Loạn dưỡng điểm vàng Sorsby (Sorsby Fundus Dystrophy)

Các điểm chính tóm tắt

Các điểm chính tóm tắt

• Loạn dưỡng hoàng điểm Sorsby (SFD) là bệnh loạn dưỡng hoàng điểm di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen TIMP3.
• Khởi phát ở độ tuổi tương đối trẻ (30-40 tuổi) và gây suy giảm thị lực nhanh chóng.
• Tổn thương chính là tân mạch hắc mạc (CNV) và teo hoàng điểm, tiến triển ở cả hai mắt.
• Tỷ lệ mắc bệnh hiếm, khoảng 1 trên 220.000 người.
• Liệu pháp kháng VEGF có hiệu quả với CNV, và liệu pháp nhắm đích phân tử cùng chỉnh sửa CRISPR đang được nghiên cứu.
• Cốt lõi bệnh lý là sự tích tụ protein TIMP-3 dẫn đến dày màng Bruch và suy giảm tưới máu hắc mạc.

1. Loạn dưỡng hoàng điểm Sorsby là gì?

Loạn dưỡng hoàng điểm Sorsby (Sorsby Fundus Dystrophy; SFD) là bệnh hoàng điểm di truyền hiếm gặp được Sorsby và cộng sự báo cáo lần đầu vào năm 1949. Nguyên nhân do đột biến gen TIMP3 (Chất ức chế mô của Metalloproteinase-3) nằm trên nhiễm sắc thể 22q12.1-q13.2. Bệnh di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường với độ thâm nhập cao²⁾.

Tỷ lệ mắc ước tính khoảng 1 trên 220.000 người. Cho đến nay, hơn 18 đột biến gây bệnh đã được xác định, tất cả đều tập trung ở exon 5²⁾. Các đột biến này ảnh hưởng đến các gốc cysteine lẻ, gây bất thường cấu trúc protein.

Tổng quan bệnh

Báo cáo đầu tiên: Được báo cáo vào năm 1949.

Kiểu di truyền: Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Độ thâm nhập cao.

Tuổi khởi phát: Điển hình ở độ tuổi 30-40.

Tỷ lệ mắc

Tần suất: khoảng 1/220.000 người (bệnh hiếm).

Hai mắt: Khi tiến triển, tổn thương xảy ra ở cả hai mắt.

Gen gây bệnh

Vị trí gen: 22q12.1-q13.2.

Gen: TIMP3 (chất ức chế metalloproteinase 3).

Số lượng đột biến: Hơn 18 đột biến đã được xác định ²⁾.

Q Bệnh loạn dưỡng hoàng điểm Sorsby có giống bệnh thoái hóa hoàng điểm do tuổi già không?

A

Đây là các bệnh khác nhau. SFD là bệnh di truyền do đột biến gen TIMP3, đặc trưng bởi khởi phát trẻ (30-40 tuổi). Trong khi đó, thoái hóa hoàng điểm do tuổi già chủ yếu xảy ra sau 60 tuổi và là bệnh đa yếu tố. Cả hai đều biểu hiện CNV và teo hoàng điểm nên tương tự nhau về mặt lâm sàng, nhưng nguyên nhân, tuổi khởi phát và nền tảng di truyền khác nhau cơ bản.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Thường khởi phát hai mắt ở độ tuổi 30-40. Các triệu chứng sau xuất hiện từ giai đoạn sớm đến tiến triển.

• Giảm thị lực: Có thể tiến triển cấp tính khi xuất hiện CNV. Ở giai đoạn muộn, dẫn đến suy giảm thị lực nặng.
• Quáng gà (khó nhìn trong tối): Có thể xuất hiện như triệu chứng sớm, đôi khi trước rối loạn thị trường.
• Rối loạn thị giác (metamorphopsia): Đường thẳng bị méo khi hình thành CNV. Phản ánh bất thường hình dạng hoàng điểm.
• Ám điểm trung tâm: Khi teo hoàng điểm tiến triển, thị trường trung tâm bị mất.

Dấu hiệu lâm sàng

Khám đáy mắt cho thấy các dấu hiệu đa dạng tùy theo giai đoạn bệnh.

