมปิด 9) นอกจากนี้ การเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนในวัยรุ่นอาจเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงในการเกิด CNV 6)
การวินิจฉัยโรคเบสโทรฟิโนพาธีจำเป็นต้องใช้การตรวจทางไฟฟ้าสรีรวิทยา การตรวจทางสัณฐานวิทยา และการตรวจทางพันธุกรรมร่วมกัน
EOG
อัตราส่วนอาร์เดน: ลดลงอย่างสม่ำเสมอในโรคเบสโทรฟิโนพาธีทั้งหมด (≤1.5) การรวมกันกับคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาปกติเป็นลักษณะเฉพาะ ใน ARB จุดสูงสุดของแสงใน EOG จะหายไป นี่คือการตรวจคัดกรองที่สำคัญที่สุดสำหรับโรคนี้
OCT/FAF
OCT: ประเมินตำแหน่งและองค์ประกอบของรอยโรค มีประโยชน์ในการจำแนกชนิดของรอยโรค (vitelliform/mixed/SRF/atrophy) การทำลาย EZ มีความสัมพันธ์มากที่สุดกับการมองเห็นที่ลดลง FAF: ยืนยันการเปลี่ยนแปลงของการเรืองแสงเองตามระยะของโรค
OCTA
รายละเอียดของการตรวจแต่ละครั้งมีดังต่อไปนี้
ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาให้หายขาดสำหรับ BVMD และเบสโทรฟิโนพาธี เป้าหมายหลักของการรักษาคือการตรวจพบและจัดการภาวะแทรกซ้อน (โดยเฉพาะ CNV) ตั้งแต่เนิ่นๆ และรักษาการทำงานของการมองเห็น
เมื่อยืนยันว่ามี MNV ชนิด渗出 (choroidal neovascularization) จะพิจารณาให้การรักษาด้วยยาต้าน VEGF สำหรับ MNV ชนิดไม่渗出 แนะนำให้สังเกตอาการโดยไม่รักษา เนื่องจากการรักษาอาจเร่งการเปลี่ยนแปลงแบบฝ่อ1)
ผลการรักษาด้วยยาต้าน VEGF แสดงในตารางต่อไปนี้
| กรณี | ยาและจำนวนครั้ง | ผลลัพธ์ |
|---|---|---|
| เด็กหญิงอายุ 12 ปี ภาวะเยื่อบุคอรอยด์สร้างเส้นเลือดใหม่ | เบวาซิซูแมบ | 20/125 → 20/206) |
| เด็กชายอายุ 12 ปี MNV | รานิบิซูแมบ 2 ครั้ง | MNV ยุบตัวนาน 2 ปี8) |
| หญิงอายุ 28 ปี จอประสาทตาบวมแบบถุงน้ำ | อะฟลิเบอร์เซปต์ 3 ครั้ง | 20/20 คงอยู่นาน 15 เดือน 5) |
รายงานที่น่าสนใจคือกรณีที่เส้นเลือดใหม่ในคอรอยด์ยุบตัวลงหลังการฉีดรานิบิซูแมบ (0.5 มก./0.05 มล.) 2 ครั้ง และคงที่นาน 2 ปี 8) ในกรณีเดียวกันนี้ยังพบการยุบตัวชั่วคราวของตะกอนคล้ายไข่แดงหลังการฉีดรานิบิซูแมบ ซึ่งเป็นรายงานแรก 8).
สำหรับจอประสาทตาบวมแบบถุงน้ำที่เกิดร่วมกับจอประสาทตาเสื่อมตามอายุ การฉีดอะฟลิเบอร์เซปต์ 2.0 มก./0.05 มล. 3 ครั้งช่วยให้การมองเห็นกลับมาเป็น 20/20 และคงอยู่นาน 15 เดือน 5).
ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาด การจัดการจึงเน้นที่การจัดการภาวะแทรกซ้อน เมื่อเกิด CNV การรักษาด้วย anti-VEGF มีประสิทธิภาพและมีรายงานว่าช่วยให้การมองเห็นดีขึ้น สำหรับการบำบัดด้วยยีน การรักษาด้วยเวกเตอร์ AAV ในแบบจำลองสุนัขแสดงผลลัพธ์ที่โดดเด่น และกำลังวางแผนการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1/2 ดูส่วน งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต
Best1 เป็นโฮโมเพนทาเมอร์ที่อยู่บนเยื่อหุ้มฐานของเซลล์ RPE ก่อให้เกิดรูพรุนไอออนตรงกลาง 9) ทำหน้าที่เป็นช่องคลอไรด์ที่ถูกกระตุ้นด้วย Ca²⁺ (CaCC) และเกี่ยวข้องกับการขนส่งไอออนและการรักษาสมดุลของของเหลวใน RPE 9)
การศึกษาในแบบจำลองสุนัขพบว่าการพัฒนาไมโครวิลลี่ปลายยอดของเซลล์เยื่อบุผิวเม็ดสีจอตาที่ไม่สมบูรณ์ทำให้การหุ้มส่วนนอกของเซลล์รูปกรวยไม่สมบูรณ์ ส่งผลให้เกิดการหลุดลอกขนาดเล็ก2) การหลุดลอกขนาดเล็กนี้เปลี่ยนแปลงแบบพลวัตตามแสง โดยขยายใหญ่ในที่สว่างและหดตัวในที่มืด2).
