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視網膜與玻璃體

貝斯特病與貝斯特蛋白病

一目瞭然的要點

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1. 貝斯特病與貝斯特蛋白病

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貝斯特蛋白病（bestrophinopathy）是由BEST1基因（原名VMD2）突變引起的一組遺傳性視網膜疾病。主要損害視網膜色素上皮（RPE），特徵為黃斑區卵黃樣物質積聚。1883年由J.E. Adams首次報告，1905年Friedrich Best將其詳細描述為體染色體顯性遺傳的家族性疾病。

BEST1基因位於染色體11q12.3，由11個外顯子組成。編碼585個胺基酸的跨膜蛋白（Best1），該蛋白在RPE基底側細胞膜上形成同源五聚體結構的Ca²⁺激活氯離子通道（CaCC）9)。目前已報告250多種致病突變，在遺傳性視網膜營養不良（IRD）患者中，BEST1突變檢出率為3.9%（約3000個家系）至7.8%（約7000例）。在兒童IRD患者中，此比例高達18%–36%10)。

貝斯特蛋白病的主要亞型有以下四種。

BVMD

Best卵黃狀黃斑失養症：最常見的亞型。體染色體顯性遺傳。兒童至青少年期（3-15歲）發病。盛行率1/5,000至1/67,000。特徵為典型的「煎蛋」狀黃斑病變。

ARB

體染色體隱性Bestrophinopathy：體染色體隱性遺傳。4-40歲發病。雙眼對稱性多灶性視網膜下黃色沉積物。伴有遠視和眼軸縮短，有閉角型青光眼風險。盛行率約1/1,000,000。

AVMD

成人發病型卵黃狀黃斑失養症：30-50歲發病。病變較BVMD小，進展緩慢。

ADVIRC

體染色體顯性玻璃體視網膜脈絡膜病變：缺乏卵黃狀病變。特徵是從赤道到鋸齒緣的色素帶。盛行率約1/1,000,000。

Q Best病會遺傳嗎？如果父母一方患有Best病，對孩子有什麼影響？
A

BVMD為體染色體顯性遺傳，但具有不完全外顯率和多樣表現型。帶有突變基因者可能不發病。而ARB為體染色體隱性遺傳，若父母雙方皆為帶因者，孩子發病機率為25%。無論哪種情況，都建議進行遺傳諮詢。

2. 主要症狀與臨床所見

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自覺症狀

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BVMD通常在兒童期至青年期（典型為3-15歲）發病。初期對視力影響極小，眼底表現雖顯著但視力保持良好是其特點。

  • 視力下降：隨著疾病進展，出現緩慢的雙側視力下降。在萎縮期（第V期），視力降至20/30至20/200。
  • 中心暗點：隨著黃斑部病變進展而出現。
  • 變視症：物體看起來扭曲，反映黃斑病變。
  • 合併CNV時：出現快速視力下降6)，在第VI期（CNV期），視力降至20/200以下。

臨床所見

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BVMD有六個臨床分期。下表顯示各分期的眼底所見與視力參考值。

病期眼底所見視力
I 卵黃前階段僅RPE變化/正常正常
II 卵黃狀期「荷包蛋」狀病變正常至輕度下降
III 假性蓄膿期脂褐素層形成與II期相同
IV 卵黃破裂期炒蛋狀正常至輕度下降
V 萎縮期RPE/視網膜萎縮20/30至20/200
VI期（CNV期）脈絡膜新生血管≤20/200

第I期（前卵黃狀期）視力正常，僅EOG異常。第II期（卵黃狀期）出現典型的「荷包蛋」狀卵黃狀病變，30%的患者有異位病變。第III期（偽蓄膿期）黃色物質因重力僅向下沉積，呈現偽蓄膿樣表現。第IV期（卵黃破裂期）病變崩解呈「炒蛋」狀外觀，也稱為「炒蛋期」。第V期（萎縮期）出現中心RPE和視網膜萎縮。第VI期（CNV期）約20%的患者發生脈絡膜新生血管。視力下降多發生在成年後，很少惡化至0.1以下。

多模態影像的附加發現如下1)。

  • OCT：卵黃狀病變位於視網膜下腔，病變類型分為卵黃狀型、混合型、SRF型和萎縮型。橢圓體帶（EZ）破壞與視力下降相關性最強。外核層（ONL）厚度在所有分期均顯著低於健康者。
  • FAF（眼底自發螢光）：從卵黃期的高自發螢光變為萎縮期的低自發螢光。
  • AO-SLO（適應光學掃描雷射檢眼鏡）：在所有階段均可觀察到視錐細胞鑲嵌稀疏化。
  • 高反射點（HF）：隨疾病進展而增加。
  • 犬模型發現：已證實視網膜下物質是凝膠狀基質，而非液體2)。

