BVMD
Distrofia macular viteliforme de Best: Subtipo mais comum. Herança autossômica dominante. Início na infância à adolescência (3–15 anos). Prevalência de 1/5.000 a 1/67.000. Caracteriza-se por lesão macular clássica em “ovo frito”.
Doença de Best e Bestrofinopatia
Pontos-chave em um relance
Seção intitulada “Pontos-chave em um relance”1. O que é a doença de Best e a bestrofinopatia?
Seção intitulada “1. O que é a doença de Best e a bestrofinopatia?”Bestrofinopatia (bestrophinopathy) é um termo geral para um grupo de doenças hereditárias da retina causadas por mutações no gene BEST1 (anteriormente conhecido como VMD2). Afeta principalmente o epitélio pigmentar da retina (EPR) e é caracterizada pelo acúmulo de material amarelo semelhante a gema na mácula. Foi relatada pela primeira vez por J.E. Adams em 1883, e descrita em detalhes por Friedrich Best em 1905 como uma doença familiar de herança autossômica dominante.
O gene BEST1 está localizado no cromossomo 11q12.3 e é composto por 11 éxons. Ele codifica uma proteína transmembrana de 585 aminoácidos (Best1), que funciona como um canal de cloreto ativado por Ca²⁺ (CaCC) com estrutura homopentamérica, localizado na membrana basolateral das células do EPR9). Atualmente, mais de 250 mutações patogênicas foram relatadas, e mutações no BEST1 são detectadas em 3,9% (cerca de 3.000 famílias) a 7,8% (cerca de 7.000 casos) de todos os pacientes com distrofia retiniana hereditária (DRH). Em pacientes pediátricos com DRH, esse número chega a 18–36%10).
Os principais subtipos de bestrofinopatia são os quatro seguintes.
ARB
Bestrofinopatia autossômica recessiva: Herança autossômica recessiva. Início entre 4 e 40 anos. Depósitos amarelos subretinianos multifocais simétricos bilaterais. Associada a hipermetropia e encurtamento axial, com risco de glaucoma de ângulo fechado. Prevalência de cerca de 1/1.000.000.
AVMD
Distrofia macular viteliforme de início adulto: Início entre 30 e 50 anos. Lesões menores que a BVMD e progressão mais lenta.
ADVIRC
Corioretinopatia vítrea autossômica dominante: Ausência de lesões viteliformes. Caracterizada por faixa pigmentar do equador até a ora serrata. Prevalência de aproximadamente 1/1.000.000.
Q
A doença de Best é hereditária? Se um dos pais tem a doença de Best, qual o impacto na criança?
A
A BVMD é autossômica dominante, mas apresenta penetrância incompleta e fenótipos variados. Uma pessoa com o gene mutado pode não desenvolver a doença. Já a ARB é autossômica recessiva, e a probabilidade de uma criança desenvolver a doença quando ambos os pais são portadores é de 25%. Em ambos os casos, recomenda-se aconselhamento genético.
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”A BVMD manifesta-se na infância à adolescência (tipicamente dos 3 aos 15 anos). Inicialmente, o impacto na visão é mínimo, e a acuidade visual permanece boa apesar da dramaticidade dos achados de fundo de olho.
- Diminuição da acuidade visual: causa diminuição bilateral lenta e progressiva da visão. No estágio atrófico (estágio V), a acuidade visual diminui para 20/30 a 20/200.
- Escotoma central: aparece com a progressão da lesão macular.
- Metamorfopsia: sintoma de distorção visual, refletindo lesão macular.
- Quando associado a CNV: causa diminuição rápida da visão6), e no estágio VI (estágio CNV), a acuidade visual cai para menos de 20/200.
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”A BVMD apresenta seis estágios clínicos. A tabela abaixo mostra os achados de fundo de olho e a acuidade visual aproximada por estágio.
| Estágio da doença | Achados de fundo de olho | Acuidade visual |
|---|---|---|
| I Estágiopré-viteliforme | Apenas alterações no EPR / normal | Normal |
| Estádio II: Fase viteliforme | Lesão em forma de ovo frito | Normal a leve diminuição |
| Estádio III: Fase de pseudoempiema | Formação de camada de lipofuscina | Equivalente ao estádio II |
| Estágio IV: Estágio de ruptura do vitelo | Aspecto de ovos mexidos | Equivalente a leve redução |
| Estágio V: Estágio de atrofia | Atrofia do EPR/retina | 20/30 a 20/200 |
| Estágio VI CNV | Neovascularização coroidal | ≤20/200 |
Estágio I (pré-viteliforme): acuidade visual normal, apenas o EOG anormal. Estágio II (viteliforme): surge a lesão viteliforme clássica em forma de “ovo frito”, com 30% dos pacientes apresentando lesões ectópicas. Estágio III (pseudo-hipópio): o material amarelo deposita-se apenas inferiormente devido à gravidade, dando aspecto de pseudo-hipópio. Estágio IV (ruptura viteliforme): a lesão assume aparência de “ovo mexido”, também chamado de estágio de ovos mexidos. Estágio V (atrofia): ocorre atrofia do EPR central e da retina. Estágio VI (CNV): aproximadamente 20% dos pacientes desenvolvem neovascularização coroidal. A perda de visão geralmente ocorre na idade adulta e raramente piora que 0,1.