Dấu hiệu sớm

Lắng đọng dạng drusen: Phân bố quanh hoàng điểm đến cực sau.

Dày màng Bruch: Dấu hiệu đặc trưng có thể xác nhận bằng EDI-OCT.

Lắng đọng màu vàng: Lắng đọng dạng lipid dưới biểu mô sắc tố võng mạc (RPE).

Dấu hiệu giai đoạn tiến triển

Tân mạch hắc mạc (CNV): Gây bệnh hoàng điểm xuất tiết và suy giảm thị lực nhanh chóng.

Teo hoàng điểm: Teo RPE và tế bào cảm thụ ánh sáng, dẫn đến mất chức năng thị giác trung tâm.

Teo dạng bản đồ: Tổn thương teo rộng ở cực sau.

Đã có báo cáo ca sử dụng adalimumab cho SFD kèm CNV ¹⁾. Cũng ghi nhận các ca khởi phát sớm và CNV dẫn đến chẩn đoán di truyền ²⁾.

Q Tại sao quáng gà xảy ra?

A

Người ta cho rằng dày màng Bruch do tích tụ protein TIMP-3 làm cản trở việc cung cấp dinh dưỡng từ hắc mạc đến võng mạc và đào thải chất thải. Rối loạn chức năng này ảnh hưởng đến chuyển hóa vitamin A cần thiết cho tái tổng hợp rhodopsin, gây suy giảm chức năng tế bào que và dẫn đến quáng gà.

3. Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ

SFD là bệnh đơn gen, và đột biến TIMP3 là nguyên nhân duy nhất đã được xác định. Hơn 18 đột biến đã được báo cáo, tất cả đều tập trung ở exon 5 ²⁾.

Protein đột biến hình thành dimer sai do bất thường liên kết disulfide và không hoạt động bình thường ²⁾. Ngoài ra, TIMP-3 đột biến liên kết mạnh với các thành phần chất nền ngoại bào của màng Bruch và khó bị phân hủy, thể hiện sự kháng lại quá trình thay mới ²⁾. Sự tích tụ này gây dày màng Bruch và rối loạn chức năng.

TIMP3 cũng tham gia điều hòa chất nền ngoại bào bên ngoài mắt. Trong các mô hình mất TIMP3, đã ghi nhận bất thường mô ngoài mắt như giãn phế nang, do đó thiết kế liệu pháp ức chế chọn lọc alen đột biến là quan trọng ²⁾.

Về tư vấn di truyền

Vì SFD di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, người thân cấp một của bệnh nhân có 50% khả năng thừa hưởng đột biến. Nếu có bệnh nhân trong gia đình, nên tham khảo ý kiến chuyên gia di truyền và cân nhắc xét nghiệm gen. Khám mắt định kỳ trước khi khởi phát cũng hữu ích để phát hiện sớm.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Chẩn đoán SFD dựa trên kết hợp các dấu hiệu lâm sàng, hình ảnh và xét nghiệm di truyền. Nghi ngờ mạnh SFD khi có thoái hóa hoàng điểm hai bên khởi phát sớm, CNV và tiền sử gia đình.

Xét nghiệm di truyền rất quan trọng để chẩn đoán xác định, xác định trực tiếp đột biến exon 5 của TIMP3 ²⁾. Phân tích bảng giải trình tự thế hệ mới (NGS) hiện được sử dụng tiêu chuẩn.

Kết quả của các xét nghiệm hình ảnh khác nhau như sau:

Phương pháp xét nghiệm	Dấu hiệu chính
EDI-OCT	Dày màng Bruch và dịch dưới RPE
OCTA	Hình ảnh không xâm lấn mạng lưới mạch máu CNV
Chụp mạch ICG	Đánh giá rối loạn tuần hoàn hắc mạc và phạm vi CNV

• EDI-OCT (Chụp cắt lớp quang học tăng cường độ sâu): Có thể đánh giá độ dày của màng Bruch in vivo. Cũng hữu ích để phát hiện mỏng biểu mô sắc tố võng mạc, dịch dưới biểu mô sắc tố và dịch trong võng mạc.
• OCTA (Chụp mạch cắt lớp quang học): Có thể đánh giá hình thái và mức độ của màng tân mạch hắc mạc mà không cần dùng thuốc nhuộm fluorescein. Thích hợp cho theo dõi định kỳ.
• Chụp mạch ICG: Đánh giá tưới máu hắc mạc. Trong bệnh SFD, rối loạn tuần hoàn hắc mạc được quan sát đặc trưng.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hướng dẫn thực hành lâm sàng cho SFD tại Nhật Bản chưa được thiết lập. Các chiến lược điều trị hiện tại dựa trên bằng chứng từ báo cáo ca bệnh và thử nghiệm lâm sàng quy mô nhỏ.

