Distrofi Makula Sorsby (Sorsby Fundus Dystrophy)

Poin-poin penting sekilas

Sekilas Poin Penting

• Distrofi makula Sorsby (SFD) adalah distrofi makula dominan autosomal akibat mutasi gen TIMP3.
• Mulai pada usia relatif muda (30-40 tahun) dan menyebabkan penurunan penglihatan yang cepat.
• Lesi utama adalah neovaskularisasi koroid (CNV) dan atrofi makula, yang berkembang secara bilateral.
• Prevalensi jarang, sekitar 1 dari 220.000 orang.
• Terapi anti-VEGF efektif untuk CNV, dan terapi target molekuler serta penyuntingan CRISPR sedang dalam penelitian.
• Inti patologi adalah penumpukan protein TIMP-3 yang menyebabkan penebalan membran Bruch dan gangguan perfusi koroid.

1. Apa itu Distrofi Makula Sorsby?

Distrofi makula Sorsby (Sorsby Fundus Dystrophy; SFD) adalah penyakit makula herediter langka yang pertama kali dilaporkan oleh Sorsby dkk. pada tahun 1949. Penyebabnya adalah mutasi pada gen TIMP3 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-3) yang terletak pada kromosom 22q12.1-q13.2. Penyakit ini mengikuti pola pewarisan dominan autosomal dengan penetrasi tinggi²⁾.

Prevalensi diperkirakan sekitar 1 dari 220.000 orang. Hingga saat ini, lebih dari 18 mutasi penyebab telah diidentifikasi, semuanya terkonsentrasi pada ekson 5²⁾. Mutasi ini memengaruhi residu sistein bernomor ganjil, menyebabkan kelainan struktur protein.

Ringkasan Penyakit

Laporan pertama: Dilaporkan pada tahun 1949.

Pola pewarisan: Dominan autosomal. Penetrasi tinggi.

Usia onset: Khas pada usia 30-40 tahun.

Prevalensi

Frekuensi: sekitar 1 dari 220.000 orang (penyakit langka).

Bilateral: Seiring perkembangan, lesi terjadi pada kedua mata.

Gen penyebab

Lokus gen: 22q12.1-q13.2.

Gen: TIMP3 (inhibitor metaloproteinase 3).

Jumlah mutasi: Lebih dari 18 mutasi telah diidentifikasi ²⁾.

Q Apakah distrofi makula Sorsby sama dengan degenerasi makula terkait usia?

A

Ini adalah penyakit yang berbeda. SFD adalah penyakit herediter akibat mutasi gen TIMP3, dengan onset muda pada usia 30-40 tahun. Sebaliknya, degenerasi makula terkait usia terutama terjadi setelah usia 60 tahun dan bersifat multifaktorial. Keduanya menunjukkan CNV dan atrofi makula sehingga mirip secara klinis, tetapi penyebab, usia onset, dan latar belakang genetik berbeda secara fundamental.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Sering timbul bilateral pada usia 30-40 tahun. Gejala berikut muncul dari tahap awal hingga lanjut.

• Penurunan ketajaman penglihatan: Dapat memburuk secara akut dengan onset CNV. Pada tahap lanjut, mencapai gangguan penglihatan berat.
• Rabun senja (kesulitan melihat dalam gelap): Dapat muncul sebagai gejala awal, kadang mendahului gangguan lapang pandang.
• Metamorfopsia: Garis lurus tampak bengkok saat pembentukan CNV. Mencerminkan kelainan bentuk makula.
• Skotoma sentral: Seiring perkembangan atrofi makula, lapang pandang sentral hilang.

Temuan Klinis

Pemeriksaan fundus menunjukkan berbagai temuan sesuai dengan stadium penyakit.

Temuan Dini

Endapan seperti drusen: Tersebar di sekitar makula hingga ke kutub posterior.

Penebalan membran Bruch: Temuan khas yang dapat dikonfirmasi dengan EDI-OCT.

Endapan kuning: Endapan seperti lipid di bawah epitel pigmen retina (RPE).

Temuan Lanjut

Neovaskularisasi koroid (CNV): Menyebabkan makulopati eksudatif dan penurunan penglihatan yang cepat.

Atrofi makula: Atrofi RPE dan fotoreseptor, menyebabkan hilangnya fungsi penglihatan sentral.

Atrofi geografis: Lesi atrofi luas di kutub posterior.

Telah dilaporkan kasus penggunaan adalimumab untuk SFD dengan CNV ¹⁾. Juga tercatat kasus dengan onset dini dan CNV yang mengarah ke diagnosis genetik ²⁾.

Q Mengapa rabun senja terjadi?

A

Penebalan membran Bruch akibat akumulasi protein TIMP-3 diduga mengganggu suplai nutrisi dari koroid ke retina dan pembuangan limbah. Disfungsi ini menghambat metabolisme vitamin A yang diperlukan untuk resintesis rhodopsin, menyebabkan penurunan fungsi batang dan rabun senja.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

SFD adalah penyakit monogenik, dan mutasi TIMP3 adalah satu-satunya penyebab yang pasti. Lebih dari 18 mutasi telah dilaporkan, semuanya terkonsentrasi di ekson 5 ²⁾.