Os seguintes achados adicionais são conhecidos por imagem multimodal 1).
- OCT: A lesão viteliforme localiza-se no espaço sub-retiniano, e os tipos de lesão são classificados em viteliforme, misto, SRF e atrófico. A destruição da zona elipsóide dos fotorreceptores (EZ) está mais fortemente associada à diminuição da acuidade visual. A espessura da camada nuclear externa (ONL) é significativamente menor do que em indivíduos saudáveis em todos os estágios da doença.
- FAF (Autofluorescência de Fundo): Muda de hiperautofluorescência na fase viteliforme para hipoautofluorescência na fase atrófica.
- AO-SLO (Oftalmoscópio de Varredura a Laser com Óptica Adaptativa): O afinamento do mosaico de cones é observado em todas as fases da doença.
- Pontos Hiper-refletivos (HF): Aumentam com a progressão da fase da doença.
- Achados do Modelo Canino: Foi confirmado que a substância sub-retiniana é uma matriz gelatinosa e não líquida2).
Achados Clínicos da ARB9): Depósitos amarelos sub-retinianos multifocais simétricos bilaterais, hiperautofluorescência na FAF, líquido sub-retiniano e cistos intra-retinianos e alongamento dos segmentos externos dos fotorreceptores na OCT, risco de glaucoma de ângulo fechado devido ao encurtamento do comprimento axial, eletrorretinograma normal, desaparecimento do pico de luz no EOG.
Q
Por que a visão permanece boa mesmo com uma lesão semelhante a "ovo frito"?
A
Na BVMD inicial, os cones visuais ainda mantêm sua função. Portanto, a acuidade visual é preservada enquanto a espessura da ONL e a integridade da EZ na OCT estiverem intactas. A discrepância entre os achados de fundo de olho e a acuidade visual é uma característica clínica da BVMD e um indício diagnóstico.
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”O gene causador da bestrofinopatia é o BEST1 (VMD2)9). A BVMD é de herança autossômica dominante, com penetrância incompleta e fenótipos variados. A ARB é de herança autossômica recessiva, causada por mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas9).
Mutações representativas relatadas incluem:
- Exemplo de mutação pontual na BVMD: c.851A>G (p.Tyr284Cys)6)
- Exemplo de mutação heterozigótica composta na ARB: c.103G>A (p.Glu35Lys) + c.313C>A (p.Arg105Ser)9)
- Caso homozigoto de mutação ARBVMD: c.695T>G (p.Ile232Ser) 5)
O padrão viteliforme também pode ocorrer devido a mutações em genes diferentes de BEST1, e genes que necessitam de diagnóstico diferencial incluem PRPH2, IMPG1, IMPG2 e THRB 3), 7). Particularmente, mutações no gene THRB (receptor beta do hormônio tireoidiano) foram relatadas como causadoras de distrofia macular viteliforme, com alta variabilidade fenotípica intrafamiliar 3).
A ARB frequentemente está associada a hipermetropia e encurtamento do comprimento axial, sendo necessário atenção ao risco de glaucoma de ângulo fechado 9). Além disso, sugere-se que as alterações hormonais na puberdade podem estar envolvidas no risco de desenvolvimento de CNV 6).
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”O diagnóstico da bestrofinopatia requer a combinação de exames eletrofisiológicos, morfológicos e genéticos.
EOG
Relação de Arden: diminuída uniformemente em todas as bestrofinopatias (≤1,5). A combinação com eletrorretinograma normal é característica. Na ARB, o pico de luz da EOG desaparece. Este é o teste de triagem mais importante para esta doença.
OCT/FAF
OCT: Avalia a localização e composição da lesão. Útil para classificação do tipo de lesão (vitelliform/mista/SRF/atrofia). A destruição da EZ é a que mais se correlaciona com a diminuição da acuidade visual. FAF: Confirma as alterações na autofluorescência de acordo com o estágio da doença.
OCTA
Os detalhes de cada exame são descritos a seguir.
