Krankheitsübersicht
Erstbeschreibung: 1949 berichtet.
Erbgang: autosomal-dominant, hohe Penetranz.
Erkrankungsalter: typischerweise 30–40 Jahre.
Sorsby-Fundus-Dystrophie (Sorsby Fundus Dystrophy)
Auf einen Blick: Wichtige Punkte
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick: Wichtige Punkte“1. Was ist die Sorsby-Makuladystrophie?
Abschnitt betitelt „1. Was ist die Sorsby-Makuladystrophie?“Die Sorsby-Makuladystrophie (Sorsby Fundus Dystrophy; SFD) ist eine seltene erbliche Makulaerkrankung, die erstmals 1949 von Sorsby et al. beschrieben wurde. Sie wird durch Mutationen im TIMP3-Gen (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-3) auf Chromosom 22q12.1-q13.2 verursacht. Der Erbgang ist autosomal-dominant mit hoher Penetranz2).
Die Prävalenz wird auf etwa 1 von 220.000 Personen geschätzt. Bisher wurden über 18 krankheitsverursachende Mutationen identifiziert, die alle im Exon 5 liegen2). Diese Mutationen betreffen ungerade Cysteinreste und führen zu strukturellen Anomalien des Proteins.
Prävalenz
Häufigkeit : etwa 1 von 220.000 Personen (seltene Erkrankung).
Beidseitigkeit : Im Verlauf treten Läsionen in beiden Augen auf.
Ursächliches Gen
Genlocus : 22q12.1-q13.2.
Gen : TIMP3 (Metalloproteinase-Inhibitor 3).
Anzahl der Mutationen : über 18 identifiziert2).
Q
Ist die Sorsby-Makuladystrophie dieselbe Krankheit wie die altersbedingte Makuladegeneration?
A
Es handelt sich um unterschiedliche Erkrankungen. SFD ist eine erbliche Erkrankung durch TIMP3-Genmutation, die durch einen frühen Beginn im Alter von 30–40 Jahren gekennzeichnet ist. Die AMD hingegen tritt hauptsächlich nach dem 60. Lebensjahr auf und ist multifaktoriell. Beide zeigen CNV und Makulaatrophie, daher klinisch ähnlich, aber Ursache, Erkrankungsalter und genetischer Hintergrund sind grundlegend verschieden.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Der Beginn ist oft beidseitig im Alter von 30–40 Jahren. Vom frühen bis zum fortgeschrittenen Stadium treten folgende Symptome auf.
- Sehverschlechterung : Kann mit Auftreten der CNV rasch fortschreiten. Im fortgeschrittenen Stadium kommt es zu schwerer Sehbehinderung.
- Nachtblindheit (Schwierigkeiten im Dunkeln zu sehen) : Kann als Frühsymptom auftreten, manchmal vor Gesichtsfeldausfällen.
- Metamorphopsie : Bei CNV-Bildung erscheinen gerade Linien verzerrt, was auf eine morphologische Anomalie der Makula hinweist.
- Zentralskotom : Mit fortschreitender Makulaatrophie geht das zentrale Sehvermögen verloren.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Die Fundusuntersuchung zeigt je nach Stadium vielfältige Befunde.
Frühbefunde
Drusenartige Ablagerungen: verteilt um die Makula bis zum hinteren Pol.
Verdickung der Bruch-Membran: charakteristischer Befund im EDI-OCT.
Gelbe Ablagerungen: lipidartige Ablagerungen unter dem retinalen Pigmentepithel (RPE).
Fortgeschrittene Befunde
Choroidale Neovaskularisation (CNV): führt zu exsudativer Makulopathie und rascher Sehverschlechterung.
Makulaatrophie: Atrophie von RPE und Photorezeptoren, führt zum Verlust des zentralen Sehvermögens.
Geografische Atrophie: ausgedehnte atrophische Läsion des hinteren Pols.
Fallberichte beschreiben die Anwendung von Adalimumab bei SFD mit CNV1). Auch Fälle, die aufgrund frühen Beginns und CNV zur genetischen Diagnose führten, wurden dokumentiert2).
Q
Warum tritt Nachtblindheit auf?
A
Es wird angenommen, dass die Verdickung der Bruch-Membran durch Akkumulation des TIMP-3-Proteins die Nährstoffversorgung von der Aderhaut zur Netzhaut und die Abfallentsorgung beeinträchtigt. Diese Funktionsstörung behindert den Vitamin-A-Stoffwechsel, der für die Resynthese von Rhodopsin erforderlich ist, und führt durch verminderte Stäbchenfunktion zur Nachtblindheit.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“SFD ist eine monogene Erkrankung, und Mutationen in TIMP3 sind die einzige etablierte Ursache. Derzeit sind über 18 Mutationen berichtet, die alle im Exon 5 konzentriert sind2).