Liệu pháp kháng VEGF

Hiệu quả của thuốc kháng VEGF ở các ca có màng tân mạch hắc mạc đã được báo cáo trong SFD. Với điều trị bằng aflibercept, một ca đã được báo cáo trong đó hoạt động của màng tân mạch hắc mạc bị ức chế trong 3 năm ²⁾. Ở các ca có tổn thương xuất tiết, đây được coi là lựa chọn đầu tay.

Liệu pháp kháng TNFα

Hiệu quả của liệu pháp kháng TNFα với adalimumab (40 mg tiêm dưới da mỗi hai tuần) đã được báo cáo. Spaide và cộng sự đã báo cáo một ca không có hoạt động màng tân mạch hắc mạc trong 18 tháng sau khi dùng adalimumab ¹⁾.

Việc sử dụng tại chỗ triamcinolone (corticosteroid) cũng đã được báo cáo nhằm mục đích ức chế viêm ¹⁾.

Liệu pháp kháng VEGF

Ví dụ thuốc: Aflibercept, v.v.

Đối tượng: Các ca có màng tân mạch hắc mạc.

Hiệu quả: Ức chế hoạt động màng tân mạch hắc mạc ²⁾.

Liệu pháp kháng TNFα

Thuốc: Adalimumab 40 mg mỗi hai tuần.

Báo cáo: Không có hoạt động CNV trong 18 tháng¹⁾.

Vị trí: Liệu pháp bổ trợ / giai đoạn nghiên cứu.

Chỉnh sửa CRISPR

Phương pháp: Chỉnh sửa base adenine (ABE).

Mục tiêu: Sửa đột biến gây bệnh trên TIMP3²⁾.

Hiện trạng: Giai đoạn tiền lâm sàng.

Dưới đây là các đặc điểm của phương pháp điều trị chính.

Phương pháp điều trị	Mục tiêu	Vị trí hiện tại
Kháng VEGF	VEGF	Lựa chọn tiêu chuẩn cho CNV
Adalimumab	TNFα	Đã có báo cáo / giai đoạn nghiên cứu
CRISPR-ABE	Đột biến TIMP3	Giai đoạn tiền lâm sàng

Lưu ý điều trị

• Hiện chưa có thuốc nào được phê duyệt cho SFD. Liệu pháp kháng VEGF cũng là sử dụng ngoài chỉ định.
• Liệu pháp kháng TNFα (adalimumab) là thuốc toàn thân có nguy cơ như nhiễm trùng và bệnh mất myelin, việc chỉ định đơn thuần bởi bác sĩ nhãn khoa cần thận trọng.
• Chỉnh sửa gen bằng CRISPR đang trong giai đoạn nghiên cứu và hiện không thể áp dụng như điều trị thông thường.

Q Cần tiêm kháng VEGF bao nhiêu lần để có hiệu quả?

A

Không có hướng dẫn thiết lập về số lần và khoảng cách tối ưu cho SFD. Một trường hợp đã được báo cáo trong đó hoạt động CNV bị ức chế trong 3 năm với aflibercept ²⁾, nhưng điều trị được điều chỉnh theo hoạt động tổn thương riêng lẻ. Theo dõi định kỳ bằng OCT và OCTA rất quan trọng.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế chi tiết

Trọng tâm bệnh lý của SFD là rối loạn chức năng và tích tụ protein TIMP-3.

Chức năng bình thường của TIMP-3

TIMP-3 (Chất ức chế mô của metalloproteinase 3) là một protein liên kết với chất nền ngoại bào của màng Bruch và thực hiện các chức năng sau.