- EOG: Anormal de forma uniforme em todas as bestrofinopatias, com razão de Arden (razão de potencial claro/escuro) ≤1,55), 9). Na arBVMD, foi relatada razão de Arden de 1,52/1,595), em casos com MNV, razão de Arden de 1,18). Na ARB, o pico de luz desaparece9).
- Eletrorretinograma (ERG): Na BVMD é normal 9). Na ARB é normal a levemente anormal 9). A dissociação entre EOG anormal e ERG normal é um padrão eletrofisiológico característico da bestrofinopatia.
- OCTA: Superior à AF e ICGA na detecção de MNV (neovascularização macular) 4), e útil na diferenciação entre MNV exsudativa e MNV não exsudativa (silenciosa) 4). Com a disseminação da OCTA, a estimativa de prevalência de MNV foi revisada para até 65% 1).
- Teste genético: O sequenciamento do gene BEST1 é importante para o diagnóstico definitivo 6), 9), e é realizado juntamente com aconselhamento genético. A pesquisa de outros genes (PRPH2, IMPG1, IMPG2, THRB) também é útil no diagnóstico diferencial.
Q
Qual é o exame mais importante para o diagnóstico?
5. Métodos de tratamento padrão
Seção intitulada “5. Métodos de tratamento padrão”Atualmente, não existe tratamento curativo para a BVMD e a bestrofinopatia. O principal objetivo do tratamento é a detecção precoce e o manejo das complicações (especialmente a CNV) e a manutenção da função visual.
Terapia anti-VEGF na complicação com CNV
Seção intitulada “Terapia anti-VEGF na complicação com CNV”Quando a MNV exsudativa (neovascularização coroidal) é confirmada, a terapia anti-VEGF está indicada. Para MNV não exsudativa, recomenda-se observação sem tratamento, pois o tratamento pode acelerar as alterações atróficas1).
Os resultados do tratamento anti-VEGF são mostrados na tabela a seguir.
| Caso | Medicamento e frequência | Resultado |
|---|---|---|
| Menina de 12 anos, neovascularização coroidal | Bevacizumabe | 20/125 → 20/206) |
| Menino de 12 anos, MNV | Ranibizumabe 2 vezes | Regressão da MNV por 2 anos8) |
| Mulher de 28 anos, edema macular cistóide | Aflibercept 3 vezes | 20/20, mantido por 15 meses 5) |
Um relato particularmente notável é o caso em que a neovascularização macular regrediu após duas injeções de ranibizumabe (0,5 mg/0,05 mL) e permaneceu estável por dois anos 8). No mesmo caso, observou-se regressão temporária dos depósitos viteliformes após a injeção de ranibizumabe. Este é o primeiro relato desse tipo 8).
Para o edema macular cistóide associado à retinopatia relacionada à idade, três injeções de aflibercepte 2,0 mg/0,05 mL resultaram na recuperação da acuidade visual para 20/20, mantida por 15 meses 5).
Outros tratamentos e manejo
Seção intitulada “Outros tratamentos e manejo”- Inibidores da anidrase carbônica: O tratamento com colírios por um ano para o líquido sub-retiniano na ARB foi tentado, mas não houve melhora9).
- Acompanhamento regular: Exames oftalmológicos regulares, incluindo OCTA, são importantes para a detecção precoce de MNV não exsudativa ou CNV.
- Cuidados com baixa visão: Para pacientes com deficiência visual progressiva, o uso de lupas, óculos de proteção contra luz, dispositivos auxiliares de visão e suporte social são importantes.
Q
Existe tratamento? A terapia genética é possível?
A
Atualmente não há tratamento curativo, e o manejo é focado nas complicações. Quando há CNV, a terapia anti-VEGF é eficaz e há relatos de melhora da visão. Quanto à terapia genética, o tratamento com vetor AAV em modelo canino mostrou efeito dramático, e ensaios clínicos de fase 1/2 estão planejados. Consulte a seção Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Início
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Início”Estrutura e Função da Proteína BEST1
Seção intitulada “Estrutura e Função da Proteína BEST1”Best1 é um homopentâmero localizado na membrana basal das células do EPR, formando um poro iônico central 9). Funciona como um canal de cloreto ativado por Ca²⁺ (CaCC) e está envolvido no transporte iônico e na homeostase de fluidos do EPR 9).
Mecanismo da Mutação
Seção intitulada “Mecanismo da Mutação”- Mecanismo de mutação da BVMD: Mecanismo dominante negativo. A proteína mutante inibe a função da Best1 selvagem, causando o desenvolvimento da doença9).
- Mecanismo de mutação da ARB: Fenótipo nulo (perda de função). A perda de função de ambos os alelos resulta em um fenótipo diferente da BVMD9).
