疾病概述
首次报道：1949年报道。
遗传方式：常染色体显性遗传，高外显率。
发病年龄：典型为30至40岁。
索斯比黄斑营养不良（Sorsby Fundus Dystrophy）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是索斯比黄斑营养不良？
Section titled “1. 什么是索斯比黄斑营养不良？”索斯比黄斑营养不良（Sorsby Fundus Dystrophy; SFD）是1949年由Sorsby等人首次报道的一种罕见的遗传性黄斑疾病。病因是位于染色体22q12.1-q13.2上的 TIMP3（组织金属蛋白酶抑制剂-3）基因突变。呈常染色体显性遗传，外显率高2)。
患病率估计约为22万人中1例。目前已鉴定出18种以上的致病突变，全部集中在第5外显子2)。这些突变影响奇数半胱氨酸残基，导致蛋白质结构异常。
患病率
发病率：约22万人中1人（罕见病）。
双眼性：随着病情进展，双眼均出现病变。
致病基因
基因座：22q12.1-q13.2。
基因：TIMP3（金属蛋白酶组织抑制剂3）。
突变数量：已鉴定出18种以上2)。
Q
索斯比黄斑营养不良与年龄相关性黄斑变性是同一种疾病吗？
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”通常在30-40岁双眼发病。从早期到进展期出现以下症状。
- 视力下降：随着CNV的发生可能急剧进展。进展期可导致严重视力障碍。
- 夜盲（暗处视物困难）：可作为早期症状出现，有时先于视野缺损。
- 视物变形：CNV形成时直线看起来扭曲，反映黄斑形态异常。
- 中心暗点：随着黄斑萎缩进展，中心视野缺损。
眼底检查可见根据病期不同的多种表现。
早期所见
玻璃膜疣样沉积物：分布于黄斑周围至后极部。
Bruch膜增厚：EDI-OCT可确认的特征性所见。
黄色沉积物：视网膜色素上皮（RPE）下的脂质样沉积。
进展期所见
有病例报告显示，对伴有CNV的SFD使用了阿达木单抗1)。此外，也有以早期发病和CNV为契机进行基因诊断的病例记录2)。
Q
为什么会出现夜盲？
A
TIMP-3蛋白蓄积导致的Bruch膜增厚，阻碍了从脉络膜到视网膜的营养供应和废物排出。这种功能障碍干扰了视紫红质再合成所需的维生素A代谢，被认为会导致视杆细胞功能下降，从而引起夜盲。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”SFD是一种单基因疾病，TIMP3 突变是唯一确定的原因。目前已有超过18种突变被报道，全部集中在第5外显子2)。
突变蛋白由于二硫键异常形成错误的二聚体，无法正常发挥功能2)。此外，突变的TIMP-3与Bruch膜的细胞外基质成分紧密结合，难以降解，表现出对周转的抵抗性2)。这种积累导致Bruch膜增厚和功能障碍。
TIMP3也参与眼外细胞外基质的调控。TIMP3缺失模型报告有肺泡扩大等眼外组织异常，因此选择性抑制突变等位基因的治疗设计非常重要2)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”SFD的诊断基于临床表现、影像学检查和基因检测的结合。对于年轻发病的双侧黄斑变性、CNV且有家族史的患者，应积极怀疑SFD。
基因检测对于确诊至关重要，可直接鉴定TIMP3外显子5的突变2)。目前标准采用二代测序（NGS）面板分析。
各种影像学检查的发现如下：
| 检查方法 | 主要发现 |
|---|---|
| EDI-OCT | Bruch膜增厚、RPE下积液 |
| OCTA | 无创显示CNV血管网 |
| ICG造影 | 评估脉络膜循环障碍和CNV范围 |
- EDI-OCT（深部增强OCT）：可在活体评估布鲁赫膜增厚。也有助于检测RPE变薄、RPE下渗出液和视网膜内液。
- OCTA（光学相干断层扫描血管成像）：无需荧光素血管造影即可评估CNV的形态和范围。适合定期监测。
- ICG血管造影：评估脉络膜灌注。SFD中特征性地出现脉络膜循环障碍。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”日本尚未制定SFD的诊疗指南。目前的治疗策略基于病例报告和小规模临床试验的证据。
抗VEGF治疗
Section titled “抗VEGF治疗”对于合并CNV的病例，抗VEGF药物在SFD中也报告有效。使用阿柏西普治疗，有报告称可抑制CNV活动性长达3年2)。对于有渗出性病变的病例，它被视为一线治疗。
抗TNFα治疗