การสะสมของลิโปฟัสซินไม่ใช่ผลโดยตรงจากความผิดปกติของยีน BEST1 แต่เกิดขึ้นจากการสูญเสียการยึดเกาะระหว่างเซลล์รับแสงและ RPE 1) การสูญเสียการทำงานของปั๊มของ RPE เป็นแรงขับเคลื่อนหลักที่ส่งเสริมการสะสมของสารคล้ายไข่แดง 1).
เชื่อว่าความเครียดเชิงกล ขาดเลือด และออกซิเดชันอย่างต่อเนื่องที่เยื่อบรูคทำให้เกิดการผลิต VEGF นำไปสู่การเกิด MNV 8) MNV ชนิด渗出จะเติบโตอย่างรวดเร็ว ในขณะที่ MNV ชนิดไม่渗出จะดำเนินไปอย่างช้าๆ 1).
การวิจัยการบำบัดด้วยยีนโดยใช้แบบจำลองสุนัขที่เป็นโรคเบสต์มีความก้าวหน้าอย่างมาก
ในการศึกษาที่ใช้การบำบัดด้วยยีนด้วยเวกเตอร์ AAV2/2-hVMD2-cBEST1 ในแบบจำลองสุนัข BVMD รอยโรคในระยะ pseudohypopyon หดตัวลงภายในสองสัปดาห์ และมีการยืนยันการฟื้นตัวของการสัมผัสระหว่าง RPE และเซลล์รับแสง รวมถึงการซ่อมแซมส่วนเชื่อมต่อ 2) ผลการรักษาคงที่อย่างเสถียรนานกว่า 33 เดือน 2)
จากผลลัพธ์เหล่านี้ ได้มีการวางแผนการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1/2 ในมนุษย์ 2) การบำบัดด้วยยีนในปัจจุบันอยู่ในขั้นตอนก่อนการทดลองทางคลินิก และการประยุกต์ใช้ในมนุษย์ต้องรอผลการทดลองทางคลินิกในอนาคต
ด้วยการแพร่หลายของ OCTA (การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยแสงคลื่นสอดประสาน) ทำให้สามารถตรวจพบ MNV (เส้นเลือดใหม่ในคอรอยด์) ชนิดเงียบ (ไม่มีการรั่วซึม) ซึ่งตรวจพบได้ยากด้วย FA (การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน) หรือ ICGA (การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยอินโดไซยานีนกรีน) แบบดั้งเดิม 4) ส่งผลให้ค่าประมาณความชุกของ MNV ในผู้ป่วยโรคเบสต์ถูกปรับเพิ่มขึ้นสูงถึง 65% 1) ทำให้ความเข้าใจเกี่ยวกับประวัติธรรมชาติของโรคเปลี่ยนแปลงไปอย่างมาก
มีการรายงานว่าการกลายพันธุ์ของยีน THRB (ตัวรับฮอร์โมนไทรอยด์ชนิดเบตา) ทำให้เกิดจอประสาทตาเสื่อมชนิดไข่แดง ซึ่งเป็นความรู้ใหม่ที่อาจอธิบายผู้ป่วยบางส่วนที่ตรวจไม่พบการกลายพันธุ์ของยีน BEST1 3) นอกจากนี้ ยังพบว่าการกลายพันธุ์ของ IMPG2 สามารถทำให้เกิดทั้งฟีโนไทป์ของ ARB และ AVMD 7) ซึ่งเผยให้เห็นความหลากหลายของสาเหตุทางพันธุกรรมที่กำลังถูกคลี่คลาย
การจำแนกชนิดรอยโรคด้วย OCT (ชนิดไข่แดง ชนิดผสม ชนิด SRF ชนิดฝ่อ) ได้ถูกจัดระบบ 1) และพื้นฐานสำหรับการใช้ในการทำนายการดำเนินโรคและการตัดสินใจในการรักษากำลังถูกวางไว้ ความสมบูรณ์ของ EZ (โซนรูปไข่ของเซลล์รับแสง) ถูกระบุว่าเป็นปัจจัยทำนายที่สำคัญที่สุดสำหรับพยากรณ์การมองเห็น 1)
