La maladie de Best est une dystrophie maculaire caractérisée par une lésion maculaire en forme d’œuf au plat (vitelliforme). La bestrophinopathie est un terme générique désignant un groupe de maladies rétiniennes héréditaires causées par des mutations du gène BEST1 (anciennement VMD2), dont la maladie de Best (BVMD) est le sous-type le plus courant. Elle affecte principalement l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et se caractérise par une accumulation de substance vitelliforme dans la macula.
Elle a été rapportée pour la première fois par J.E. Adams en 1883, et décrite en détail comme une maladie familiale à transmission autosomique dominante par Friedrich Best en 1905.
Le gène BEST1 est situé sur le chromosome 11q12.3 et comprend 11 exons. Il code pour une protéine transmembranaire de 585 acides aminés (Best1), qui forme un homopentamère localisé dans la membrane basolatérale de l’EPR et fonctionne comme un canal chlorure activé par le Ca²⁺ (CaCC)9). La bestrophine est une protéine canal ionique impliquée dans le transport des ions Cl⁻ dans la membrane cellulaire de l’EPR. Plus de 250 mutations pathogènes ont été rapportées à ce jour, et des mutations de BEST1 sont détectées chez 3,9 % à 7,8 % de l’ensemble des patients atteints de dystrophie rétinienne héréditaire (DRH). Chez les enfants atteints de DRH, ce taux atteint 18 à 36 %10).
En général, les patients consultent pour une baisse de vision vers le début de l’école primaire, mais un premier diagnostic après l’âge mûr n’est pas rare non plus. L’acuité visuelle initiale est d’environ 0,1 à 0,5, et il existe souvent une différence entre les deux yeux en termes d’acuité visuelle et de fond d’œil.
Les principaux sous-types de la bestrophinopathie sont les quatre suivants.
BVMD
Dystrophie maculaire vitelliforme de Best : le sous-type le plus courant. Transmission autosomique dominante. Apparition dans l’enfance à l’adolescence (3 à 15 ans). Prévalence de 1/5 000 à 1/67 000. Caractérisée par une lésion maculaire classique en « œuf au plat ».
ARB
Bestrophinopathie autosomique récessive : transmission autosomique récessive. Apparition entre 4 et 40 ans. Dépôts jaunes sous-rétiniens multifocaux bilatéraux symétriques. Associée à une hypermétropie et une longueur axiale courte, avec un risque de glaucome par fermeture de l’angle. Prévalence d’environ 1/1 000 000.
AVMD
Dystrophie maculaire vitelliforme de l’adulte : apparition entre 30 et 50 ans. Lésions plus petites et progression plus lente que la BVMD.
ADVIRC
Vitréorétinochoroidopathie autosomique dominante : absence de lésion vitelliforme. Caractérisée par une bande pigmentaire de l’équateur à l’ora serrata. Prévalence d’environ 1/1 000 000.
La BVMD est autosomique dominante, mais avec une pénétrance incomplète et des phénotypes variés. Certaines personnes porteuses de la mutation peuvent ne pas développer la maladie. En revanche, l’ARB est autosomique récessive : si les deux parents sont porteurs, le risque pour l’enfant de développer la maladie est de 25 %. Dans tous les cas, une consultation de conseil génétique est recommandée.
La BVMD se manifeste dans l’enfance à l’adolescence (typiquement entre 3 et 15 ans). Au début, l’impact sur l’acuité visuelle est minime ; il est caractéristique que la vision reste bonne malgré l’aspect dramatique du fond d’œil. L’acuité visuelle reste relativement bonne jusqu’au stade vitelliforme, mais elle diminue souvent lorsque la lésion commence à se désintégrer.
La BVMD comporte 6 stades cliniques. Le tableau ci-dessous présente les signes du fond d’œil et l’acuité visuelle par stade.
| Stade | Signes du fond d’œil | Acuité visuelle |
|---|---|---|
| I Pré-vitelliforme | Modifications RPE uniquement/normal | Normale |
| II Vitelliforme | Lésion en « œuf au plat » | Normale à légèrement diminuée |
| III Pseudo-hypopyon | Formation d’une couche de lipofuscine | Similaire au stade II |
| Stade IV (rupture vitelline, aspect d’œuf brouillé) | Aspect d’œuf brouillé | Équivalent à légère baisse |
| Stade V (atrophique) | Atrophie de l’EPR/de la rétine | 20/30 à 20/200 |
| Stade VI (NVC) | Néovascularisation choroïdienne | ≤20/200 |
Le stade I (prévitelliforme) présente une acuité visuelle normale avec une anomalie uniquement à l’EOG. Au stade II (vitelliforme), une lésion vitelliforme classique en « œuf au plat » apparaît, avec des lésions ectopiques chez 30 % des patients. Au stade III (pseudohypopyon), le matériel jaune se dépose uniquement en bas par gravité, donnant un aspect de pseudohypopyon. Au stade IV (rupture vitelline), la lésion se fragmente en un aspect d’« œuf brouillé », également appelé stade de l’œuf brouillé. Au stade V (atrophique), une atrophie de l’EPR central et de la rétine se produit. Au stade VI (NVC), une néovascularisation choroïdienne survient chez environ 20 % des patients. La baisse de l’acuité visuelle survient souvent à l’âge adulte et il est rare qu’elle devienne inférieure à 0,1.
