Дистрофия глазного дна Сорсби (Sorsby Fundus Dystrophy)

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты с первого взгляда

• Макулярная дистрофия Сорсби (SFD) — это аутосомно-доминантная макулярная дистрофия, вызванная мутацией гена TIMP3.
• Заболевание начинается в относительно молодом возрасте (30–40 лет) и приводит к быстрой потере зрения.
• Основными поражениями являются хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) и макулярная атрофия, прогрессирующие двусторонне.
• Распространенность редкая, примерно 1 на 220 000 человек.
• Анти-VEGF терапия эффективна при ХНВ; таргетная терапия и редактирование CRISPR находятся на стадии исследований.
• Центральным патогенетическим механизмом является утолщение мембраны Бруха и нарушение хориоидальной перфузии из-за накопления белка TIMP-3.

1. Что такое макулярная дистрофия Сорсби?

Макулярная дистрофия Сорсби (Sorsby Fundus Dystrophy; SFD) — редкое наследственное макулярное заболевание, впервые описанное Сорсби и соавт. в 1949 году. Оно вызвано мутациями гена TIMP3 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-3), расположенного на хромосоме 22q12.1-q13.2. Наследование аутосомно-доминантное с высокой пенетрантностью²⁾.

Распространенность оценивается примерно как 1 на 220 000 человек. На сегодняшний день идентифицировано более 18 патогенных мутаций, все они сосредоточены в экзоне 5²⁾. Эти мутации затрагивают нечетные остатки цистеина, вызывая структурные аномалии белка.

Обзор заболевания

Первое описание: сообщено в 1949 году.

Тип наследования: аутосомно-доминантный, высокая пенетрантность.

Возраст начала: обычно 30–40 лет.

Распространенность

Частота : примерно 1 на 220 000 человек (редкое заболевание).

Двусторонность : с прогрессированием поражения возникают на обоих глазах.

Ген-возбудитель

Локус гена : 22q12.1-q13.2.

Ген : TIMP3 (ингибитор металлопротеиназы 3).

Количество мутаций : идентифицировано более 18²⁾.

Q Является ли дистрофия желтого пятна Сорсби тем же заболеванием, что и возрастная макулярная дегенерация?

A

Это разные заболевания. SFD — наследственное заболевание, вызванное мутацией гена TIMP3, характеризующееся ранним началом в возрасте 30–40 лет. ВМД, напротив, возникает в основном после 60 лет и является многофакторным заболеванием. Оба проявляются ХНВ и атрофией макулы, поэтому клинически схожи, но причины, возраст начала и генетический фон принципиально различаются.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Начало часто двустороннее в возрасте 30–40 лет. От ранней до поздней стадии появляются следующие симптомы.

• Снижение остроты зрения : может быстро прогрессировать с развитием ХНВ. На поздней стадии наступает тяжелое нарушение зрения.
• Куриная слепота (трудности при зрении в темноте) : может быть ранним симптомом, иногда предшествующим дефектам поля зрения.
• Метаморфопсия : при формировании ХНВ прямые линии кажутся искаженными, что отражает морфологическую аномалию макулы.
• Центральная скотома : с прогрессированием атрофии макулы теряется центральное зрение.

Клинические находки

При офтальмоскопии выявляются разнообразные признаки в зависимости от стадии заболевания.

Ранние признаки

Друзоподобные отложения: распределены вокруг макулы и до заднего полюса.

Утолщение мембраны Бруха: характерный признак, видимый на EDI-OCT.

Желтые отложения: липидоподобные отложения под пигментным эпителием сетчатки (ПЭС).

Признаки прогрессирующей стадии

Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ): вызывает экссудативную макулопатию и быстрое снижение зрения.

Макулярная атрофия: атрофия ПЭС и фоторецепторов, приводящая к потере центрального зрения.

Географическая атрофия: обширное атрофическое поражение заднего полюса.

В клинических отчетах сообщалось о применении адалимумаба при SFD с ХНВ¹⁾. Также зарегистрированы случаи, когда раннее начало и ХНВ привели к генетической диагностике²⁾.

Q Почему возникает куриная слепота?

A

Считается, что утолщение мембраны Бруха из-за накопления белка TIMP-3 нарушает доставку питательных веществ из хориоидеи к сетчатке и выведение отходов. Эта дисфункция препятствует метаболизму витамина А, необходимого для ресинтеза родопсина, что приводит к куриной слепоте из-за снижения функции палочек.

