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视网膜与玻璃体

贝斯特病和贝斯特蛋白病

一目了然的要点

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1. 贝斯特病与贝斯特蛋白病

Section titled “1. 贝斯特病与贝斯特蛋白病”

贝斯特蛋白病（bestrophinopathy）是由BEST1基因（原名VMD2）突变引起的一组遗传性视网膜疾病。主要损害视网膜色素上皮（RPE），特征为黄斑区卵黄样物质积聚。1883年由J.E. Adams首次报道，1905年Friedrich Best将其详细描述为常染色体显性遗传的家族性疾病。

BEST1基因位于染色体11q12.3，由11个外显子组成。编码585个氨基酸的跨膜蛋白（Best1），该蛋白在RPE基底侧细胞膜上形成同源五聚体结构的Ca²⁺激活氯离子通道（CaCC）9)。目前已报道250多种致病突变，在遗传性视网膜营养不良（IRD）患者中，BEST1突变检出率为3.9%（约3000个家系）至7.8%（约7000例）。在儿童IRD患者中，这一比例高达18%–36%10)。

贝斯特蛋白病的主要亚型有以下四种。

BVMD

Best卵黄状黄斑营养不良：最常见的亚型。常染色体显性遗传。儿童至青少年期（3-15岁）发病。患病率1/5,000至1/67,000。特征为典型的“煎蛋”状黄斑病变。

ARB

常染色体隐性Bestrophinopathy：常染色体隐性遗传。4-40岁发病。双眼对称性多灶性视网膜下黄色沉积物。伴有远视和眼轴缩短，有闭角型青光眼风险。患病率约1/1,000,000。

AVMD

成人发病型卵黄状黄斑营养不良：30-50岁发病。病变较BVMD小，进展缓慢。

ADVIRC

常染色体显性玻璃体视网膜脉络膜病变：缺乏卵黄样病变。特征是从赤道到锯齿缘的色素带。患病率约为1/1,000,000。

Q Best病会遗传吗？如果父母一方患有Best病，对孩子有什么影响？
A

BVMD为常染色体显性遗传，但具有不完全外显和多种表现型。携带突变基因者可能不发病。而ARB为常染色体隐性遗传，若父母双方均为携带者，孩子发病的概率为25%。无论哪种情况，都建议进行遗传咨询。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

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BVMD通常在儿童期至青年期（典型为3-15岁）发病。初期对视力影响极小，眼底表现虽显著但视力保持良好是其特点。

  • 视力下降：随着病情进展，出现缓慢的双侧视力下降。在萎缩期（第V期），视力降至20/30至20/200。
  • 中心暗点：随着黄斑病变进展而出现。
  • 视物变形：物体看起来扭曲，反映黄斑病变。
  • 合并CNV时：出现快速视力下降6)，在第VI期（CNV期），视力降至20/200以下。

临床所见

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BVMD有六个临床分期。下表显示了各分期的眼底表现和视力参考值。

病期眼底所见视力
I 卵黄前阶段仅RPE改变/正常正常
II 卵黄样期“煎蛋”样病变正常至轻度下降
III 假性积脓期脂褐素层形成与II期相同
IV 卵黄破裂期炒蛋状正常至轻度下降
V 萎缩期RPE/视网膜萎缩20/30至20/200
VI期（CNV期）脉络膜新生血管≤20/200

第I期（卵黄前期）视力正常，仅EOG异常。第II期（卵黄期）出现典型的“煎蛋”状卵黄样病变，30%的患者有异位病变。第III期（假性积脓期）黄色物质因重力仅向下沉积，呈假性积脓样表现。第IV期（卵黄破裂期）病变崩解呈“炒蛋”状外观，也称为“炒蛋期”。第V期（萎缩期）出现中心RPE和视网膜萎缩。第VI期（CNV期）约20%的患者发生脉络膜新生血管。视力下降多发生在成年后，很少恶化至0.1以下。

多模态成像的附加发现如下1)。

  • OCT：卵黄样病变位于视网膜下腔，病变类型分为卵黄样型、混合型、SRF型和萎缩型。椭圆体带（EZ）破坏与视力下降相关性最强。外核层（ONL）厚度在所有分期均显著低于健康者。
  • FAF（眼底自发荧光）：从卵黄期的高自发荧光变为萎缩期的低自发荧光。
  • AO-SLO（自适应光学扫描激光检眼镜）：在所有阶段均可观察到视锥细胞镶嵌稀疏化。
  • 高反射点（HF）：随疾病进展而增加。
  • 犬模型发现：已证实视网膜下物质是凝胶状基质，而非液体2)。

ARB的临床发现9)：双眼对称性多灶性视网膜下黄色沉积物，FAF显示高自发荧光，OCT显示视网膜下液/视网膜内囊肿/感光细胞外节延长，眼轴缩短导致闭角型青光眼风险，视网膜电图正常，EOG光峰消失。