Alteração na Interface EPR-Fotorreceptor
Seção intitulada “Alteração na Interface EPR-Fotorreceptor”Estudos em modelo canino mostraram que o desenvolvimento deficiente das microvilosidades apicais do EPR leva à cobertura inadequada dos segmentos externos dos cones, causando microdescolamentos2). Esses microdescolamentos mudam dinamicamente em resposta à luz, aumentando na claridade e diminuindo na escuridão2).
Mecanismo de Acúmulo de Lipofuscina
Seção intitulada “Mecanismo de Acúmulo de Lipofuscina”O acúmulo de lipofuscina não é um efeito primário da anormalidade do gene BEST1, mas ocorre como resultado da perda de adesão entre os fotorreceptores e o EPR 1). A perda da função de bomba do EPR é a principal força motriz que promove o acúmulo da substância amarelo-ovo 1).
Mecanismo de Ocorrência da MNV (Neovascularização Macular)
Seção intitulada “Mecanismo de Ocorrência da MNV (Neovascularização Macular)”Acredita-se que o estresse mecânico, isquêmico e oxidativo contínuo na membrana de Bruch produza VEGF, levando à ocorrência de MNV 8). A MNV exsudativa cresce rapidamente, enquanto a MNV não exsudativa tem um curso lento 1).
Outras Alterações Morfológicas
Seção intitulada “Outras Alterações Morfológicas”- Espessura coroidal: Aumenta na fase de deposição de ovo, e torna-se fina na fase de atrofia/fibrose 1).
- Plexo capilar profundo (DCP): A diminuição da densidade vascular está associada à progressão rápida 1).
- Capilares coroidais (CC): O dano começa na fase subclínica 1).
- Buraco macular de espessura total: Relatado como uma complicação rara 1).
- EPR vs Fotorreceptores: Estudos com AO-ICG mostraram que as células do EPR são mais gravemente danificadas do que os cones1).
7. Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras (relatórios em fase de pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras (relatórios em fase de pesquisa)”Terapia Gênica com Vetor AAV
Seção intitulada “Terapia Gênica com Vetor AAV”A pesquisa de terapia gênica usando um modelo canino da doença de Best tem mostrado progressos significativos.
Em um estudo que aplicou terapia gênica com o vetor AAV2/2-hVMD2-cBEST1 em um modelo canino de BVMD, as lesões na fase de pseudohypopyon diminuíram em duas semanas, e a recuperação do contato entre o EPR e os fotorreceptores e a reparação da interface foram confirmadas 2). O efeito terapêutico manteve-se estável por mais de 33 meses 2).
Com base nesses resultados, um ensaio clínico de fase 1/2 em humanos foi planejado 2). A terapia gênica está atualmente em estágio pré-clínico, e sua aplicação em humanos precisa aguardar os resultados de futuros ensaios clínicos.
Avanço da Tecnologia OCTA e Reavaliação da Prevalência de MNV
Seção intitulada “Avanço da Tecnologia OCTA e Reavaliação da Prevalência de MNV”Com a disseminação da OCTA (angiografia por tomografia de coerência óptica), tornou-se possível detectar MNV (neovascularização coroidal) do tipo silencioso (não exsudativo), que era difícil de detectar com FA (angiografia fluoresceínica) ou ICGA (angiografia com verde de indocianina) convencionais 4). Isso elevou a estimativa de prevalência de MNV em pacientes com doença de Best para até 65% 1), alterando significativamente a compreensão da história natural da doença.
Descoberta de novos genes causadores
Seção intitulada “Descoberta de novos genes causadores”Mutações no gene THRB (receptor beta do hormônio tireoidiano) foram relatadas como causadoras de distrofia macular viteliforme, representando um novo conhecimento que pode explicar parte dos pacientes negativos para mutações no gene BEST1 3). Além disso, foi esclarecido que mutações no IMPG2 podem causar tanto fenótipos de ARB quanto de AVMD 7), revelando a diversidade de causas genéticas.
Estabelecimento da classificação de lesões por OCT
Seção intitulada “Estabelecimento da classificação de lesões por OCT”A classificação dos tipos de lesão por OCT (tipo viteliforme, tipo misto, tipo SRF, tipo atrófico) foi sistematizada 1), e a base para uso na predição da progressão da doença e na determinação de indicações terapêuticas está sendo estabelecida. A integridade da EZ (zona elipsoide dos fotorreceptores) foi identificada como o preditor mais importante do prognóstico visual 1).
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Bianco L, Arrigo A, Antropoli A, et al. Multimodal imaging in Best Vitelliform Macular Dystrophy: Literature review and novel insights. Eur J Ophthalmol. 2024;34(1):39-51.
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- Morda D, et al. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.