3. Причины и факторы риска

SFD является моногенным заболеванием, и мутации в TIMP3 являются единственной установленной причиной. В настоящее время сообщается о более чем 18 мутациях, все из которых сосредоточены в экзоне 5²⁾.

Мутантные белки образуют неправильные димеры из-за аномалий дисульфидных связей и не функционируют нормально ²⁾. Кроме того, мутантный TIMP-3 прочно связывается с компонентами внеклеточного матрикса мембраны Бруха, плохо разлагается и проявляет устойчивость к обновлению ²⁾. Это накопление вызывает утолщение мембраны Бруха и нарушение ее функции.

TIMP3 также участвует в регуляции внеклеточного матрикса вне глаза. В моделях с делецией TIMP3 сообщалось о внеглазных аномалиях тканей, таких как расширение альвеол, что подчеркивает важность разработки терапии, избирательно подавляющей мутантный аллель ²⁾.

О генетическом консультировании

Поскольку SFD наследуется по аутосомно-доминантному типу, родственники первой степени родства пациента имеют 50% вероятность унаследовать мутацию. При наличии больного в семье рекомендуется консультация генетика и рассмотрение вопроса о генетическом тестировании. Регулярные офтальмологические осмотры до начала заболевания также полезны для раннего выявления.

4. Диагностика и методы обследования

Диагноз SFD основывается на сочетании клинических данных, визуализации и генетического тестирования. При ювенильной двусторонней макулярной дегенерации, CNV и семейном анамнезе следует активно подозревать SFD.

Генетическое тестирование важно для окончательного диагноза, позволяя напрямую выявить мутации в экзоне 5 гена TIMP3 ²⁾. В настоящее время стандартно используется анализ с помощью панели секвенирования нового поколения (NGS).

Результаты различных методов визуализации следующие:

Метод исследования	Основные находки
EDI-OCT	Утолщение мембраны Бруха, суб-РПЭ жидкость
OCTA	Неинвазивная визуализация сосудистой сети CNV
ИКГ-ангиография	Оценка нарушений хориоидального кровообращения и протяженности CNV

• EDI-OCT (ОКТ с усилением глубоких слоев) : позволяет оценить утолщение мембраны Бруха in vivo. Также полезен для выявления истончения ПЭС, суб-ПЭС жидкости и интраретинальной жидкости.
• OCTA (оптическая когерентная томография-ангиография) : позволяет оценить морфологию и протяженность ХНВ без использования флуоресцеина. Подходит для регулярного мониторинга.
• ICG-ангиография : оценивает хориоидальную перфузию. При SFD характерно выявляются нарушения хориоидального кровообращения.

5. Стандартное лечение

Для SFD в Японии не разработаны клинические рекомендации. Текущая стратегия лечения основана на отчетах о случаях и данных небольших клинических исследований.

Анти-VEGF терапия

Эффективность анти-VEGF препаратов при случаях, осложненных ХНВ, также была показана при SFD. Сообщалось о случаях, когда лечение афлиберцептом подавляло активность ХНВ в течение трех лет ²⁾. При экссудативных поражениях он рассматривается как терапия первой линии.

Анти-TNFα терапия

Сообщалось об эффективности анти-TNFα терапии адалимумабом (40 мг подкожно каждые две недели). Spaide и соавт. сообщили о случае, когда после введения адалимумаба активность ХНВ не наблюдалась в течение 18 месяцев ¹⁾.

Также сообщалось о местном применении триамцинолона (кортикостероида) с целью подавления воспаления ¹⁾.

Анти-VEGF терапия

Пример препарата : афлиберцепт и др.

Цель : случаи с ХНВ.

Эффект : подавление активности ХНВ ²⁾.

Анти-TNFα терапия

Препарат: Адалимумаб 40 мг каждые две недели.

Сообщение: Отсутствие активности ХНВ в течение 18 месяцев¹⁾.

Статус: Вспомогательная терапия, стадия исследования.

Редактирование CRISPR

Метод: Редактирование оснований аденина (ABE).

Мишень: Коррекция патогенной мутации TIMP3²⁾.

Текущее состояние: Доклиническая стадия исследования.

Характеристики основных методов лечения приведены ниже.

Лечение	Мишень	Текущий статус
Анти-VEGF препарат	VEGF	Стандартный выбор при ХНВ
Адалимумаб	TNFα	Сообщенные случаи, стадия исследования
CRISPR-ABE	Мутация TIMP3	Доклиническая стадия

Меры предосторожности при лечении

• В настоящее время не существует одобренных лекарств для SFD. Анти-VEGF терапия также применяется не по показаниям.
• Анти-TNFα терапия (адалимумаб) является системным препаратом с риском инфекций, демиелинизирующих заболеваний и т.д.; начало лечения только в офтальмологии требует осторожности.
• Редактирование генов с помощью CRISPR находится на стадии исследований и в настоящее время не может быть получено в рамках общей медицинской помощи.