Q 为什么有“煎蛋”样病变时视力仍然良好？
A

在BVMD早期，锥体感光细胞仍维持功能。只要OCT上ONL厚度和EZ完整性保持正常，视力就能维持。眼底表现与视力的分离是BVMD的临床特征，是诊断的线索。

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

Bestrophinopathy的致病基因是BEST1（VMD2）9)。BVMD为常染色体显性遗传，具有不完全外显和表型多样性的特点。ARB为常染色体隐性遗传，由纯合或复合杂合突变引起9)。

已报道的代表性突变如下。

  • BVMD的点突变示例：c.851A>G（p.Tyr284Cys）6)
  • ARB的复合杂合突变示例：c.103G>A（p.Glu35Lys）+ c.313C>A（p.Arg105Ser）9)
  • arBVMD的纯合突变病例：c.695T>G（p.Ile232Ser）5)

卵黄样图案也可能由BEST1以外的基因突变引起，需要鉴别的基因包括PRPH2、IMPG1、IMPG2和THRB3), 7)。特别是THRB基因（甲状腺激素受体β）的突变已被报道可引起卵黄样黄斑营养不良，且家族内表型多样性高3)。

ARB常伴有远视和眼轴缩短，需注意闭角型青光眼的发病风险9)。此外，青春期的激素变化可能参与CNV发病风险6)。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

Bestrophinopathy的诊断需结合电生理检查、形态学检查和基因检测。

EOG

Arden比：在所有Bestrophinopathy中均匀降低（≤1.5）。与正常视网膜电图结合具有特征性。在ARB中，EOG的光峰消失。这是本病最重要的筛查检查。

OCT/FAF

OCT：评估病变位置和成分。有助于病变类型分类（卵黄样/混合型/SRF/萎缩）。EZ破坏与视力下降相关性最强。FAF：根据疾病分期确认自发荧光的变化。

OCTA

MNV检测：比FA/ICGA具有更优的MNV检测能力。静止型（非渗出性）NV也可仅通过OCTA检测。引入OCTA后，MNV患病率被上调至高达65%。

各项检查的详细内容如下所述。

  • EOG：所有bestrophinopathy中均异常，Arden比（明适应/暗适应电位比）≤1.5 5), 9)。在arBVMD中，有报道Arden比为1.52/1.59 5)，合并MNV的病例中Arden比为1.1 8)。在ARB中，光峰值本身消失 9)。
  • 视网膜电图（ERG）：BVMD中正常9)。ARB中正常至轻度异常9)。EOG异常与ERG正常的分离是Bestrophinopathy的特征性电生理模式。
  • OCTA：在检测MNV（黄斑新生血管）方面优于FA和ICGA4)，有助于区分渗出性MNV和非渗出性（静止型）NV4)。随着OCTA的普及，MNV患病率估计值已上调至高达65%1)。
  • 基因检测：BEST1基因测序对确诊至关重要6), 9)，应与遗传咨询一起进行。检测BEST1以外的基因（PRPH2、IMPG1、IMPG2、THRB）也有助于鉴别诊断。
Q 诊断最重要的检查是什么？
A

在所有Bestrophinopathy中，EOG Arden比值降低（≤1.5）一致出现，与ERG正常相结合具有特征性。确诊需要BEST1基因检测。OCTA对检测MNV并发症最有用，也能检测静止型NV。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

目前，BVMD和Best卵黄样黄斑营养不良尚无根治性治疗方法。治疗的主要目标是早期发现和处理并发症（尤其是CNV），以及维持视功能。

合并CNV时的抗VEGF治疗

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当确认存在渗出性MNV（脉络膜新生血管）时，适用抗VEGF治疗。对于非渗出性MNV，建议不治疗而进行观察，因为治疗可能加速萎缩性变化1)。

抗VEGF治疗的结果如下表所示。

病例药物/次数结局
12岁女童，脉络膜新生血管贝伐珠单抗20/125→20/206)
12岁男童，MNV雷珠单抗2次MNV消退2年8)
28岁女性，CME阿柏西普3次20/20，维持15个月5)

特别值得注意的报告是，有病例在两次雷珠单抗（0.5mg/0.05mL）注射后MNV消退，并稳定维持了两年8)。同一病例在雷珠单抗注射后观察到卵黄样沉积物暂时消退。这是首次报道8)。

对于ARB合并的囊样黄斑水肿（CME），三次阿柏西普2.0mg/0.05mL注射后视力恢复至20/20，并维持了15个月5)。

其他治疗与管理

Section titled “其他治疗与管理”
  • 碳酸酐酶抑制剂：曾尝试使用滴眼液治疗ARB的视网膜下液一年，但未获得改善9)。
  • 定期随访：为早期发现非渗出性MNV或CNV，定期进行包括OCTA在内的眼科检查很重要。
  • 低视力护理：对于视力障碍进展的患者，使用放大镜、遮光眼镜、视觉辅助设备以及社会支持很重要。
Q 有治疗方法吗？基因治疗可能吗？
A

