Grad 1
Zentrale Drusen: Kleine bis mittelgroße gelb-weiße Ablagerungen, die im zentralen Bereich verstreut sind.
Sehschärfe: Bleibt oft relativ gut erhalten.
North Carolina Makuladystrophie
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist die North Carolina Makuladystrophie?
Abschnitt betitelt „1. Was ist die North Carolina Makuladystrophie?“Die North Carolina Makuladystrophie (North Carolina Macular Dystrophy; NCMD) ist eine Makuladystrophie, eine Gruppe erblicher Netzhaut-Aderhaut-Degenerationserkrankungen, die hauptsächlich die Makula betreffen. Es handelt sich um eine angeborene, nicht fortschreitende Makulafehlbildung mit autosomal-dominantem Erbgang und vollständiger Penetranz.
Geschichte und Namensgebung
Abschnitt betitelt „Geschichte und Namensgebung“Sie wurde vor etwa 50 Jahren erstmals in einer großen Familie in North Carolina beschrieben. Ursprünglich wurde sie von Lefler, Wadsworth und Sidbury als „hereditäre Makuladegeneration und Aminoazidurie“ beschrieben. Die Assoziation mit Aminoazidurie war jedoch nicht konsistent, und der Name „Syndrom“ erwies sich als Fehlbezeichnung. Später bewertete Small den Phänotyp derselben Familie neu, und im Atlas of Macular Diseases von Gass wurde sie aufgrund eines Gründereffekts als „North Carolina Makuladystrophie“ benannt.
Epidemiologie
Abschnitt betitelt „Epidemiologie“Obwohl als seltene Erkrankung angesehen, wurden weltweit über 50 Familien berichtet. Betroffene Familien wurden in den USA, Europa, Mittelamerika, Australien, Neuseeland, Korea, der Türkei und China identifiziert, und der Name „North Carolina“ ist geografisch nicht eingeschränkt.
Andere Bezeichnungen
Abschnitt betitelt „Andere Bezeichnungen“Auch bekannt unter folgenden Namen:
- Lefler-Wadsworth-Sidbury-Syndrom
- Dominante progressive Foveadystrophie
- Zentrale ringförmige Pigmentepitheldystrophie (CAPED)
CAPED und die „autosomal-dominante zentrale Pigmentepithel- und Aderhautdegeneration (ADCPECD)“ erwiesen sich später als familiäre Zweige der ursprünglichen NCMD-Familie.
Q
Wie selten ist NCMD?
A
Weltweit wurden mehr als 50 Familien berichtet. Es wurde nicht nur in den USA, sondern auch in weiten Regionen wie Europa, Asien, Ozeanien usw. bestätigt und ist keine so lokalisierte Erkrankung, wie der Name „North Carolina“ vermuten lässt.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Die subjektiven Symptome der NCMD variieren stark je nach Schweregrad der Läsionen.
- Asymptomatisch: Etwa ein Drittel der Patienten hat keine Symptome.
- Leichte zentrale Sehstörung: Bei einem weiteren Drittel vorhanden.
- Leichte bis mittelschwere zentrale Sehstörung: Bei einem weiteren Drittel vorhanden.
- Schwere zentrale Sehstörung: In wenigen Fällen vorhanden, meist aufgrund einer Komplikation einer CNVM.
Die Sehschärfe ist oft besser als aufgrund des Erscheinungsbildes der Läsionen zu erwarten wäre. Sie reicht von 20/20 (1,0) bis unter 20/400 (0,05). Sie bleibt in der Regel lebenslang stabil, sofern keine CNVM auftritt. Das Farbsehen ist normalerweise normal.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Die Makulaläsionen weisen eine große phänotypische Vielfalt auf. Die Läsionen sind angeboren und beidseits symmetrisch. Sie werden im Allgemeinen in die Grade 1 bis 3 eingeteilt.
Grad 2
Konfluente Drusen / vitelliforme Läsion: Die Drusen verschmelzen und bilden eine zentrale vitelliforme (dotterartige) Läsion.
Sehschärfe: Kann leicht vermindert sein.
Grad 3
Kolobomartige Läsion: Großer zentraler Defekt mit Atrophie, die zur Aderhaut oder Sklera hin eingedellt ist. Häufig begleitet von subretinaler Fibrose in der Umgebung.
Sehschärfe: Obwohl schwerwiegend aussehend, können einige Patienten 20/40 (0,5) halten.
Die kolobomartige Läsion Grad 3 ist normalerweise leicht temporal der Makula zentriert. Daher können einige Patienten beim Anpassen der Fixation wie schielend aussehen.
Q
Ist NCMD eine fortschreitende Erkrankung?
A
Die Makulaläsionen des NCMD sind angeboren und grundsätzlich nicht fortschreitend. Ohne CNVM bleibt die Sehschärfe oft ein Leben lang stabil. Tritt jedoch eine CNVM auf, kann sie zu einer fortschreitenden Sehverschlechterung führen (siehe Abschnitt „Standardbehandlung“).
