Resumen de la enfermedad
Primer informe: Reportado en 1949.
Herencia: Autosómica dominante; alta penetrancia.
Edad de inicio: Típicamente entre los 30 y 40 años.
Distrofia del Fondo de Sorsby (Sorsby Fundus Dystrophy)
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. ¿Qué es la distrofia macular de Sorsby?
Sección titulada «1. ¿Qué es la distrofia macular de Sorsby?»La distrofia macular de Sorsby (SFD) es una enfermedad macular hereditaria rara reportada por primera vez por Sorsby et al. en 1949. Es causada por mutaciones en el gen TIMP3 (Inhibidor Tisular de Metaloproteinasas-3) ubicado en el cromosoma 22q12.1-q13.2. Sigue un patrón de herencia autosómico dominante con alta penetrancia2).
La prevalencia se estima en aproximadamente 1 de cada 220,000 personas. Hasta la fecha, se han identificado más de 18 mutaciones patogénicas, todas concentradas en el exón 52). Estas mutaciones afectan a los residuos de cisteína impares, causando una estructura proteica anormal.
Prevalencia
Frecuencia: Aproximadamente 1 de cada 220,000 personas (enfermedad rara).
Bilateral: Con la progresión, aparecen lesiones en ambos ojos.
Gen causante
Locus: 22q12.1-q13.2.
Gen: TIMP3 (inhibidor tisular de metaloproteinasas 3).
Número de mutaciones: Se han identificado más de 18 tipos2).
Q
¿Es la distrofia macular de Sorsby la misma enfermedad que la degeneración macular asociada a la edad?
A
Son enfermedades diferentes. La SFD es una enfermedad hereditaria causada por mutaciones en el gen TIMP3, caracterizada por un inicio temprano (30-40 años). En cambio, la degeneración macular asociada a la edad ocurre principalmente después de los 60 años y es una enfermedad multifactorial. Ambas presentan CNV y atrofia macular, por lo que son clínicamente similares, pero su causa, edad de inicio y antecedentes genéticos son fundamentalmente diferentes.
2. Síntomas principales y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Síntomas principales y hallazgos clínicos»Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»El inicio suele ser bilateral en los 30-40 años. Los siguientes síntomas aparecen desde las etapas tempranas hasta las avanzadas.
- Pérdida de visión: Puede progresar rápidamente con la aparición de CNV. En etapas avanzadas, conduce a una discapacidad visual grave.
- Ceguera nocturna (dificultad para ver en la oscuridad): Puede presentarse como síntoma temprano, a veces precediendo a los defectos del campo visual.
- Metamorfopsia: Las líneas rectas se ven distorsionadas cuando se forma CNV, reflejando anomalías morfológicas de la mácula.
- Escotoma central: Se produce pérdida del campo visual central a medida que progresa la atrofia macular.
Hallazgos clínicos
Sección titulada «Hallazgos clínicos»El examen de fondo de ojo revela diversos hallazgos según el estadio de la enfermedad.
Hallazgos tempranos
Depósitos similares a drusas: Distribuidos desde la zona perimacular hasta el polo posterior.
Engrosamiento de la membrana de Bruch: Un hallazgo característico confirmado por EDI-OCT.
Depósitos amarillos: Depósitos similares a lípidos debajo del epitelio pigmentario de la retina (EPR).
Hallazgos avanzados
Neovascularización coroidea (NVC): Se presenta como maculopatía exudativa, causando una rápida pérdida de visión.
Atrofia macular: Atrofia del EPR y los fotorreceptores, que conduce a la pérdida de la función visual central.
Atrofia geográfica: Lesiones atróficas extensas en el polo posterior.
Como informe de caso, se ha reportado el uso de adalimumab para SFD con NVC 1). Además, también se han documentado casos donde el inicio temprano y la NVC llevaron al diagnóstico genético 2).
Q
¿Por qué ocurre la ceguera nocturna?
A
El engrosamiento de la membrana de Bruch debido a la acumulación de proteína TIMP-3 altera el suministro de nutrientes y la eliminación de desechos desde la coroides hacia la retina. Se cree que esta disfunción interfiere con el metabolismo de la vitamina A necesario para la resíntesis de rodopsina, lo que lleva a la ceguera nocturna por disminución de la función de los bastones.