Tous les cas ne passent pas par tous les stades dans l’ordre, et l’évolution varie considérablement d’un individu à l’autre.
Les résultats supplémentaires par imagerie multimodale sont les suivants 1).
Signes cliniques de l’ARB9) : Dépôts jaunes sous-rétiniens multiples et symétriques dans les deux yeux, hyperautofluorescence en FAF, liquide sous-rétinien/kystes intra-rétiniens/allongement des segments externes des photorécepteurs en OCT, risque de glaucome par fermeture de l’angle dû à un raccourcissement de la longueur axiale, électrorétinogramme normal, disparition du pic lumineux à l’EOG.
Dans les premiers stades de la BVMD, les photorécepteurs à cônes conservent encore leur fonction. Tant que l’épaisseur de la couche nucléaire externe (ONL) et l’intégrité de la zone ellipsoïde (EZ) sont préservées à l’OCT, l’acuité visuelle est maintenue. La dissociation entre l’aspect du fond d’œil et l’acuité visuelle est une caractéristique clinique de la BVMD et constitue un indice diagnostique.
Le gène responsable des bestrophinopathies est BEST1 (VMD2)9). Le mode de transmission est principalement autosomique dominant (BVMD), mais il a été récemment démontré qu’il existe également une forme autosomique récessive (ARB). La BVMD est une maladie autosomique dominante caractérisée par une pénétrance incomplète et un phénotype variable. L’ARB est autosomique récessive, survenant par mutations homozygotes ou hétérozygotes composites9).
Les mutations représentatives suivantes ont été rapportées.
Un motif vitelliforme peut également survenir avec des mutations génétiques autres que BEST1 ; les gènes à différencier incluent PRPH2, IMPG1, IMPG2 et THRB3), 7). En particulier, des mutations du gène THRB (récepteur bêta des hormones thyroïdiennes) ont été rapportées comme provoquant une dystrophie maculaire vitelliforme, avec une grande variabilité phénotypique intrafamiliale3).
L’ARB est souvent associée à une hypermétropie et un raccourcissement de la longueur axiale, nécessitant une attention au risque de glaucome par fermeture de l’angle9).
Le diagnostic de la meilleure dystrophie maculaire (maladie de Best) combine des examens électrophysiologiques, morphologiques et génétiques.
EOG
Rapport d’Arden : Diminué de manière uniforme dans toutes les meilleures dystrophies maculaires (≤1,5). Dans cette maladie, des anomalies de l’EOG sont observées dans près de 100 % des cas, ce qui en fait un examen décisif pour le diagnostic. La combinaison avec un électrorétinogramme normal est caractéristique. Dans l’ARB, le pic lumineux de l’EOG disparaît.
OCT/FAF
OCT : Évalue la localisation et la composition des lésions. Utile pour la classification des types de lésions (vitelliforme/mixte/SRF/atrophie). La destruction de l’EZ est la plus fortement corrélée à la baisse de l’acuité visuelle. FAF : Confirme les changements de fluorescence spontanée selon le stade de la maladie.
OCTA
Détection de la MNV : Capacité de détection de la MNV supérieure à l’angiographie à la fluorescéine (FA) et à l’ICGA. Les NV non exsudatives (stationnaires) ne sont détectables que par OCTA. Après l’introduction de l’OCTA, la prévalence de la MNV a été révisée à la hausse, jusqu’à 65 %.
Les détails de chaque examen sont décrits ci-dessous.
Dans toutes les bestrophinopathies, on observe uniformément une diminution du rapport d’Arden à l’EOG (≤ 1,5) associée à un ERG plein champ normal, ce qui est caractéristique. Comme une anomalie de l’EOG est présente dans près de 100 % des cas, cet examen est déterminant pour le diagnostic. Le diagnostic de certitude nécessite un test génétique BEST1. L’OCTA est la plus utile pour la recherche d’une MNV associée, permettant également de détecter les NV silencieuses.
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour la BVMD et les bestrophinopathies. Le traitement est principalement symptomatique et comprend des soins de basse vision. L’objectif principal est la détection précoce et la prise en charge des complications (en particulier la CNV), ainsi que le maintien de la fonction visuelle.
En cas de confirmation d’une MNV exsudative (néovascularisation choroïdienne), un traitement anti-VEGF est indiqué. Pour une CNV survenant en phase atrophique, le traitement anti-VEGF est une option. En cas de MNV non exsudative, l’abstention thérapeutique avec surveillance est recommandée, car le traitement pourrait accélérer les modifications atrophiques 1).