Protein mutan membentuk dimer yang salah akibat kelainan ikatan disulfida dan tidak berfungsi normal ²⁾. Selain itu, TIMP-3 mutan berikatan kuat dengan komponen matriks ekstraseluler membran Bruch dan sulit terdegradasi, menunjukkan resistensi terhadap pergantian ²⁾. Akumulasi ini menyebabkan penebalan membran Bruch dan disfungsi.

TIMP3 juga terlibat dalam regulasi matriks ekstraseluler di luar mata. Pada model kehilangan TIMP3, telah dilaporkan kelainan jaringan ekstraokular seperti pembesaran alveolus, sehingga desain terapi yang secara selektif menekan alel mutan menjadi penting ²⁾.

Tentang konseling genetik

Karena SFD bersifat dominan autosomal, kerabat derajat pertama pasien memiliki probabilitas 50% mewarisi mutasi. Jika ada pasien dalam keluarga, disarankan berkonsultasi dengan spesialis genetik dan mempertimbangkan tes genetik. Pemeriksaan mata rutin sebelum onset juga berguna untuk deteksi dini.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Diagnosis SFD didasarkan pada kombinasi temuan klinis, pencitraan, dan tes genetik. SFD dicurigai kuat jika terdapat degenerasi makula bilateral onset dini, CNV, dan riwayat keluarga.

Tes genetik penting untuk diagnosis pasti, dengan mengidentifikasi langsung mutasi pada ekson 5 TIMP3 ²⁾. Analisis panel sekuensing generasi berikutnya (NGS) saat ini digunakan secara standar.

Temuan berbagai pemeriksaan pencitraan adalah sebagai berikut:

Metode pemeriksaan	Temuan utama
EDI-OCT	Penebalan membran Bruch dan cairan sub-RPE
OCTA	Visualisasi non-invasif jaringan pembuluh darah CNV
Angiografi ICG	Evaluasi gangguan sirkulasi koroid dan luas CNV

• EDI-OCT (Optical Coherence Tomography Enhanced Depth Imaging): Dapat mengevaluasi penebalan membran Bruch secara in vivo. Juga berguna untuk mendeteksi penipisan RPE, cairan sub-RPE, dan cairan intraretina.
• OCTA (Optical Coherence Tomography Angiography): Dapat mengevaluasi morfologi dan luasnya CNV tanpa menggunakan fluorescein angiography. Cocok untuk pemantauan rutin.
• Angiografi ICG: Mengevaluasi perfusi koroid. Pada SFD, gangguan sirkulasi koroid ditemukan secara khas.

5. Terapi Standar

Pedoman praktik klinis untuk SFD di Jepang belum ditetapkan. Strategi pengobatan saat ini didasarkan pada bukti dari laporan kasus dan uji klinis skala kecil.

Terapi Anti-VEGF

Efektivitas obat anti-VEGF pada kasus dengan CNV telah dilaporkan pada SFD. Pada pengobatan dengan aflibercept, dilaporkan kasus di mana aktivitas CNV tertekan selama 3 tahun ²⁾. Pada kasus dengan lesi eksudatif, ini dianggap sebagai terapi lini pertama.

Terapi Anti-TNFα

Efektivitas terapi anti-TNFα dengan adalimumab (40 mg subkutan setiap dua minggu) telah dilaporkan. Spaide dkk. melaporkan kasus di mana tidak ada aktivitas CNV yang terdeteksi selama 18 bulan setelah pemberian adalimumab ¹⁾.

Pemberian lokal triamcinolone (kortikosteroid) juga telah dilaporkan digunakan untuk tujuan supresi inflamasi ¹⁾.

Terapi Anti-VEGF

Contoh obat: Aflibercept, dll.

Indikasi: Kasus dengan CNV.

Efek: Supresi aktivitas CNV ²⁾.

Terapi Anti-TNFα

Obat: Adalimumab 40 mg setiap dua minggu.

Laporan: Tidak ada aktivitas CNV selama 18 bulan¹⁾.

Kedudukan: Terapi tambahan / tahap penelitian.

Suntingan CRISPR

Metode: Penyuntingan basa adenin (ABE).

Target: Koreksi mutasi penyebab penyakit pada TIMP3²⁾.

Status saat ini: Tahap praklinis.

Berikut adalah karakteristik terapi utama.

Terapi	Target	Kedudukan saat ini
Anti-VEGF	VEGF	Pilihan standar untuk CNV
Adalimumab	TNFα	Kasus dilaporkan / tahap penelitian
CRISPR-ABE	Mutasi TIMP3	Tahap praklinis

Catatan Pengobatan

• Saat ini belum ada obat yang disetujui untuk SFD. Terapi anti-VEGF juga merupakan penggunaan di luar indikasi.
• Terapi anti-TNFα (adalimumab) adalah obat sistemik dengan risiko seperti infeksi dan penyakit demielinasi, sehingga memulai hanya oleh dokter mata perlu hati-hati.
• Penyuntingan gen menggunakan CRISPR masih dalam tahap penelitian dan saat ini tidak dapat diterima sebagai pengobatan umum.