ARB的臨床發現9)：雙眼對稱性多灶性視網膜下黃色沉積物，FAF顯示高自發螢光，OCT顯示視網膜下液/視網膜內囊腫/感光細胞外節延長，眼軸縮短導致閉角型青光眼風險，視網膜電圖正常，EOG光峰消失。

Q 為什麼有「煎蛋」樣病變時視力仍然良好？
A

在BVMD早期，錐體感光細胞仍維持功能。只要OCT上ONL厚度和EZ完整性保持正常，視力就能維持。眼底表現與視力的分離是BVMD的臨床特徵，是診斷的線索。

3. 病因與風險因素

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Bestrophinopathy的致病基因是BEST1（VMD2）9)。BVMD為體染色體顯性遺傳，具有不完全外顯率和多樣化表現型的特點。ARB為體染色體隱性遺傳，由同合子或複合異合子突變引起9)。

已報導的代表性突變如下。

  • BVMD的點突變示例：c.851A>G（p.Tyr284Cys）6)
  • ARB的複合異合子突變示例：c.103G>A（p.Glu35Lys）+ c.313C>A（p.Arg105Ser）9)
  • arBVMD的純合子突變病例：c.695T>G（p.Ile232Ser）5)

卵黃狀圖案也可能由BEST1以外的基因突變引起，需要鑑別的基因包括PRPH2、IMPG1、IMPG2和THRB3), 7)。特別是THRB基因（甲狀腺激素受體β）的突變已被報導可引起卵黃狀黃斑營養不良，且家族內表現型多樣性高3)。

ARB常伴有遠視和眼軸縮短，需注意閉角型青光眼的發病風險9)。此外，青春期的荷爾蒙變化可能參與CNV發病風險6)。

4. 診斷與檢查方法

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Bestrophinopathy的診斷需結合電生理檢查、形態學檢查和基因檢測。

EOG

Arden比：在所有Bestrophinopathy中均勻降低（≤1.5）。與正常視網膜電圖結合具有特徵性。在ARB中，EOG的光峰消失。這是本病最重要的篩查檢查。

OCT/FAF

OCT：評估病變位置與組成。有助於病變型態分類（卵黃樣/混合型/SRF/萎縮）。EZ破壞與視力下降相關性最強。FAF：根據疾病分期確認自發螢光的變化。

OCTA

MNV檢測：比FA/ICGA具有更優的MNV檢測能力。靜止型（非滲出性）NV也可僅透過OCTA檢測。引入OCTA後，MNV盛行率被上調至最高65%。

各項檢查的詳細內容如下所述。

  • EOG：所有bestrophinopathy中均異常，Arden比（明適應/暗適應電位比）≤1.5 5), 9)。在arBVMD中，有報告Arden比為1.52/1.59 5)，合併MNV的病例中Arden比為1.1 8)。在ARB中，光峰值本身消失 9)。
  • 視網膜電圖（ERG）：BVMD中正常9)。ARB中正常至輕度異常9)。EOG異常與ERG正常的解離是Bestrophinopathy的特徵性電生理模式。
  • OCTA：在檢測MNV（黃斑新生血管）方面優於FA和ICGA4)，有助於區分滲出性MNV和非滲出性（靜止型）NV4)。隨著OCTA的普及，MNV盛行率估計值已上調至最高65%1)。
  • 基因檢測：BEST1基因定序對確診很重要6), 9)，應與遺傳諮詢一起進行。檢測BEST1以外的基因（PRPH2、IMPG1、IMPG2、THRB）也有助於鑑別診斷。
Q 診斷最重要的檢查是什麼？
A

在所有Bestrophinopathy中，EOG Arden比值降低（≤1.5）一致出現，與ERG正常相結合具有特徵性。確診需要BEST1基因檢測。OCTA對檢測MNV併發症最有用，也能檢測靜止型NV。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前，BVMD和Best卵黃樣黃斑營養不良尚無根治性治療方法。治療的主要目標是早期發現和處理併發症（尤其是CNV），以及維持視功能。

合併CNV時的抗VEGF治療

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當確認存在滲出性MNV（脈絡膜新生血管）時，適用抗VEGF治療。對於非滲出性MNV，建議不治療而進行觀察，因為治療可能加速萎縮性變化1)。

抗VEGF治療的結果如下表所示。

病例藥物/次數結果
12歲女童，脈絡膜新生血管貝伐珠單抗20/125→20/206)
12歲男童，MNV雷珠單抗2次MNV消退2年8)
28歲女性，CME阿柏西普3次20/20，維持15個月5)

特別值得注意的報告是，有病例在兩次雷珠單抗（0.5mg/0.05mL）注射後MNV消退，並穩定維持了兩年8)。同一病例在雷珠單抗注射後觀察到卵黃樣沉積物暫時消退。這是首次報導8)。