目前尚无根治性治疗方法，主要处理并发症。合并CNV时，抗VEGF治疗有效，有改善视力的报道。关于基因治疗，在犬模型中AAV载体治疗显示出显著效果，I/II期临床试验正在计划中。详情请参阅“最新研究与未来展望”一节。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

BEST1蛋白的结构与功能

Section titled “BEST1蛋白的结构与功能”

Best1是位于RPE基底侧细胞膜上的同源五聚体，中央形成离子孔9)。它作为Ca²⁺激活的氯离子通道（CaCC）发挥作用，参与RPE的离子转运和液体稳态9)。

突变机制

Section titled “突变机制”
  • BVMD的突变机制：显性负效应（显性抑制）机制。突变蛋白抑制野生型Best1的功能，导致发病9)。
  • ARB的突变机制：无效表型（功能丧失）。两个等位基因功能丧失，表现出与BVMD不同的表型9)。

RPE-感光细胞界面障碍

Section titled “RPE-感光细胞界面障碍”

犬模型研究表明，RPE顶端微绒毛发育不全导致视锥细胞外节覆盖不全，产生微小脱离2)。这些微小脱离随光反应动态变化，在明亮环境下扩大，在黑暗环境下缩小2)。

脂褐素积累机制

Section titled “脂褐素积累机制”

脂褐素的积累不是BEST1基因异常的直接结果，而是光感受器与RPE粘附丧失的结果1)。RPE泵功能的丧失是促进卵黄样物质积累的主要驱动力1)。

MNV（黄斑新生血管）的发生机制

Section titled “MNV（黄斑新生血管）的发生机制”

布鲁赫膜持续受到机械性、缺血性和氧化应激，导致VEGF产生，进而发生MNV8)。渗出性MNV生长迅速，而非渗出性MNV进展缓慢1)。

其他形态学变化

Section titled “其他形态学变化”
  • 脉络膜厚度：在卵黄沉积期增厚，在萎缩/纤维化期变薄1)。
  • 深层毛细血管丛（DCP）：血管密度降低与快速进展相关1)。
  • 脉络膜毛细血管（CC）：从亚临床期开始受损1)。
  • 全层黄斑裂孔：作为罕见并发症被报道1)。
  • RPE vs 感光细胞：使用AO-ICG的研究显示，RPE细胞比视锥细胞受损更严重1)。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

AAV载体基因治疗

Section titled “AAV载体基因治疗”

利用犬Best病模型进行的基因治疗研究取得了重大进展。

在一项使用AAV2/2-hVMD2-cBEST1载体对BVMD犬模型进行基因治疗的研究中，假性前房积脓期的病变在两周内缩小，并确认了RPE与感光细胞的接触恢复和界面修复2)。治疗效果稳定维持超过33个月2)。

基于这些结果，计划进行1/2期人体临床试验2)。基因治疗目前处于临床前阶段，应用于人体需要等待未来临床试验的结果。

OCTA技术的进步与MNV患病率的重新评估

Section titled “OCTA技术的进步与MNV患病率的重新评估”

随着OCTA（光学相干断层扫描血管成像）的普及，传统荧光素眼底血管造影（FA）或ICGA难以检测的静止型（非渗出性）MNV已变得可检测4)。这使得Best病患者中MNV的患病率估计值上调至最高65%1)，对该疾病自然病程的理解正在发生重大变化。

新致病基因的发现

Section titled “新致病基因的发现”

据报道，THRB基因（甲状腺激素受体β）的突变可导致卵黄样黄斑营养不良，这为部分BEST1基因突变阴性的患者提供了新的解释3)。此外，已明确IMPG2突变可同时引起ARB和AVMD两种表型7)，遗传原因的多样性正在被阐明。

OCT病变分类的建立

Section titled “OCT病变分类的建立”

基于OCT的病变类型分类（卵黄样型、混合型、SRF型、萎缩型）已系统化1)，用于预测疾病进展和判断治疗适应症的基础正在逐步完善。EZ（光感受器椭圆体带）的完整性已被确定为视力预后最重要的预测因子1)。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Bianco L, Arrigo A, Antropoli A, et al. Multimodal imaging in Best Vitelliform Macular Dystrophy: Literature review and novel insights. Eur J Ophthalmol. 2024;34(1):39-51.
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  8. Fayed A. Temporary Vitelliform Regression After Intravitreal Ranibizumab Injection for Macular Neovascularization Complicating Best Disease. Int Med Case Rep J. 2022;15:593-598.
  9. Haque OI, Chandrasekaran A, Nabi F, et al. A novel compound heterozygous BEST1 gene mutation in two siblings causing autosomal recessive bestrophinopathy. BMC Ophthalmol. 2022;22:493.
  10. Morda D, et al. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.

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