La enfermedad de Best es una distrofia macular conocida por su lesión macular en forma de yema de huevo (viteliforme). La bestrofinopatía es un grupo de enfermedades retinianas hereditarias causadas por mutaciones en el gen BEST1 (anteriormente VMD2), y la enfermedad de Best (BVMD) es el subtipo más común. Afecta principalmente al epitelio pigmentario de la retina (EPR) y se caracteriza por la acumulación de material viteliforme en la mácula.
Reportada por primera vez por J.E. Adams en 1883, Friedrich Best la describió en detalle en 1905 como una enfermedad familiar autosómica dominante.
El gen BEST1 se encuentra en el cromosoma 11q12.3 y consta de 11 exones. Codifica una proteína transmembrana de 585 aminoácidos (Best1), que funciona como un canal de cloruro activado por Ca²⁺ (CaCC) homopentamérico localizado en la membrana basolateral de las células del EPR 9). La bestrofina es una proteína de canal iónico involucrada en el transporte de iones Cl⁻ en la membrana celular del epitelio pigmentario de la retina (EPR). Se han reportado más de 250 mutaciones patogénicas, y las mutaciones en BEST1 se detectan en el 3.9% al 7.8% de todos los pacientes con distrofia retiniana hereditaria (IRD), alcanzando el 18% al 36% en pacientes pediátricos con IRD 10).
Los pacientes típicamente se presentan con disminución de la visión alrededor de los primeros años de escuela primaria, pero la presentación inicial en la mediana edad o más tarde no es infrecuente. La agudeza visual inicial es de alrededor de 0.1 a 0.5, y a menudo hay asimetría en la agudeza visual y los hallazgos del fondo de ojo entre los ojos.
Los subtipos principales de bestrofinopatía son los siguientes cuatro.
BVMD
Distrofia macular viteliforme de Best: el subtipo más común. Herencia autosómica dominante. Inicio en la infancia o adolescencia (3-15 años). Prevalencia de 1/5.000 a 1/67.000. Se caracteriza por lesiones maculares clásicas en forma de “huevo frito”.
ARB
Bestrofinopatía autosómica recesiva: herencia autosómica recesiva. Inicio entre los 4 y 40 años. Depósitos amarillos subrretinianos multifocales bilaterales simétricos. Asociada a hipermetropía y acortamiento axial, con riesgo de glaucoma de ángulo cerrado. Prevalencia aproximada de 1/1.000.000.
AVMD
Distrofia macular viteliforme de inicio en el adulto: inicio entre los 30 y 50 años. Las lesiones son más pequeñas y la progresión más lenta que en la BVMD.
ADVIRC
Vitreorretinocoroidopatía autosómica dominante: carece de lesiones viteliformes. Se caracteriza por una banda de pigmento desde el ecuador hasta la ora serrata. Prevalencia aproximada de 1/1.000.000.
La BVMD es autosómica dominante pero muestra penetrancia incompleta y expresividad variable. Algunas personas con la mutación pueden no desarrollar la enfermedad. En cambio, la ARB es autosómica recesiva; si ambos padres son portadores, la probabilidad de que un hijo desarrolle la enfermedad es del 25%. En cualquier caso, se recomienda asesoramiento genético.
La BVMD típicamente se presenta en la infancia o adolescencia (3-15 años). En las etapas tempranas, la agudeza visual se ve mínimamente afectada, y la visión permanece relativamente buena a pesar de los hallazgos dramáticos del fondo de ojo. La agudeza visual generalmente es buena hasta la etapa viteliforme, pero a menudo disminuye cuando la lesión comienza a desintegrarse.
La BVMD tiene seis estadios clínicos. La siguiente tabla muestra los hallazgos del fondo de ojo y la agudeza visual por estadio.
| Estadio | Hallazgos del fondo de ojo | Agudeza visual |
|---|---|---|
| I Previteliforme | Solo cambios en el EPR/normal | Normal |
| II Viteliforme | Lesión en “huevo frito” | Normal a ligeramente reducida |
| III Seudohipopión | Formación de capa de lipofuscina | Similar al estadio II |
| IV Estadio vitelirruptivo (huevo revuelto) | Aspecto de huevo revuelto | Normal a ligeramente disminuida |
| V Estadio atrófico | Atrofia del EPR/retiniana | 20/30 a 20/200 |
| VI Estadio CNV | Neovascularización coroidea | ≤20/200 |
El estadio I (previteliforme) presenta agudeza visual normal con solo EOG anormal. En el estadio II (viteliforme), aparece una lesión viteliforme clásica en forma de “huevo frito”, y el 30% de los pacientes tienen lesiones ectópicas. En el estadio III (pseudohipopión), el material amarillo se deposita solo inferiormente por gravedad, dando una apariencia de pseudohipopión. El estadio IV (vitelirruptivo) muestra una apariencia de “huevo revuelto” debido a la rotura de la lesión, también llamado “estadio de huevo revuelto”. En el estadio V (atrófico), ocurre atrofia central del EPR y la retina. En el estadio VI (CNV), se desarrolla neovascularización coroidea en aproximadamente el 20% de los pacientes. La pérdida de visión ocurre a menudo en la edad adulta y rara vez empeora a menos de 0,1.