• Ức chế MMPs (Metalloproteinase nền): Ngăn chặn sự phân hủy quá mức của chất nền ngoại bào ²⁾.
• Điều hòa tín hiệu VEGFR2: Điều chỉnh sự hoạt hóa thụ thể VEGF loại 2 (VEGFR2) và kiểm soát sự hình thành mạch ²⁾.
• Ức chế ADAM17: ADAM17 là sheddase cắt và kích hoạt TNFα, và TIMP-3 ức chế nó, làm giảm tín hiệu TNFα¹⁾.

Cơ chế bệnh sinh do TIMP-3 đột biến

Các đột biến TIMP3 tập trung ở exon 5, và protein đột biến gây bệnh qua các con đường sau.

1. Hình thành dimer bất thường: Đột biến tạo ra dư lượng cysteine thừa, hình thành dimer bất thường qua liên kết disulfide²⁾.
2. Tích tụ ở màng Bruch: TIMP-3 đột biến liên kết mạnh với chất nền ngoại bào của màng Bruch và tích tụ do kháng lại sự thay đổi²⁾.
3. Tăng ức chế tái cấu trúc: Sự tích tụ quá mức của TIMP-3 làm suy yếu quá trình tái cấu trúc bình thường của màng Bruch²⁾.

Sự tham gia của con đường TNFα

Mất ức chế ADAM17 bởi TIMP-3 dẫn đến tăng sản xuất TNFα. TNFα có tác dụng tiền viêm và tiền tạo mạch, làm trầm trọng thêm sự hình thành CNV và tổn thương võng mạc¹⁾. Con đường này là điểm tác động của adalimumab (kháng thể kháng TNFα).

---

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Dành cho bệnh nhân: Vui lòng đọc

Nội dung sau đây hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc thử nghiệm lâm sàng, không phải là điều trị tiêu chuẩn có sẵn tại bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo cho các chuyên gia về sự phát triển y tế trong tương lai.

Chỉnh sửa base adenine CRISPR (ABE)

Elsayed và cộng sự (2022) đã báo cáo tiềm năng của chỉnh sửa base adenine CRISPR (ABE) đối với các đột biến gây SFD²⁾. ABE là kỹ thuật thực hiện chuyển đổi base A→G mà không cắt DNA sợi kép, được cho là an toàn hơn CRISPR-Cas9 thông thường. Trong số 18 đột biến SFD, nhiều đột biến có thể sửa chữa bằng ABE đã được xác định, và các mô hình tiền lâm sàng sử dụng tế bào iPS đã cho thấy tính khả thi của việc sửa chữa đột biến.

Elsayed và cộng sự (2022) đã phân tích một cách có hệ thống 18 đột biến liên quan đến SFD và xác định các đột biến có thể là mục tiêu của ABE²⁾. Kết quả này là cơ sở cho sự phát triển liệu pháp gen cho SFD sử dụng ABE.

Liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử với adalimumab

Spaide và cộng sự (2022) đã báo cáo hiệu quả của liệu pháp adalimumab nhắm vào con đường TIMP-3/ADAM17/TNFα¹⁾.

Spaide và cộng sự (2022) báo cáo tiêm adalimumab 40 mg dưới da mỗi hai tuần cho bệnh nhân SFD, và không thấy hoạt động CNV trong 18 tháng¹⁾. Kết quả này ủng hộ về mặt lâm sàng vai trò của con đường TNFα trong sinh lý bệnh của SFD.

Liệu pháp kháng TNFα là một cách tiếp cận tái sử dụng các chế phẩm sinh học hiện có, với lợi thế là dữ liệu an toàn phong phú như một loại thuốc đã được phê duyệt. Chưa có phê duyệt chính thức hoặc thử nghiệm cho SFD, và các thử nghiệm tiến cứu trong tương lai được kỳ vọng.

Q Khi nào liệu pháp gen bằng CRISPR có sẵn?

A

Hiện tại đang ở giai đoạn tiền lâm sàng, và thời điểm ứng dụng lâm sàng chưa được xác định. Hiệu quả đã được báo cáo trên mô hình tế bào²⁾, nhưng cần có thử nghiệm lâm sàng để xác nhận tính an toàn và hiệu quả trên người. Việc tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa và kiểm tra thông tin mới nhất là rất quan trọng.

---

8. Tài liệu tham khảo

1. Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
2. Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.