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»La SFD es una enfermedad monogénica, y las mutaciones en TIMP3 son la única causa establecida. Actualmente se han reportado más de 18 mutaciones, todas concentradas en el exón 5 2).
Las proteínas mutantes forman dímeros incorrectos debido a anomalías en los enlaces disulfuro y no funcionan normalmente 2). Además, el TIMP-3 mutante se une fuertemente a los componentes de la matriz extracelular de la membrana de Bruch, lo que dificulta su degradación y muestra resistencia al recambio 2). Esta acumulación causa engrosamiento y disfunción de la membrana de Bruch.
TIMP3 también participa en la regulación de la matriz extracelular fuera del ojo. En modelos con deficiencia de TIMP3 se han reportado anomalías extraoculares como agrandamiento alveolar, por lo que es importante diseñar terapias que supriman selectivamente el alelo mutante 2).
4. Diagnóstico y métodos de prueba
Sección titulada «4. Diagnóstico y métodos de prueba»El diagnóstico de SFD se basa en la combinación de hallazgos clínicos, pruebas de imagen y pruebas genéticas. Se debe sospechar activamente SFD en casos de degeneración macular bilateral, CNV y antecedentes familiares a una edad temprana.
Las pruebas genéticas son importantes para el diagnóstico definitivo, identificando directamente mutaciones en el exón 5 de TIMP3 2). El análisis mediante paneles de secuenciación de nueva generación (NGS) se utiliza actualmente como estándar.
Los hallazgos de diversas pruebas de imagen son los siguientes:
| Prueba | Hallazgos principales |
|---|---|
| EDI-OCT | Engrosamiento de la membrana de Bruch, líquido sub-RPE |
| OCTA | Visualización no invasiva de la red vascular de la CNV |
| Angiografía con ICG | Evaluación de la alteración de la circulación coroidea y extensión de la CNV |
- EDI-OCT (OCT de mejora de profundidad): Puede evaluar el engrosamiento de la membrana de Bruch in vivo. También es útil para detectar adelgazamiento del EPR, líquido sub-EPR y líquido intrarretiniano.
- OCTA (Angiografía por Tomografía de Coherencia Óptica): Puede evaluar la morfología y extensión de la CNV sin usar angiografía con fluoresceína. Adecuado para monitoreo regular.
- Angiografía con ICG: Evalúa la perfusión coroidea. En SFD, se observan característicamente trastornos de la circulación coroidea.
5. Tratamiento estándar
Sección titulada «5. Tratamiento estándar»No se han establecido guías clínicas para SFD en Japón. Las estrategias de tratamiento actuales se basan en evidencia de reportes de casos y ensayos clínicos pequeños.
Terapia anti-VEGF
Sección titulada «Terapia anti-VEGF»Los fármacos anti-VEGF para casos con CNV también han mostrado eficacia en SFD. Se ha reportado que el tratamiento con aflibercept suprime la actividad de la CNV durante 3 años 2). Se considera de primera línea en casos con lesiones exudativas.
Terapia anti-TNFα
Sección titulada «Terapia anti-TNFα»Se ha reportado eficacia de la terapia anti-TNFα con adalimumab (40 mg por vía subcutánea cada dos semanas). Spaide et al. reportaron un caso en el que no se observó actividad de CNV durante 18 meses después de la administración de adalimumab 1).
También se ha reportado el uso de triamcinolona (corticoesteroide) por vía local con el objetivo de suprimir la inflamación 1).
Terapia anti-VEGF
Terapia anti-TNFα
Fármaco: Adalimumab 40 mg cada dos semanas.
Informe: Sin actividad de CNV durante 18 meses1).
Posición: Terapia adyuvante / etapa de investigación.
Edición CRISPR
Método: Edición de bases de adenina (ABE).
Diana: Corrección de la variante patogénica de TIMP32).
Estado actual: Etapa de investigación preclínica.
Las características principales de los tratamientos se muestran a continuación.
| Tratamiento | Diana | Posición actual |
|---|---|---|
| Fármacos anti-VEGF | VEGF | Opción estándar para CNV |
| Adalimumab | TNFα | Casos reportados / etapa de investigación |
| CRISPR-ABE | Mutación de TIMP3 | Etapa preclínica |
Q
¿Cuántas inyecciones de tratamiento anti-VEGF se necesitan para que sea efectivo?
