La bestrophinopathie est un terme générique désignant un groupe de maladies rétiniennes héréditaires causées par des mutations du gène BEST1 (anciennement VMD2). Elle affecte principalement l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et se caractérise par une accumulation de substance vitelliforme dans la macula. Elle a été rapportée pour la première fois par J.E. Adams en 1883, puis décrite en détail par Friedrich Best en 1905 comme une maladie familiale à transmission autosomique dominante.
Le gène BEST1 est situé sur le chromosome 11q12.3 et est composé de 11 exons. Il code pour une protéine transmembranaire de 585 acides aminés (Best1), qui fonctionne comme un canal chlorure activé par le Ca²⁺ (CaCC) de structure homopentamérique, localisé dans la membrane basolatérale de l’épithélium pigmentaire rétinien (RPE)9). Plus de 250 mutations pathogènes ont été rapportées à ce jour, et des mutations de BEST1 sont détectées chez 3,9 % (environ 3 000 familles) à 7,8 % (environ 7 000 cas) des patients atteints de dystrophie rétinienne héréditaire (IRD). Chez les patients pédiatriques atteints d’IRD, ce taux atteint 18 à 36 %10).
Les quatre principaux sous-types de bestrophinopathie sont les suivants :
BVMD
Dystrophie maculaire vitelliforme de Best : le sous-type le plus courant. Transmission autosomique dominante. Apparition dans l’enfance ou l’adolescence (3 à 15 ans). Prévalence de 1/5 000 à 1/67 000. Caractérisée par une lésion maculaire classique en « œuf au plat ».
ARB
Bestrophinopathie autosomique récessive : transmission autosomique récessive. Apparition entre 4 et 40 ans. Dépôts jaunes sous-rétiniens multifocaux bilatéraux symétriques. Associée à une hypermétropie et un axe oculaire court, avec risque de glaucome par fermeture de l’angle. Prévalence d’environ 1/1 000 000.
AVMD
Dystrophie maculaire vitelliforme de l’adulte : apparition entre 30 et 50 ans. Lésions plus petites et progression plus lente que la BVMD.
ADVIRC
Vitréorétinochoroidopathie autosomique dominante : absence de lésions vitelliformes. Bande pigmentaire de l’équateur à l’ora serrata caractéristique. Prévalence d’environ 1/1 000 000.
La BVMD est autosomique dominante, mais avec une pénétrance incomplète et un phénotype variable. Il est possible de porter la mutation sans développer la maladie. En revanche, l’ARB est autosomique récessive : si les deux parents sont porteurs, le risque pour l’enfant de développer la maladie est de 25 %. Dans les deux cas, un conseil génétique est recommandé.
La BVMD se manifeste dans l’enfance ou l’adolescence (typiquement entre 3 et 15 ans). Au début, l’impact sur l’acuité visuelle est minime, et il est caractéristique que la vision reste bonne malgré l’aspect dramatique du fond d’œil.
La BVMD comporte six stades cliniques. Le tableau ci-dessous présente les observations du fond d’œil et l’acuité visuelle indicative pour chaque stade.
| Stade | Observations du fond d’œil | Acuité visuelle |
|---|---|---|
| Stade prévitelliforme | Modifications de l’EPR seulement / normal | Normal |
| Stade vitelliforme | Lésion en « œuf au plat » | Normal à légèrement diminué |
| III Stade pseudo-suppuratif | Formation de la couche de lipofuscine | Équivalent au stade II |
| IV Stade de rupture vitelline | Aspect d’œuf brouillé | Équivalent à légère diminution |
| Stade atrophique | Atrophie RPE/rétinienne | 20/30 à 20/200 |
| Stade CNV | Néovascularisation choroïdienne | ≤20/200 |
Le stade I (pré-vitelliforme) présente une acuité visuelle normale avec une anomalie uniquement à l’EOG. Au stade II (vitelliforme), une lésion vitelliforme classique en « œuf au plat » apparaît, et 30 % des patients présentent des lésions ectopiques. Au stade III (pseudo-hypopyon), la substance jaune se dépose uniquement vers le bas sous l’effet de la gravité, donnant un aspect de pseudo-hypopyon. Au stade IV (rupture vitelliforme), la lésion se fragmente en un aspect « d’œuf brouillé », également appelé stade de l’œuf brouillé. Au stade V (atrophique), une atrophie de l’EPR central et de la rétine se produit. Au stade VI (CNV), environ 20 % des patients développent une néovascularisation choroïdienne. La baisse de l’acuité visuelle survient souvent à l’âge adulte et il est rare qu’elle devienne inférieure à 0,1.