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“NCMD ist eine angeborene Entwicklungsanomalie der Makula, die durch genetische Faktoren verursacht wird.
Genloci und ursächliche Gene
Abschnitt betitelt „Genloci und ursächliche Gene“An der NCMD sind hauptsächlich zwei Genloci beteiligt.
- MCDR1-Locus (Chromosom 6): Bei den meisten Betroffenen vorhanden. Ursache ist eine nicht-kodierende DNA-Mutation in einer DNase1-Hypersensitivitäts-Bindungsstelle stromaufwärts des PRDM13-Gens, die über Veränderungen der Chromatinstruktur zu einer Fehlregulation des PRDM13-Gens führt.
- MCDR3-Locus (Chromosom 5): Beteiligt ist eine duplizierte Region, die das IRX1-Gen enthält.
Das PRDM13-Genprodukt ist ein Transkriptionsfaktor, der in der sich entwickelnden neuralen Netzhaut (insbesondere in Amakrinzellen) exprimiert wird. Das IRX1-Genprodukt ist ebenfalls ein entwicklungsrelevanter Transkriptionsfaktor, jedoch nicht auf das Nervensystem beschränkt.
Vererbungsmodus
Abschnitt betitelt „Vererbungsmodus“Autosomal-dominante Vererbung mit vollständiger Penetranz. Allerdings besteht eine große phänotypische Variabilität (variable Expressivität), sodass innerhalb derselben Familie unterschiedliche Schweregrade von Grad 1 bis Grad 3 auftreten können.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Klinische Diagnose
Abschnitt betitelt „Klinische Diagnose“Die klinische Diagnose basiert auf den charakteristischen bilateral-symmetrischen angeborenen Makulaläsionen und der Familienanamnese. Die Untersuchung weiterer Familienmitglieder kann die phänotypische Variabilität aufdecken und die Diagnose erleichtern.
Für die Diagnose von Makuladystrophien sind Sehschärfe, Gesichtsfelduntersuchung, Funduskopie, Fluoreszenzangiographie, Fundusautofluoreszenz, OCT sowie elektrophysiologische Untersuchungen (ERG, EOG) hilfreich.
Fundusuntersuchung und Bildgebung
Abschnitt betitelt „Fundusuntersuchung und Bildgebung“- Fundusuntersuchung und Fundusfotografie: Bestätigung der Makulaläsionen der Grade 1 bis 3.
- Fluoreszenzangiographie (FA) : Es zeigt sich eine Hyperfluoreszenz durch einen Fensterdefekt der Läsion. Ermöglicht die Beurteilung des Vorliegens einer aktiven CNVM.
- Indocyaningrün-Angiographie (ICG) : Nützlich zum Nachweis einer CNVM.
- Optische Kohärenztomographie (OCT) : Beurteilung der Degeneration und Atrophie der äußeren Netzhautschichten und des retinalen Pigmentepithels (RPE). Bei Grad 3 zeigt sich eine schwere Degeneration einschließlich der Fovea.
Elektrophysiologische Untersuchungen
Abschnitt betitelt „Elektrophysiologische Untersuchungen“| Untersuchung | Befund bei NCMD | Differenzialdiagnostische Bedeutung |
|---|---|---|
| Ganzfeld-Elektroretinogramm | In der Regel normal | Nützlich zur Abgrenzung von anderen IRD |
| EOG | In der Regel normal | Nützlich zur Abgrenzung von der Best-Krankheit |
Ein normales Ganzfeld-Elektroretinogramm ist ein wichtiger Befund, um die NCMD von anderen erblichen Netzhauterkrankungen wie Zapfendystrophie oder Morbus Stargardt zu unterscheiden.
Das EOG ist in der Regel normal, es wurden jedoch auch Fälle mit normalem Elektroretinogramm und abnorm niedrigem Arden-Quotienten berichtet. Ein normales Elektroretinogramm bei abnormalem EOG gilt als charakteristisch für die Best-Krankheit, es ist jedoch zu beachten, dass ähnliche Befunde auch bei einigen Fällen von NCMD auftreten können.
Molekulare Diagnostik
Abschnitt betitelt „Molekulare Diagnostik“Die DNA-Sequenzierung der Loci MCDR1 (Chromosom 6) und MCDR3 (Chromosom 5) kann die klinische Diagnose bestätigen. Allerdings schließt das Fehlen bekannter Mutationen eine NCMD nicht aus. Die meisten privaten Labore für erbliche Netzhauterkrankungen untersuchen nur den MCDR1-Locus, nicht den MCDR3-Locus.
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“- Vitelliforme Makuladystrophie (Morbus Best) : Das EOG ist bei Morbus Best in fast 100% der Fälle abnormal (erniedrigter Arden-Quotient). Bei NCMD ist es in der Regel normal.
- Kongenitale Toxoplasmose : Häufig einseitig, mit anders geformten chorioretinalen Narben.
- Altersbedingte Makuladegeneration (AMD) : Tritt im höheren Alter auf, während NCMD angeboren ist.
- Torpedo-Makulopathie : Ovale hypopigmentierte Läsion der Makula.