Mutierte Proteine bilden aufgrund von Anomalien der Disulfidbrücken falsche Dimere und funktionieren nicht normal 2). Darüber hinaus bindet mutiertes TIMP-3 stark an extrazelluläre Matrixkomponenten der Bruch-Membran, wird nur schwer abgebaut und zeigt eine Resistenz gegenüber dem Turnover 2). Diese Ansammlung führt zu einer Verdickung der Bruch-Membran und Funktionsstörungen.
TIMP3 ist auch an der Kontrolle der extrazellulären Matrix außerhalb des Auges beteiligt. In TIMP3-Deletionsmodellen wurden extraokuläre Gewebeanomalien wie eine alveoläre Erweiterung berichtet, was die Bedeutung einer Therapie unterstreicht, die das mutierte Allel selektiv unterdrückt 2).
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Die Diagnose der SFD basiert auf einer Kombination von klinischen Befunden, Bildgebung und Gentests. Bei juveniler bilateraler Makuladegeneration, CNV und positiver Familienanamnese sollte aktiv an eine SFD gedacht werden.
Gentests sind für die definitive Diagnose wichtig, indem sie Mutationen in Exon 5 von TIMP3 direkt identifizieren 2). Die Analyse mittels Next-Generation-Sequencing (NGS)-Panel wird derzeit standardmäßig eingesetzt.
Die Befunde der verschiedenen bildgebenden Verfahren sind wie folgt:
| Untersuchungsmethode | Hauptbefunde |
|---|---|
| EDI-OCT | Verdickung der Bruch-Membran, sub-RPE-Flüssigkeit |
| OCTA | Nicht-invasive Darstellung des Gefäßnetzes der CNV |
| ICG-Angiographie | Beurteilung von choroidalen Zirkulationsstörungen und CNV-Ausdehnung |
- EDI-OCT (tiefenverstärkte OCT) : Ermöglicht die Beurteilung der Verdickung der Bruch-Membran in vivo. Auch nützlich zum Nachweis von RPE-Verdünnung, sub-RPE-Flüssigkeit und intraretinaler Flüssigkeit.
- OCTA (optische Kohärenztomographie-Angiographie) : Ermöglicht die Beurteilung der Morphologie und Ausdehnung der CNV ohne Verwendung von Fluorescein. Geeignet für regelmäßiges Monitoring.
- ICG-Angiographie : Beurteilt die choroidale Perfusion. Bei SFD sind choroidale Durchblutungsstörungen charakteristisch.
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Für die SFD gibt es in Japan keine Behandlungsleitlinien. Die derzeitige Therapiestrategie basiert auf Fallberichten und Evidenz aus kleinen klinischen Studien.
Anti-VEGF-Therapie
Abschnitt betitelt „Anti-VEGF-Therapie“Die Wirksamkeit von Anti-VEGF-Medikamenten bei Fällen mit CNV wurde auch für die SFD berichtet. Eine Behandlung mit Aflibercept zeigte eine Unterdrückung der CNV-Aktivität über drei Jahre 2). Bei exsudativen Läsionen wird es als Erstlinientherapie angesehen.
Anti-TNFα-Therapie
Abschnitt betitelt „Anti-TNFα-Therapie“Die Wirksamkeit einer Anti-TNFα-Therapie mit Adalimumab (40 mg subkutan alle zwei Wochen) wurde berichtet. Spaide et al. berichteten über einen Fall, bei dem nach Adalimumab-Gabe 18 Monate lang keine CNV-Aktivität festgestellt wurde 1).
Auch die lokale Gabe von Triamcinolon (Kortikosteroid) zur Entzündungshemmung wurde berichtet 1).
Anti-VEGF-Therapie
Anti-TNFα-Therapie
Medikament: Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen.
Bericht: Keine CNV-Aktivität über 18 Monate1).
Stellung: Adjuvante Therapie, Forschungsstadium.
CRISPR-Editierung
Methode: Adenin-Basen-Editierung (ABE).
Ziel: Korrektur der TIMP3-Krankheitsmutation2).
Aktueller Stand: Präklinisches Forschungsstadium.
Die Merkmale der wichtigsten Behandlungen sind unten aufgeführt.
| Behandlung | Ziel | Aktueller Stand |
|---|---|---|
| Anti-VEGF-Medikament | VEGF | Standardoption für CNV |
| Adalimumab | TNFα | Berichtete Fälle, Forschungsstadium |
| CRISPR-ABE | TIMP3-Mutation | Präklinisches Stadium |
Q
Wie oft muss die Anti-VEGF-Behandlung verabreicht werden, um zu wirken?
A
Es gibt keine etablierten Richtlinien für die optimale Anzahl und Intervalle der Verabreichung bei SFD. Ein Fall von Unterdrückung der CNV-Aktivität über 3 Jahre Behandlung mit Aflibercept wurde berichtet2), aber die Behandlung wird je nach individueller Läsionsaktivität angepasst. Regelmäßige Überwachung mittels OCT und OCTA ist wichtig.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus“Das Zentrum der SFD-Pathologie ist die Funktionsstörung und Akkumulation des TIMP-3-Proteins.