Les résultats supplémentaires de l’imagerie multimodale sont les suivants 1).
Signes cliniques de la maladie de Best (ARB)9) : dépôts jaunes sous-rétiniens multifocaux symétriques dans les deux yeux, hyperautofluorescence en FAF, liquide sous-rétinien, kystes intrarétiniens et allongement des segments externes des photorécepteurs en OCT, risque de glaucome par fermeture de l’angle dû à un raccourcissement de la longueur axiale, électrorétinogramme normal, disparition du pic lumineux à l’électro-oculographie.
Dans les premiers stades de la maladie de Best (BVMD), les photorécepteurs à cônes conservent encore leur fonction. Tant que l’épaisseur de la couche nucléaire externe (ONL) et l’intégrité de la zone ellipsoïde (EZ) sont préservées à l’OCT, l’acuité visuelle reste maintenue. La dissociation entre l’aspect du fond d’œil et l’acuité visuelle est une caractéristique clinique de la BVMD et constitue un indice diagnostique.
Le gène responsable de la meilleur dystrophie vitelliforme est BEST1 (VMD2)9). La BVMD est une maladie autosomique dominante caractérisée par une pénétrance incomplète et des phénotypes variés. L’ARB est une maladie autosomique récessive, survenant en raison de mutations homozygotes ou hétérozygotes composites9).
Les mutations représentatives suivantes ont été rapportées.
Le motif vitelliforme peut également survenir avec des mutations génétiques autres que BEST1, et les gènes à différencier incluent PRPH2, IMPG1, IMPG2 et THRB 3), 7). En particulier, des mutations du gène THRB (récepteur bêta des hormones thyroïdiennes) ont été rapportées comme provoquant une dystrophie maculaire vitelliforme, avec une grande diversité phénotypique au sein des familles 3).
L’ARB est souvent associée à une hypermétropie et à un raccourcissement de l’axe oculaire, nécessitant une attention particulière au risque de glaucome par fermeture de l’angle 9). De plus, il a été suggéré que les changements hormonaux à la puberté pourraient être impliqués dans le risque de développer une CNV 6).
Le diagnostic de la meilleur dystrophie vitelliforme repose sur une combinaison d’examens électrophysiologiques, morphologiques et génétiques.
EOG
Rapport d’Arden : diminué de manière uniforme dans toutes les meilleur dystrophies vitelliformes (≤1,5). L’association avec un électrorétinogramme normal est caractéristique. Dans la meilleur dystrophie vitelliforme autosomique récessive, le pic lumineux de l’EOG est absent. Il s’agit du test de dépistage le plus important pour cette maladie.
OCT/FAF
OCT : évalue la localisation et la composition des lésions. Utile pour la classification des types de lésions (vitelliforme/mixte/SRF/atrophie). La destruction de l’EZ est la plus fortement corrélée à la baisse de l’acuité visuelle. FAF : vérifie les changements de fluorescence spontanée selon le stade de la maladie.
OCTA
Les détails de chaque examen sont décrits ci-dessous.
Dans toutes les meilleures dystrophies, on observe une diminution uniforme du rapport d’Arden à l’EOG (≤1,5), associée à un électrorétinogramme normal, ce qui est caractéristique. Le diagnostic de certitude nécessite un test génétique du gène BEST1. L’OCTA est la plus utile pour détecter une complication de néovascularisation maculaire, y compris les NV silencieuses.
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour la maladie de Best (BVMD) et la bestrophinopathie. L’objectif principal du traitement est la détection précoce et la prise en charge des complications (en particulier la CNV), ainsi que le maintien de la fonction visuelle.
En cas de MNV exsudative (néovascularisation choroïdienne) confirmée, un traitement anti-VEGF est indiqué. Pour la MNV non exsudative, une observation sans traitement est recommandée car le traitement pourrait accélérer les modifications atrophiques 1).