對於ARB合併的囊樣黃斑水腫（CME），三次阿柏西普2.0mg/0.05mL注射後視力恢復至20/20，並維持了15個月5)。

其他治療與管理

Section titled “其他治療與管理”
  • 碳酸酐酶抑制劑：曾嘗試使用眼藥水治療ARB的視網膜下液一年，但未獲得改善9)。
  • 定期追蹤：為早期發現非滲出性MNV或CNV，定期進行包括OCTA在內的眼科檢查很重要。
  • 低視力照護：對於視力障礙進展的患者，使用放大鏡、遮光眼鏡、視覺輔助設備以及社會支持很重要。
Q 有治療方法嗎？基因治療可能嗎？
A

目前尚無根治性治療方法，主要處理併發症。合併CNV時，抗VEGF治療有效，有改善視力的報導。關於基因治療，在犬模型中AAV載體治療顯示出顯著效果，I/II期臨床試驗正在計劃中。詳情請參閱「最新研究與未來展望」一節。

6. 病理生理學與詳細發病機制

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BEST1蛋白的結構與功能

Section titled “BEST1蛋白的結構與功能”

Best1是位於RPE基底側細胞膜上的同源五聚體，中央形成離子孔9)。它作為Ca²⁺激活的氯離子通道（CaCC）發揮作用，參與RPE的離子轉運和液體穩態9)。

突變機制

Section titled “突變機制”
  • BVMD的突變機制：顯性負效應（顯性抑制）機制。突變蛋白抑制野生型Best1的功能，導致發病9)。
  • ARB的突變機制：無效表型（功能喪失）。兩個等位基因功能喪失，表現出與BVMD不同的表型9)。

RPE-感光細胞界面障礙

Section titled “RPE-感光細胞界面障礙”

犬模型研究顯示，RPE頂端微絨毛發育不全導致視錐細胞外節覆蓋不全，產生微小剝離2)。這些微小剝離隨光反應動態變化，在明亮環境下擴大，在黑暗環境下縮小2)。

脂褐素積累機制

Section titled “脂褐素積累機制”

脂褐素的累積並非BEST1基因異常的直接影響，而是感光細胞與RPE黏附喪失的結果1)。RPE幫浦功能的喪失是促進卵黃樣物質累積的主要驅動力1)。

MNV（黃斑新生血管）的發生機制

Section titled “MNV（黃斑新生血管）的發生機制”

布魯赫膜持續受到機械性、缺血性及氧化壓力，導致VEGF產生，進而發生MNV8)。滲出性MNV生長迅速，而非滲出性MNV進展緩慢1)。

其他形態學變化

Section titled “其他形態學變化”
  • 脈絡膜厚度：在卵黃沉積期增厚，在萎縮/纖維化期變薄1)。
  • 深層毛細血管叢（DCP）：血管密度降低與快速進展相關1)。
  • 脈絡膜毛細血管（CC）：從亞臨床期開始受損1)。
  • 全層黃斑裂孔：作為罕見併發症被報告1)。
  • RPE vs 感光細胞：使用AO-ICG的研究顯示，RPE細胞比視錐細胞受損更嚴重1)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

AAV載體基因治療

Section titled “AAV載體基因治療”

利用犬Best病模型進行的基因治療研究取得了重大進展。

在一項使用AAV2/2-hVMD2-cBEST1載體對BVMD犬模型進行基因治療的研究中，假性前房蓄膿期的病變在兩週內縮小，並確認了RPE與感光細胞的接觸恢復和界面修復2)。治療效果穩定維持超過33個月2)。

基於這些結果，計劃進行第1/2期人體臨床試驗2)。基因治療目前處於臨床前階段，應用於人體需要等待未來臨床試驗的結果。

OCTA技術的進步與MNV盛行率的重新評估

Section titled “OCTA技術的進步與MNV盛行率的重新評估”

隨著OCTA（光學同調斷層掃描血管攝影）的普及，傳統螢光眼底血管攝影（FA）或ICGA難以檢測的靜止型（非滲出性）MNV已變得可檢測4)。這使得Best病患者中MNV的盛行率估計值上調至最高65%1)，對該疾病自然病程的理解正在發生重大變化。

新致病基因的發現

Section titled “新致病基因的發現”

據報導，THRB基因（甲狀腺激素受體β）的突變可導致卵黃狀黃斑部營養不良，這為部分BEST1基因突變陰性的患者提供了新的解釋3)。此外，已明確IMPG2突變可同時引起ARB和AVMD兩種表現型7)，遺傳原因的多元性正在被闡明。

OCT病變分類的建立

Section titled “OCT病變分類的建立”

基於OCT的病變類型分類（卵黃狀型、混合型、SRF型、萎縮型）已系統化1)，用於預測疾病進展和判斷治療適應症的基礎正在逐步完善。EZ（光感受器橢圓體帶）的完整性已被確定為視力預後最重要的預測因子1)。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
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