No todos los casos pasan por todos los estadios secuencialmente; el curso varía mucho entre individuos.
Los hallazgos adicionales mediante imágenes multimodales incluyen los siguientes 1).
Hallazgos clínicos de ARB9): Depósitos amarillos subretinianos multifocales simétricos bilaterales, hiperautofluorescencia en FAF, líquido subretiniano/quistes intraretinianos/alargamiento de segmentos externos de fotorreceptores en OCT, riesgo de glaucoma de ángulo cerrado por acortamiento de la longitud axial, electrorretinograma normal, y ausencia del pico claro en el EOG.
En la BVMD temprana, los fotorreceptores conos aún mantienen su función. La agudeza visual se conserva mientras el grosor de la ONL y la integridad de la EZ se mantengan en la OCT. La discrepancia entre los hallazgos del fondo de ojo y la agudeza visual es una característica clínica de la BVMD y una pista diagnóstica.
El gen causante de la bestrofinopatía es BEST1 (VMD2)9). El patrón de herencia es básicamente autosómico dominante (BVMD), pero en los últimos años se ha identificado una forma autosómica recesiva (ARB). La BVMD es autosómica dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable. La ARB es autosómica recesiva, causada por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas9).
Se han reportado las siguientes mutaciones representativas:
Los patrones viteliformes también pueden ocurrir por mutaciones en genes distintos de BEST1; los genes que requieren diferenciación incluyen PRPH2, IMPG1, IMPG2 y THRB3), 7). En particular, se ha reportado que mutaciones en el gen THRB (receptor beta de hormona tiroidea) causan distrofia macular viteliforme, con alta variabilidad fenotípica intrafamiliar3).
La ARB a menudo se asocia con hipermetropía y acortamiento de la longitud axial, y se debe prestar atención al riesgo de desarrollar glaucoma de ángulo cerrado9).
El diagnóstico de la bestrofinopatía combina pruebas electrofisiológicas, pruebas morfológicas y pruebas genéticas.
EOG
Relación de Arden: Disminuida uniformemente (≤1.5) en todas las bestrofinopatías. En esta enfermedad, se observan anomalías en el EOG en casi el 100% de los casos, lo que la convierte en una prueba diagnóstica definitiva. La combinación con un electrorretinograma normal es característica. En la ARB, el pico de luz del EOG desaparece.
OCT/FAF
OCT: Evalúa la localización y composición de las lesiones. Útil para la clasificación del tipo de lesión (viteliforme/mixta/SRF/atrofia). La alteración de la EZ se correlaciona más fuertemente con la disminución de la agudeza visual. FAF: Confirma los cambios en la autofluorescencia según el estadio de la enfermedad.
OCTA
A continuación se describen los detalles de cada exploración.
En todas las bestrofinopatías, se observa uniformemente una reducción de la relación de Arden del EOG (≤1.5), y la combinación con un ERG de campo completo normal es característica. Dado que las anomalías del EOG están presentes en casi el 100% de los casos, esta prueba es decisiva para el diagnóstico. El diagnóstico definitivo requiere la prueba genética BEST1. La OCTA es la más útil para detectar MNV, incluida la NV quiescente.
Actualmente, no existe un tratamiento curativo para la BVMD y las bestrofinopatías. El tratamiento sintomático y la rehabilitación de baja visión son los pilares. El objetivo principal del tratamiento es la detección temprana y el manejo de las complicaciones (especialmente la CNV) y la preservación de la función visual.
Cuando se confirma MNV exudativa (neovascularización coroidea), está indicada la terapia anti-VEGF. La terapia anti-VEGF es una opción para la CNV que aparece en la fase atrófica. El tratamiento de la MNV no exudativa puede acelerar los cambios atróficos, por lo que se recomienda la observación sin tratamiento 1).