Q Berapa kali suntikan anti-VEGF diperlukan agar efektif?

A

Tidak ada pedoman yang pasti mengenai jumlah dan interval pemberian optimal untuk SFD. Telah dilaporkan kasus di mana aktivitas CNV ditekan selama 3 tahun dengan aflibercept ²⁾, namun pengobatan disesuaikan dengan aktivitas lesi masing-masing. Pemantauan rutin dengan OCT dan OCTA penting.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci

Inti patofisiologi SFD adalah disfungsi dan akumulasi protein TIMP-3.

Fungsi Normal TIMP-3

TIMP-3 (Inhibitor Jaringan Metaloproteinase 3) adalah protein yang berikatan dengan matriks ekstraseluler membran Bruch dan memiliki fungsi berikut.

• Penghambatan MMPs (Metaloproteinase Matriks): Mencegah degradasi berlebihan matriks ekstraseluler ²⁾.
• Regulasi Sinyal VEGFR2: Mengatur aktivasi reseptor VEGF tipe 2 (VEGFR2) dan mengontrol angiogenesis ²⁾.
• Penghambatan ADAM17: ADAM17 adalah sheddase yang memotong dan mengaktifkan TNFα, dan TIMP-3 menghambatnya sehingga menekan sinyal TNFα¹⁾.

Patogenesis oleh TIMP-3 Mutan

Mutasi TIMP3 terkonsentrasi pada ekson 5, dan protein mutan membentuk patogenesis melalui jalur berikut.

1. Pembentukan dimer abnormal: Mutasi menyebabkan residu sistein ekstra, membentuk dimer abnormal melalui ikatan disulfida²⁾.
2. Akumulasi di membran Bruch: TIMP-3 mutan berikatan kuat dengan matriks ekstraseluler membran Bruch dan terakumulasi karena resisten terhadap pergantian²⁾.
3. Peningkatan penghambatan remodeling: Akumulasi berlebih TIMP-3 mengganggu remodeling normal membran Bruch²⁾.

Keterlibatan Jalur TNFα

Hilangnya penghambatan ADAM17 oleh TIMP-3 menyebabkan peningkatan produksi TNFα. TNFα memiliki efek pro-inflamasi dan pro-angiogenik, memperburuk pembentukan CNV dan kerusakan retina¹⁾. Jalur ini merupakan titik kerja adalimumab (antibodi anti-TNFα).

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli tentang perkembangan medis di masa depan.

Pengeditan Basa Adenin CRISPR (ABE)

Elsayed dkk. (2022) melaporkan potensi pengeditan basa adenin CRISPR (ABE) untuk mutasi penyebab SFD²⁾. ABE adalah teknik yang mencapai konversi basa A→G tanpa pemotongan DNA untai ganda, dan dianggap lebih aman daripada CRISPR-Cas9 konvensional. Dari 18 mutasi SFD, beberapa mutasi yang dapat diperbaiki oleh ABE telah diidentifikasi, dan model praklinis menggunakan sel iPS menunjukkan kelayakan koreksi mutasi.

Elsayed dkk. (2022) secara sistematis menganalisis 18 mutasi terkait SFD dan mengidentifikasi mutasi yang dapat ditargetkan oleh ABE²⁾. Hasil ini merupakan dasar untuk pengembangan terapi gen SFD menggunakan ABE.

Terapi target molekuler dengan adalimumab

Spaide dkk. (2022) melaporkan efektivitas terapi adalimumab yang menargetkan jalur TIMP-3/ADAM17/TNFα¹⁾.

Spaide dkk. (2022) melaporkan pemberian adalimumab 40 mg subkutan setiap dua minggu pada pasien SFD, dan tidak ditemukan aktivitas CNV selama 18 bulan¹⁾. Hasil ini mendukung secara klinis peran jalur TNFα dalam patofisiologi SFD.

Terapi anti-TNFα adalah pendekatan yang menggunakan kembali produk biologis yang sudah ada, dengan keuntungan data keamanan yang luas sebagai obat yang disetujui. Belum ada persetujuan resmi atau uji coba untuk SFD, dan uji coba prospektif di masa depan diharapkan.

Q Kapan terapi gen dengan CRISPR tersedia?

A

Saat ini masih dalam tahap penelitian praklinis, dan waktu aplikasi klinis belum ditentukan. Efektivitas telah dilaporkan pada model sel²⁾, tetapi uji klinis diperlukan untuk memastikan keamanan dan efektivitas pada manusia. Konsultasi dengan spesialis dan pemantauan informasi terbaru sangat penting.

---

8. Referensi

1. Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
2. Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.