- Zapfendystrophie : Das Elektroretinogramm zeigt eine verminderte Zapfenantwort. Bei NCMD ist das Elektroretinogramm normal.
Q
Wie unterscheidet man NCMD von Morbus Best?
A
Bei Morbus Best ist der Arden-Quotient im EOG in fast 100% der Fälle abnormal niedrig. Bei NCMD ist das EOG in der Regel normal. Zudem ist Morbus Best durch eine vitelliforme gelbe erhabene Läsion der Makula gekennzeichnet, deren Erscheinungsbild sich mit dem Krankheitsstadium ändert. NCMD ist grundsätzlich nicht progressiv, und das Ganzfeld-Elektroretinogramm ist normal, was für die Differenzialdiagnose nützlich ist.
5. Standardtherapie
Abschnitt betitelt „5. Standardtherapie“Derzeit gibt es keine kurative Therapie für NCMD. Die Behandlung konzentriert sich auf die symptomatische Therapie von Komplikationen der CNVM und die Sehbehindertenversorgung.
Verlaufskontrolle
Abschnitt betitelt „Verlaufskontrolle“Eine regelmäßige Überwachung auf das Auftreten einer CNVM ist wichtig. Regelmäßige Beurteilungen mittels OCT und Fluoreszenzangiographie werden durchgeführt.
Behandlung der choroidalen Neovaskularisation (CNVM)
Abschnitt betitelt „Behandlung der choroidalen Neovaskularisation (CNVM)“Bei CNVM ist die intravitreale Injektion von Anti-VEGF wirksam. Bei fovealer CNV wird ein VEGF-Inhibitor intravitreal verabreicht.
Low-Vision-Versorgung
Abschnitt betitelt „Low-Vision-Versorgung“Bei fortgeschrittener Sehverschlechterung werden Refraktionskorrektur und Hilfsmittel für Sehbehinderte (z. B. Lupen, Bildschirmlesegeräte) eingesetzt. Auch eine Kataraktoperation kann je nach Zustand des Auges in Betracht gezogen werden.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen“NCMD ist eine angeborene Entwicklungsstörung der Makula, deren Wesen eine Störung der Entwicklung der neurosensorischen Netzhaut aufgrund von Genmutationen ist.
MCDR1-Genlocus und PRDM13
Abschnitt betitelt „MCDR1-Genlocus und PRDM13“Die meisten Betroffenen haben eine Mutation im MCDR1-Locus auf Chromosom 6. Die Mutation befindet sich in einer DNase1-hypersensitiven Bindungsstelle (nicht-kodierende DNA) stromaufwärts des PRDM13-Gens. Es wird angenommen, dass diese Mutation die Chromatinstruktur verändert und die Transkriptionsregulation des PRDM13-Gens beeinträchtigt.
Das PRDM13-Genprodukt ist ein Transkriptionsfaktor, der in der sich entwickelnden neurosensorischen Netzhaut exprimiert wird, insbesondere in Amakrinzellen. Es wurden Anomalien der oszillatorischen Potenziale berichtet, die mit einer Funktionsstörung der Amakrinzellen vereinbar sind, aber die Definition des Normalbereichs ist nicht gut etabliert.
MCDR3-Genlocus und IRX1
Abschnitt betitelt „MCDR3-Genlocus und IRX1“Auch der MCDR3-Locus auf Chromosom 5 wurde als weitere Ursache identifiziert. Es wurde eine Duplikationsregion gefunden, die das IRX1-Gen enthält; dieses Genprodukt ist ein entwicklungsbezogener Transkriptionsfaktor, der jedoch nicht auf das Nervensystem beschränkt ist.
Entstehungsmechanismus der Makuladegeneration
Abschnitt betitelt „Entstehungsmechanismus der Makuladegeneration“Es wurde vermutet, dass diese Mutationen die Chromatinfaltung verändern und strukturelle Varianten verursachen, aber der detaillierte Mechanismus, der zur Makuladegeneration führt, ist weiterhin unbekannt.
Q
Kann es vorkommen, dass das verantwortliche Gen für NCMD in manchen Fällen nicht gefunden wird?
A
Auch wenn bekannte Mutationen (MCDR1- und MCDR3-Genloci) nicht nachgewiesen werden, kann eine NCMD nicht ausgeschlossen werden. Private Gentests umfassen oft nur den MCDR1-Genlocus, sodass Mutationen im MCDR3-Genlocus oder unbekannte Mutationen möglicherweise nicht erkannt werden. Die Diagnose wird durch eine Gesamtbewertung der klinischen Befunde und der Familienanamnese gestellt.
8. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „8. Literaturverzeichnis“- Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
- Cipriani V, Silva RS, Arno G, et al. Duplication events downstream of IRX1 cause North Carolina macular dystrophy at the MCDR3 locus. Sci Rep. 2017;7(1):7512. PMID: 28790370
- Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
- Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
- Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
- Diaz A, Hartung KJ, Small K. North Carolina Macular Dystrophy. Adv Exp Med Biol. 2025. PMID: 40736823