A
No existe una guía establecida sobre el número y el intervalo óptimos de administración para la SFD. Se ha reportado un caso de supresión de la actividad de CNV con aflibercept durante 3 años2), pero el tratamiento se ajusta según la actividad de la lesión individual. Es importante la monitorización periódica con OCT y OCTA.
6. Fisiopatología y patogenia detallada
Sección titulada «6. Fisiopatología y patogenia detallada»El núcleo de la patología de la SFD es la disfunción y acumulación de la proteína TIMP-3.
Función normal de TIMP-3
Sección titulada «Función normal de TIMP-3»TIMP-3 (inhibidor tisular de metaloproteinasas 3) es una proteína que se une a la matriz extracelular de la membrana de Bruch y tiene las siguientes funciones.
- Inhibición de MMP (metaloproteinasas de matriz): Previene la degradación excesiva de la matriz extracelular2).
- Regulación de la señalización de VEGFR2: Modula la activación del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2) y controla la angiogénesis2).
- Inhibición de ADAM17: ADAM17 es una sheddasa que escinde y activa TNFα, y TIMP-3 la inhibe, suprimiendo así la señalización de TNFα1).
Patogénesis causada por TIMP-3 mutante
Sección titulada «Patogénesis causada por TIMP-3 mutante»Las mutaciones de TIMP3 se concentran en el exón 5, y la proteína mutante causa patogénesis a través de las siguientes vías.
- Formación anormal de dímeros: Las mutaciones crean residuos de cisteína adicionales, lo que lleva a la formación de dímeros anormales a través de enlaces disulfuro2).
- Acumulación en la membrana de Bruch: El TIMP-3 mutante se une fuertemente a la matriz extracelular de la membrana de Bruch y se acumula, resistiendo el recambio2).
- Aumento de la actividad inhibitoria de metaloproteinasas de matriz: La acumulación excesiva de TIMP-3 altera la remodelación normal de la membrana de Bruch2).
Participación de la vía de TNFα
Sección titulada «Participación de la vía de TNFα»La pérdida de la inhibición de ADAM17 por TIMP-3 conduce a un aumento de la producción de TNFα. TNFα tiene efectos proinflamatorios y proangiogénicos, exacerbando la formación de CNV y el daño retiniano1). Esta vía es el punto de acción de adalimumab (anticuerpo anti-TNFα).
7. Últimas investigaciones y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Sección titulada «7. Últimas investigaciones y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)»Edición de bases de adenina con CRISPR (ABE)
Sección titulada «Edición de bases de adenina con CRISPR (ABE)»Elsayed et al. (2022) informaron sobre el potencial de la edición de bases de adenina con CRISPR (ABE) para mutaciones causantes de SFD2). ABE logra la conversión de base A→G sin roturas de doble cadena de ADN y se considera más segura que CRISPR-Cas9 convencional. De las 18 mutaciones de SFD, se identificaron varias corregibles por ABE, y se ha demostrado la viabilidad de la corrección de mutaciones en modelos preclínicos con células iPS.
Elsayed et al. (2022) analizaron sistemáticamente 18 mutaciones asociadas a SFD e identificaron aquellas que pueden ser blanco de ABE2). Estos resultados proporcionan una base para el desarrollo de terapia génica basada en ABE para SFD.
Terapia molecular dirigida con adalimumab
Sección titulada «Terapia molecular dirigida con adalimumab»Spaide et al. (2022) informaron la eficacia de la terapia con adalimumab dirigida a la vía TIMP-3/ADAM17/TNFα1).
Spaide et al. (2022) informaron que en pacientes con SFD, la administración subcutánea de adalimumab 40 mg cada dos semanas no mostró actividad de CNV durante 18 meses1). Este resultado respalda clínicamente el papel de la vía TNFα en la patogenia de la SFD.
La terapia anti-TNFα es un enfoque que reutiliza productos biológicos existentes, con la ventaja de contar con abundantes datos de seguridad como fármaco aprobado. No existe una aprobación o ensayo formal para la SFD, y se esperan futuros estudios prospectivos.
Q
¿Cuándo estará disponible la terapia génica con CRISPR?
A
Actualmente se encuentra en fase de investigación preclínica y el momento de la aplicación clínica no está determinado. Aunque se ha informado eficacia en modelos celulares2), se necesitan ensayos clínicos para confirmar la seguridad y eficacia en humanos. Para conocer los avances, es importante consultar a un especialista y verificar la información más reciente.
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
- Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.