Normale Funktion von TIMP-3
Abschnitt betitelt „Normale Funktion von TIMP-3“TIMP-3 (Gewebeinhibitor der Metalloproteinase 3) ist ein Protein, das an die extrazelluläre Matrix der Bruch-Membran bindet und folgende Funktionen übernimmt.
- Hemmung von MMPs (Matrix-Metalloproteinasen) : Verhindert den übermäßigen Abbau der extrazellulären Matrix2).
- Regulation des VEGFR2-Signals : Moduliert die Aktivierung des VEGF-Rezeptors Typ 2 (VEGFR2) und kontrolliert die Angiogenese2).
- Hemmung von ADAM17: ADAM17 ist eine Sheddase, die TNFα spaltet und aktiviert, und TIMP-3 hemmt dies und unterdrückt die TNFα-Signalgebung1).
Pathogenese durch mutiertes TIMP-3
Abschnitt betitelt „Pathogenese durch mutiertes TIMP-3“Mutationen in TIMP3 konzentrieren sich auf Exon 5, und das mutierte Protein verursacht die Pathogenese über die folgenden Wege.
- Abnormale Dimerbildung: Die Mutation erzeugt ein zusätzliches Cystein, das über Disulfidbrücken abnormale Dimere bildet2).
- Akkumulation in der Bruch-Membran: Mutiertes TIMP-3 bindet stark an die extrazelluläre Matrix der Bruch-Membran, widersteht dem Turnover und akkumuliert2).
- Erhöhte Metalloproteinase-Inhibitoraktivität: Die übermäßige Akkumulation von TIMP-3 beeinträchtigt das normale Remodeling der Bruch-Membran2).
Beteiligung des TNFα-Signalwegs
Abschnitt betitelt „Beteiligung des TNFα-Signalwegs“Der Verlust der ADAM17-Hemmung durch TIMP-3 führt zu einer erhöhten TNFα-Produktion. TNFα hat proinflammatorische und proangiogene Wirkungen und verschlimmert die CNV-Bildung und Netzhautschädigung1). Dieser Signalweg ist der Angriffspunkt von Adalimumab (Anti-TNFα-Antikörper).
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“CRISPR-Adenin-Basen-Editierung (ABE)
Abschnitt betitelt „CRISPR-Adenin-Basen-Editierung (ABE)“Elsayed et al. (2022) berichteten über das Potenzial der CRISPR-Adenin-Basen-Editierung (ABE) für SFD-verursachende Mutationen2). ABE ist eine Methode, die A→G-Basenkonversion ohne Doppelstrang-DNA-Schnitt erreicht und als sicherer als herkömmliches CRISPR-Cas9 gilt. Von den 18 SFD-Mutationen wurden mehrere durch ABE korrigierbare Mutationen identifiziert, und die Machbarkeit der Mutationskorrektur wurde in präklinischen Modellen mit iPS-Zellen gezeigt.
Elsayed et al. (2022) analysierten systematisch 18 mit SFD assoziierte Mutationen und identifizierten Mutationen, die von ABE anvisiert werden können2). Dieses Ergebnis ist eine Grundlage für die Entwicklung einer Gentherapie für SFD mittels ABE.
Molekulare Zielgerichtete Therapie mit Adalimumab
Abschnitt betitelt „Molekulare Zielgerichtete Therapie mit Adalimumab“Spaide et al. (2022) berichteten über die Wirksamkeit einer Adalimumab-Therapie, die auf den TIMP-3/ADAM17/TNFα-Signalweg abzielt1).
Spaide et al. (2022) berichteten, dass bei SFD-Patienten nach subkutaner Gabe von Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen über 18 Monate keine CNV-Aktivität festgestellt wurde1). Dieses Ergebnis unterstützt klinisch die Rolle des TNFα-Signalwegs in der Pathologie der SFD.
Die Anti-TNFα-Therapie ist ein Ansatz, der vorhandene biologische Wirkstoffe nutzt, mit dem Vorteil umfangreicher Sicherheitsdaten als zugelassenes Medikament. Es gibt keine formelle Zulassung oder Studie für SFD, und zukünftige prospektive Studien werden erwartet.
Q
Wann wird die CRISPR-Gentherapie verfügbar sein?
A
Derzeit befindet sie sich im präklinischen Forschungsstadium, und der Zeitpunkt der klinischen Anwendung ist unbestimmt. Obwohl die Wirksamkeit in Zellmodellen berichtet wurde2), sind klinische Studien erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen zu bestätigen. Für Fortschritte ist die Konsultation eines Spezialisten und die Überprüfung der neuesten Informationen wichtig.
8. Referenzen
Abschnitt betitelt „8. Referenzen“- Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
- Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.