Les résultats du traitement anti-VEGF sont présentés dans le tableau ci-dessous.
| Cas | Médicament / nombre d’injections | Résultat |
|---|---|---|
| Fille de 12 ans, néovascularisation choroïdienne | Bévacizumab | 20/125 → 20/206) |
| Garçon de 12 ans, MNV | 2 injections de ranibizumab | Régression de la MNV pendant 2 ans8) |
| Femme de 28 ans, CME | 3 injections d’aflibercept | 20/20, maintenu pendant 15 mois5) |
Un rapport particulièrement notable décrit un cas où la MNV a régressé après deux injections de ranibizumab (0,5 mg/0,05 mL) et est restée stable pendant deux ans 8). Dans ce même cas, une disparition temporaire des dépôts vitelliformes a été observée après l’injection de ranibizumab, ce qui constitue une première dans la littérature 8).
Pour l’œdème maculaire cystoïde (OMC) associé à l’ARB, trois injections d’aflibercept à 2,0 mg/0,05 mL ont permis de retrouver une acuité visuelle de 20/20, maintenue pendant 15 mois 5).
À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement curatif, et la prise en charge se concentre sur les complications. En cas de CNV, la thérapie anti-VEGF est efficace et des améliorations de l’acuité visuelle ont été rapportées. Concernant la thérapie génique, des études sur des modèles canins ont montré des effets spectaculaires avec un vecteur AAV, et des essais cliniques de phase 1/2 sont prévus. Pour plus de détails, voir la section « Recherches récentes et perspectives futures ».
Best1 est un homopentamère situé sur la membrane basolatérale de l’EPR, formant un pore ionique central 9). Il fonctionne comme un canal chlore activé par le Ca²⁺ (CaCC) et participe au transport ionique et à l’homéostasie liquidienne de l’EPR 9).
Des études sur un modèle canin ont montré qu’un développement insuffisant des microvillosités apicales de l’EPR entraîne un défaut de recouvrement des segments externes des cônes, provoquant des micro-décollements 2). Ces micro-décollements changent dynamiquement en réponse à la lumière, s’élargissant à la lumière et se rétrécissant à l’obscurité 2).
L’accumulation de lipofuscine n’est pas un effet direct de l’anomalie du gène BEST1, mais résulte de la perte d’adhésion entre les photorécepteurs et l’EPR 1). La perte de la fonction de pompe de l’EPR est le principal moteur de l’accumulation de substance vitelliforme 1).
On pense que le stress mécanique, ischémique et oxydatif continu sur la membrane de Bruch entraîne la production de VEGF et le développement de la MNV 8). La MNV exsudative se développe rapidement, tandis que la MNV non exsudative suit une évolution lente 1).
La recherche sur la thérapie génique utilisant un modèle canin de la maladie de Best a fait des progrès significatifs.
Une étude de thérapie génique utilisant le vecteur AAV2/2-hVMD2-cBEST1 chez un modèle canin de BVMD a montré une réduction des lésions de stade pseudo-hypopyon en deux semaines, avec restauration du contact entre l’EPR et les photorécepteurs et réparation de l’interface2). L’effet thérapeutique s’est maintenu de manière stable pendant plus de 33 mois2).
Sur la base de ces résultats, un essai clinique de phase 1/2 chez l’humain est prévu2). La thérapie génique en est actuellement au stade préclinique, et son application chez l’humain nécessite d’attendre les résultats des futurs essais cliniques.
Avec la généralisation de l’OCTA (angiographie par tomographie par cohérence optique), il est devenu possible de détecter les MNV quiescentes (non exsudatives) qui étaient difficiles à identifier par angiographie à la fluorescéine (FA) ou par ICGA conventionnelles4). Ainsi, l’estimation de la prévalence des MNV chez les patients atteints de maladie de Best a été révisée à la hausse, atteignant jusqu’à 65 %1), ce qui modifie considérablement la compréhension de l’histoire naturelle de la maladie.
Des mutations du gène THRB (récepteur bêta de l’hormone thyroïdienne) ont été rapportées comme provoquant la dystrophie maculaire vitelliforme, constituant une nouvelle découverte pouvant expliquer une partie des patients négatifs pour les mutations du gène BEST13). De plus, il a été montré que les mutations IMPG2 peuvent entraîner à la fois les phénotypes ARB et AVMD7), révélant ainsi la diversité des causes génétiques.
La classification des types de lésions par OCT (type vitelliforme, type mixte, type SRF, type atrophique) a été systématisée1), et les bases pour prédire la progression de la maladie et déterminer les indications thérapeutiques sont en cours d’établissement. L’intégrité de la zone ellipsoïde (EZ) des photorécepteurs a été identifiée comme le facteur prédictif le plus important du pronostic visuel1).