Q Сколько инъекций анти-VEGF нужно сделать, чтобы они подействовали?

A

Не существует установленных рекомендаций по оптимальному количеству и интервалам введения при SFD. Сообщалось о случае подавления активности CNV в течение 3 лет лечения афлиберцептом²⁾, но лечение корректируется в зависимости от индивидуальной активности поражения. Важен регулярный мониторинг с помощью ОКТ и ОКТА.

6. Патофизиология и детальный механизм развития

Центральным звеном патологии SFD является дисфункция и накопление белка TIMP-3.

Нормальная функция TIMP-3

TIMP-3 (тканевой ингибитор металлопротеиназ 3) — это белок, связывающийся с внеклеточным матриксом мембраны Бруха, выполняющий следующие функции.

• Ингибирование ММП (матриксных металлопротеиназ) : предотвращает чрезмерное разрушение внеклеточного матрикса²⁾.
• Регуляция сигнала VEGFR2 : модулирует активацию рецептора VEGF типа 2 (VEGFR2) и контролирует ангиогенез²⁾.
• Ингибирование ADAM17: ADAM17 — это шеддаза, которая расщепляет и активирует TNFα, а TIMP-3 ингибирует его, подавляя сигнализацию TNFα¹⁾.

Патогенез, вызванный мутантным TIMP-3

Мутации в TIMP3 сосредоточены в экзоне 5, и мутантный белок вызывает патогенез по следующим путям.

1. Аномальное образование димеров: Мутация создает дополнительный остаток цистеина, образуя аномальные димеры через дисульфидные связи²⁾.
2. Накопление в мембране Бруха: Мутантный TIMP-3 сильно связывается с внеклеточным матриксом мембраны Бруха, устойчив к обновлению и накапливается²⁾.
3. Повышение ингибирующей активности металлопротеиназ: Чрезмерное накопление TIMP-3 нарушает нормальное ремоделирование мембраны Бруха²⁾.

Участие пути TNFα

Потеря ингибирования ADAM17 TIMP-3 приводит к увеличению продукции TNFα. TNFα обладает провоспалительным и проангиогенным действием, усугубляя образование CNV и повреждение сетчатки¹⁾. Этот путь является точкой приложения адалимумаба (анти-TNFα антитела).

---

7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

CRISPR-адениновое редактирование оснований (ABE)

Elsayed и соавт. (2022) сообщили о потенциале CRISPR-аденинового редактирования оснований (ABE) для патогенных мутаций SFD²⁾. ABE — это метод, который осуществляет конверсию оснований A→G без разрезания двухцепочечной ДНК и считается более безопасным, чем традиционный CRISPR-Cas9. Из 18 мутаций SFD было идентифицировано несколько мутаций, поддающихся коррекции с помощью ABE, и в доклинических моделях с использованием iPS-клеток была показана осуществимость коррекции мутаций.

Elsayed и соавт. (2022) систематически проанализировали 18 мутаций, связанных с SFD, и идентифицировали мутации, которые могут быть нацелены ABE²⁾. Этот результат является основой для разработки генной терапии SFD с использованием ABE.

Молекулярная таргетная терапия адалимумабом

Spaide и соавт. (2022) сообщили об эффективности терапии адалимумабом, нацеленной на путь TIMP-3/ADAM17/TNFα¹⁾.

Spaide и соавт. (2022) сообщили, что у пациентов с SFD подкожное введение адалимумаба 40 мг каждые две недели не приводило к активности CNV в течение 18 месяцев¹⁾. Этот результат клинически подтверждает роль пути TNFα в патогенезе SFD.

Анти-TNFα терапия — это подход с использованием существующих биологических препаратов, преимуществом которого является обширные данные по безопасности как одобренного лекарства. Официального одобрения или испытаний для SFD нет, и ожидаются будущие проспективные исследования.

Q Когда станет доступна генная терапия с помощью CRISPR?

A

В настоящее время она находится на стадии доклинических исследований, и сроки клинического применения не определены. Хотя сообщалось об эффективности на клеточных моделях²⁾, для подтверждения безопасности и эффективности у человека необходимы клинические испытания. Для получения информации о прогрессе важно проконсультироваться со специалистом и проверять последние данные.

---

8. Ссылки

1. Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
2. Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.