Section titled “抗TNFα治疗”阿达木单抗（40 mg隔周皮下注射）的抗TNFα治疗已被报告有效。Spaide等人报告了一例在阿达木单抗给药后18个月内未观察到CNV活动性的病例1)。
曲安奈德（皮质类固醇）的局部给药也被报告用于抑制炎症1)。
抗VEGF治疗
抗TNFα治疗
CRISPR编辑
方法：腺嘌呤碱基编辑（ABE）。
靶点：纠正TIMP3致病突变2)。
现状：临床前研究阶段。
主要治疗方法的特点如下所示。
| 治疗方法 | 靶点 | 当前定位 |
|---|---|---|
| 抗VEGF药物 | VEGF | CNV的标准选择 |
| 阿达木单抗 | TNFα | 有报告病例/研究阶段 |
| CRISPR-ABE | TIMP3突变 | 临床前阶段 |
Q
抗VEGF治疗需要注射多少次才能见效？
A
SFD的最佳注射次数和间隔尚无既定指南。有报道称阿柏西普治疗3年可抑制CNV活动性2)，但治疗需根据个体病变活动性调整。定期进行OCT和OCTA监测至关重要。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”SFD病理的核心是TIMP-3蛋白的功能异常和蓄积。
TIMP-3的正常功能
Section titled “TIMP-3的正常功能”TIMP-3（金属蛋白酶组织抑制剂3）是一种结合于Bruch膜细胞外基质的蛋白质，具有以下功能。
- 抑制MMPs（基质金属蛋白酶）：防止细胞外基质过度降解2)。
- 调节VEGFR2信号：调节血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的激活，控制血管新生2)。
- 抑制ADAM17：ADAM17是一种剪切并激活TNFα的脱落酶，TIMP-3通过抑制它来抑制TNFα信号1)。
突变TIMP-3导致的病理形成
Section titled “突变TIMP-3导致的病理形成”TIMP3 突变集中在外显子5，突变蛋白通过以下途径导致病理形成。
- 异常二聚体形成：突变导致额外的半胱氨酸残基产生，通过二硫键形成异常二聚体2)。
- 在Bruch膜中积累：突变TIMP-3与Bruch膜的细胞外基质结合更强，抵抗更新而积累2)。
- 基质金属蛋白酶抑制活性增强：TIMP-3过度积累损害Bruch膜的正常重塑2)。
TNFα通路的参与
Section titled “TNFα通路的参与”TIMP-3对ADAM17抑制的丧失导致TNFα产生增加。TNFα具有促炎和促血管生成作用，加剧CNV形成和视网膜损伤1)。该通路是阿达木单抗（抗TNFα抗体）的作用靶点。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”CRISPR腺嘌呤碱基编辑（ABE）
Section titled “CRISPR腺嘌呤碱基编辑（ABE）”Elsayed等人（2022）报道了CRISPR腺嘌呤碱基编辑（ABE）对SFD致病突变的潜力2)。ABE在不造成双链DNA断裂的情况下实现A→G碱基转换，被认为比传统CRISPR-Cas9更安全。在18种SFD突变中，已鉴定出多种可通过ABE纠正的突变，并在使用iPS细胞的临床前模型中证明了突变纠正的可行性。
Elsayed等人（2022）系统分析了18种SFD相关突变，并确定了ABE可靶向的突变2)。这些结果为开发基于ABE的SFD基因治疗奠定了基础。
阿达木单抗的分子靶向治疗
Section titled “阿达木单抗的分子靶向治疗”Spaide等人（2022）报道了靶向TIMP-3/ADAM17/TNFα通路的阿达木单抗治疗的有效性1)。
Spaide等人（2022）报道，对SFD患者每两周皮下注射阿达木单抗40 mg，在18个月内未观察到CNV活动性1)。这一结果在临床上支持TNFα通路在SFD发病机制中的作用。
抗TNFα疗法是利用现有生物制剂的治疗方法，其优点是作为已批准药物具有丰富的安全性数据。目前尚无针对SFD的正式批准或试验，期待未来的前瞻性研究。
Q
CRISPR基因治疗何时能够应用？
A
目前处于临床前研究阶段，临床应用时间尚未确定。虽然在细胞模型中已报道了有效性2)，但需要临床试验来确认对人体的安全性和有效性。关于进展，咨询专科医生并确认最新信息非常重要。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
- Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.