Los resultados del tratamiento anti-VEGF se muestran en la siguiente tabla.
| Caso | Fármaco / Número de inyecciones | Resultado |
|---|---|---|
| Niña de 12 años, neovascularización coroidea | Bevacizumab | 20/125 → 20/206) |
| Niño de 12 años, MNV | Ranibizumab 2 inyecciones | Regresión de MNV durante 2 años8) |
| Mujer de 28 años, EMC | Aflibercept 3 inyecciones | 20/20, mantenido durante 15 meses5) |
Un informe particularmente notable es un caso de regresión de MNV después de dos inyecciones de ranibizumab (0.5 mg/0.05 mL), con estabilidad mantenida durante dos años8). En el mismo caso, se observó resolución temporal de los depósitos viteliformes después de la inyección de ranibizumab. Este es el primer informe de este tipo8).
Para el edema macular quístico (EMC) asociado con ARB, tres inyecciones de aflibercept 2.0 mg/0.05 mL lograron recuperar la agudeza visual a 20/20, mantenida durante 15 meses5).
El pronóstico visual no es malo. Muchos pacientes mantienen una agudeza visual corregida de 0.5 o mejor en al menos un ojo, e incluso en la etapa atrófica, muchos conservan la función visual social. Sin embargo, cuando se complica con CNV, puede ocurrir una rápida disminución de la visión, por lo que es importante la detección temprana de CNV mediante exámenes oftalmológicos regulares.
Actualmente no existe un tratamiento curativo, y el manejo se centra en abordar las complicaciones. Cuando hay CNV, la terapia anti-VEGF es efectiva y se ha informado mejoría visual. En cuanto a la terapia génica, el tratamiento con vectores AAV ha mostrado efectos dramáticos en modelos caninos, y se están planificando ensayos clínicos de fase 1/2. Para más detalles, consulte la sección “Investigación más reciente y perspectivas futuras”.
Best1 es un homopentámero ubicado en la membrana celular basolateral del RPE, formando un poro iónico en el centro 9). Funciona como un canal de cloruro activado por Ca²⁺ (CaCC) y participa en el transporte iónico y la homeostasis de líquidos del RPE 9).
Estudios en modelos caninos han revelado que el subdesarrollo de las microvellosidades apicales del RPE provoca un recubrimiento incompleto de los segmentos externos de los conos, causando microdesprendimientos 2). Estos microdesprendimientos cambian dinámicamente en respuesta a la luz, expandiéndose en condiciones de luz y contrayéndose en la oscuridad 2).
La acumulación de lipofuscina no es un efecto primario de la anomalía del gen BEST1, sino que ocurre como resultado de la pérdida de adhesión entre los fotorreceptores y el RPE 1). La pérdida de la función de bomba del RPE es la principal fuerza impulsora que promueve la acumulación de material similar a la yema 1).
Se cree que el estrés mecánico, isquémico y oxidativo continuo sobre la membrana de Bruch conduce a la producción de VEGF y al desarrollo de MNV 8). La MNV exudativa crece rápidamente, mientras que la MNV no exudativa sigue un curso lento 1).
La investigación de terapia génica utilizando un modelo canino de enfermedad de Best ha logrado avances significativos.
En un estudio donde se administró terapia génica con el vector AAV2/2-hVMD2-cBEST1 a un modelo canino de BVMD, las lesiones en la etapa de seudohippopión se redujeron en dos semanas, y se confirmó la restauración del contacto entre el EPR y los fotorreceptores y la reparación de la interfaz2). El efecto terapéutico se mantuvo estable durante más de 33 meses2).
Con base en estos resultados, se planea un ensayo clínico en humanos de fase 1/22). La terapia génica se encuentra actualmente en etapa preclínica, y su aplicación en humanos está a la espera de los resultados de futuros ensayos clínicos.
Con la generalización de la OCTA (angiografía por tomografía de coherencia óptica), ahora se puede detectar la MNV quiescente (no exudativa), que era difícil de detectar con la angiografía fluoresceínica (FA) o la ICGA convencionales4). Como resultado, la estimación de la prevalencia de MNV en pacientes con enfermedad de Best se ha revisado al alza hasta un 65%1), y la comprensión de la historia natural de la enfermedad está cambiando significativamente.
Se ha informado que las mutaciones en el gen THRB (receptor beta de hormona tiroidea) causan distrofia macular viteliforme, lo que proporciona nuevos conocimientos que pueden explicar a algunos pacientes negativos para mutaciones en BEST1 3). Además, se ha aclarado que las mutaciones en IMPG2 pueden causar tanto el fenotipo ARB como el AVMD 7), revelando la diversidad de causas genéticas.
La clasificación de lesiones basada en OCT (tipo viteliforme, tipo mixto, tipo SRF, tipo atrófico) se ha sistematizado 1), proporcionando una base para predecir la progresión de la enfermedad y determinar las indicaciones de tratamiento. La integridad de la EZ (zona elipsoide de los fotorreceptores) se ha identificado como el predictor más importante del pronóstico visual 1).