Les résultats du traitement anti-VEGF sont présentés dans le tableau ci-dessous.
| Cas | Médicament / Nombre d’injections | Résultat |
|---|---|---|
| Fille de 12 ans, néovascularisation choroïdienne | Bévacizumab | 20/125 → 20/206) |
| Garçon de 12 ans, MNV | Ranibizumab 2 injections | Régression de la MNV pendant 2 ans8) |
| Femme de 28 ans, CME | Aflibercept 3 injections | 20/20, maintenu pendant 15 mois5) |
Un rapport particulièrement notable concerne un cas où la MNV a régressé après deux injections de ranibizumab (0,5 mg/0,05 mL) et est restée stable pendant deux ans8). Dans ce même cas, une disparition temporaire des dépôts vitelliformes a été observée après l’injection de ranibizumab. Il s’agit de la première observation de ce type8).
Pour l’œdème maculaire cystoïde (CME) associé à l’ARB, trois injections d’aflibercept 2,0 mg/0,05 mL ont permis de restaurer une acuité visuelle de 20/20, maintenue pendant 15 mois5).
Le pronostic visuel n’est pas si mauvais. Dans de nombreux cas, au moins un œil peut maintenir une acuité visuelle corrigée de 0,5 ou plus, et de nombreux patients conservent une fonction visuelle sociale même au stade atrophique. Cependant, en cas de CNV associée, une baisse rapide de la vision peut survenir, d’où l’importance d’examens ophtalmologiques réguliers pour une détection précoce de la CNV.
À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement curatif ; la prise en charge se concentre sur les complications. En cas de CNV, la thérapie anti-VEGF est efficace et des améliorations de l’acuité visuelle ont été rapportées. Concernant la thérapie génique, des études sur des modèles canins ont montré des effets spectaculaires avec un vecteur AAV, et des essais cliniques de phase 1/2 sont prévus. Pour plus de détails, voir la section « Recherches récentes et perspectives futures ».
Best1 est un homopentamère situé sur la membrane basolatérale de l’EPR, formant un pore ionique central 9). Il fonctionne comme un canal chlore activé par le Ca²⁺ (CaCC) et est impliqué dans le transport ionique et l’homéostasie liquidienne de l’EPR 9).
Des études sur des modèles canins ont montré qu’un développement insuffisant des microvillosités apicales de l’EPR entraîne un défaut de recouvrement des segments externes des cônes, provoquant des micro-décollements 2). Ces micro-décollements changent dynamiquement en réponse à la lumière : ils s’élargissent à la lumière et se rétrécissent à l’obscurité 2).
L’accumulation de lipofuscine n’est pas un effet direct de l’anomalie du gène BEST1, mais résulte de la perte d’adhésion entre les photorécepteurs et l’EPR 1). La perte de la fonction de pompe de l’EPR est le principal moteur de l’accumulation de substance vitelliforme 1).
On pense que le stress mécanique, ischémique et oxydatif continu sur la membrane de Bruch entraîne la production de VEGF et le développement de MNV 8). La MNV exsudative se développe rapidement, tandis que la MNV non exsudative a une évolution lente 1).
Les recherches sur la thérapie génique utilisant un modèle canin de la maladie de Best ont fait des progrès significatifs.
Dans une étude de thérapie génique utilisant le vecteur AAV2/2-hVMD2-cBEST1 chez un modèle canin de BVMD, les lésions de la phase de pseudo-hypopyon ont régressé en deux semaines, et la restauration du contact entre l’EPR et les photorécepteurs ainsi que la réparation de l’interface ont été confirmées2). L’effet thérapeutique s’est maintenu de manière stable pendant plus de 33 mois2).
Sur la base de ces résultats, un essai clinique de phase 1/2 chez l’humain est prévu2). La thérapie génique en est actuellement au stade préclinique, et son application chez l’humain nécessite d’attendre les résultats des futurs essais cliniques.
Avec la généralisation de l’OCTA (angiographie par tomographie par cohérence optique), il est devenu possible de détecter les MNV silencieuses (non exsudatives) qui étaient difficiles à identifier par angiographie à la fluorescéine (FA) ou ICGA conventionnelles4). Ainsi, l’estimation de la prévalence de la MNV chez les patients atteints de la maladie de Best a été révisée à la hausse jusqu’à 65 %1), modifiant considérablement la compréhension de l’histoire naturelle de la maladie.
Des mutations du gène THRB (récepteur bêta de l’hormone thyroïdienne) ont été rapportées comme provoquant la dystrophie maculaire vitelliforme, constituant une nouvelle découverte pouvant expliquer une partie des patients négatifs pour les mutations du gène BEST13). De plus, il a été montré que les mutations IMPG2 peuvent entraîner à la fois les phénotypes ARB et AVMD7), révélant ainsi la diversité des causes génétiques.
La classification des types de lésions par OCT (type vitelliforme, type mixte, type SRF, type atrophique) a été systématisée1), et les bases pour son utilisation dans la prédiction de la progression de la maladie et la détermination des indications thérapeutiques sont en cours d’établissement. L’intégrité de la zone ellipsoïde des photorécepteurs (EZ) a été identifiée comme le facteur prédictif le plus important du pronostic visuel1).
